Transparantie in klinisch onderzoek Prof Dr Henk Jan Out

Transcriptie

1 Transparantie in klinisch onderzoek Prof Dr Henk Jan Out - Bijzonder hoogleraar farmaceutische geneeskunde, Radboudumc, Nijmegen - VP, Head Global Medical Directors Group, Global Medical Affairs, Teva Pharmaceuticals - Voorzitter NVFG

2 Transparantie - Stakeholders Onderzoekers Publish or perish Sponsor (academia en industrie) Commerciële agenda Universitaire competitie (Science in Transition) Publieke subsidiegevers (collectebusfondsen, NWO etc.) Registratie-autoriteiten (EMA, FDA) Publieke druk Vertrouwelijkheid Tijdschriften ( Bad Pharma, Bad Regulators, what about Bad Journals?) Impact factors Oplages

3 Transparantie bestaat op diverse levels Prospectieve registratie van lopende studies op clinical trial register Wordt alle relevante informatie ook geregistreerd (grootte populatie, keuze comparator, primaire eindpunten enz.)? Beschikbaar maken van het studieprotocol en statistisch plan Disclosure van de resultaten op een publiek toegankelijke website Company website Resultssectie van clinicaltrials.gov Dinsclosure van de synopsis van het Clinical Study Report (CSR) Disclosure van het CSR Disclosure van de ruwe patientengegevens ( raw data ) Presentatie en (of) abstract in congresproceedings Publicatie van de resultaten in een medisch tijdschrift

4 Ben Goldacre, MD

5 Peter Gøtzsche, Nordic Cochrane Centre

6 Dickersin, 2012 JAMA

7 Number of registered trials at clinicaltrials.gov in 2005

8 AllTrials Initiatief van Bad Science, BMJ, Centre for Evidence-based Medicine, Cochrane Collaboration, James Lind Initiative, PLOS, Sense About Science Petitie: Van duizenden klinische trials zijn de resultaten niet gerapporteerd, sommige trials zijn niet eens geregistreerd. Informatie over wat er gedaan is en wat de bevindingen waren in deze studies zou voor altijd onvindbaar blijven voor artsen en onderzoekers, wat leidt tot slechte behandelingskeuze, gemiste kansen voor een goede geneeskunde, en proeven die onnodig worden herhaald. Alle trials in het verleden en in het heden moeten worden geregistreerd, en de volledige methode en de resultaten moeten worden gerapporteerd. Wij vragen de overheden, toezichthouders en onderzoeksinstellingen om de maatregelen in te voeren waarmee dit bereikt kan worden. > handtekeningen Restoring Invisible and Abandoned Trials (RIAT)

9 AllTrials campaign All Trials Registered All Results Reported #AllTrials

10 Positie van de EMA Issues: Confidentialiteit van de patiënt Kwaliteitsstandaard van her-analyses, wanneer regulatoire actie? Regels voor raw data analyses (b.v. analyseplan enz.) Algemeen: klinische data zijn niet commercieel gevoelig

11

12 EMA - Huidige stand van zaken Vertraging Veel commentaren van stakeholders gedurende publieke consultatie Stapgewijze implementatie Eerst Clinical Study Reports (geredigeerd ter bescherming commerciële belangen [commercially confidential information, CCI] + de-identificatie van patiënten) Dan pas discussie over toegang tot Raw Data Use control belangrijker dan access control Abbvie en InterMune zijn rechtszaak begonnen tegen EMA om vrijgifte van adalimumab (Humira ) data te voorkomen (UCB is geïnteresseerd, producent certolizumab pegol [Cimzia ])

13 Positie industrie 2005: IFPMA: alle resultaten ongeacht uitkomst worden openbaar gemaakt maximaal één jaar na marktautorisatie 2010: IFPMA: alle clinical trials worden gepubliceerd 2013: GSK, Boehringer-Ingelheim, Roche, Sanofi, ViiV Healthcare: Clinical Study Reports worden beschikbaar gemaakt 2014: PhRMA en EFPIA: Principles for responsible clinical trial data sharing

14 EFPIA and PhRMA

15 Principles for Responsible Clinical Trial Data Sharing PhRMA en EFPIA Enhancing data sharing with researchers Patient-, study-level clinical trial data, protocol Scientific review board without company employees Enhancing public access to clinical study information At minimum synopses of CSRs Sharing results with patients who participate in clinical trials Certifying procedures for sharing clinical information Companies will have established policies and procedures to implement data sharing commitments Reaffirming to publish clinical trial results

16

17 Rol medische tijdschriften Journals als BMJ en PLoS spelen prominente rol in publieke debat rondom transparantie Gebrek aan transparantie kan ook gevolg zijn van neiging tijdschriften minder interessante studies niet te publiceren BMJ: Should medical journals stop publishing research funded by the drug industry? Positieve publicatiebias veel beschreven fenomeen met name bij industriegesponsorde studie In : 3 en 41% van de sales van BMJ en Lancet van reprints (Lundh et al. 2010) Rol van tijdschriften in publicatiebias wordt weinig onderzocht

18 % of submitted manuscripts Publication status of submitted manuscripts reporting positive vs negative results Positive results Negative results N= N=185 N=135 N=86 N=91 N=61 10 N=60 N=38 0 Submitted Outright rejected Rejected after peer review Accepted for publication Van Lent, Overbeke, Out. submitted

19 % of submitted manuscripts % accepted for publication Submission rates of positive vs negative studies Acceptance rates by sponsor Positive results Negative results Non-industry Industry-supported Industry-sponsored N=138 N=75 N=71 N=78 N=78 N= N=27 N=27 N=44 0 Non-industry Industry supported Industry sponsored 0 Van Lent, Overbeke, Out. Submitted

20 Tamiflu alle gegevens beschikbaar? 2009: Verzoek Cochrane aan Roche om niet gepubliceerde gegevens Roche will confidentiality agreement; geen akkoord Later worden alsnog CRSs beschikbaar gemaakt door Roche (na ingewikkelde inlogprocedure) Discussie over missing data Synopsis CSR Volledige CSR Volledige CSR + Appendices Cochrane claimt dat toegang tot appendices noodzakelijk is voor systematische review Dubbele standaard Cochrane voor academisch en industrieel gesponsord onderzoek?

21 Recente studies Trial registratie Mathieu, JAMA 2009 Of 323 published RCTs, 147 (45.5%) adequately registered (i.e., registered before end of trial, with primary outcome clearly specified) Among adequately registered trials, 31% (46/147) showed evidence of discrepancies between outcomes registered and outcomes published Influence of discrepancies could be assessed in only half of them; statistically significant results favored in 82.6% (19 /23) Califf, JAMA 2012 Number of registered interventional trials in ClinicalTrials.gov increased from 28,881(Oct 2004 Sept 2007) to 40,970 (Oct 2007 Sept 2010); Number of missing data elements generally declined Most trials registered between were small, with 62% enrolling 100 or fewer participants

22 Hoeveel trials worden er niet gepubliceerd Veel genoemd: 50% niet gepubliceerd: Ross et al. PLoS Medicine Maar: Alleen studies tot 2005 geïncludeerd Alleen MedLine en geen Embase Zowel een industrie als academisch probleem Cave verschil tussen published en disclosed Resultatensectie van clinicaltrials.gov Company website (e.g. www. clinicalstudyresults.org) Abstract Full-blown publicatie Proefschrift Jarno Hoekman (2012): 329 recente studies naar diabetesmedicijnen, waarvan viervijfde door de industrie werd gefinancierd. Van de 44 onderzoeken met een negatief resultaat publiceerden de farmaceuten er 10 in vakbladen; de rest op websites.

23 Recente studies Publicatie resultaten (1) Bourgeois, Annals of Internal Medicine /546 (66.3%) drug trials listed in ClinicalTrials.gov and conducted between 2000 and 2006 had published results Industry-funded trials reported positive outcomes in 85.4% of publications, compared with 50.0% for government-funded trials and 71.9% for nonprofit or nonfederal organization-funded trials Prayle, BMJ /738 (22%) trials completed in 2009 falling within the mandatory reporting rules of the FDAAA legislation reported results on ClinicalTrials.gov within one year of trial completion Later phase trials were more likely to report results, as were industry funded trials

24 Recente studies Publicatie resultaten (2) Ross, BMJ 2012 Among 635 NIH funded trials registered in ClinicalTrials.gov and completed by 31 December 2008, 294 (46%) were published in a journal within 30 months of trial completion Median period of follow-up after completion was 51 months and 432 (68%) were published overall Riveros, PLOS Medicine 2013 From a sample of 600 trials with results posted at ClinicalTrials.gov, 50% (n=297) had no corresponding published article For trials with both posted and published results (n=202), median time between completion date and first results publicly posted was 19 months; median time between completion date and journal publication 21 months Reporting significantly more complete at ClinicalTrials.gov than in publication for flow of participants (64% vs 48% of trials), efficacy results (79% vs 69%), adverse events (73% vs 45%), and serious adverse events (99% vs 63%)

25 Recente studies Publicatie resultaten (3) Jones, BMJ 2013 Of 585 registered trials completed before Jan 2009 with 500 participants, 171 (29%) remained unpublished Median time between study completion and final literature search was 60 months for unpublished trials; Non-publication was more common for trials with industry funding (150/468, 32%) than those without (21/117, 18%) Of 171 unpublished trials, 38 (22%) had results available in ClinicalTrials.gov (all industryfunded) Rawal, Current Medical Research & Opinion % of completed clinical trials associated with 53 new medicines approved by the EMA between 2009 and 2011 had results disclosed in a registry or the scientific literature within 12 months of either first regulatory approval or trial completion Disclosure rates within 12 months were 71%, 81%, and 86% for medicines approved in 2009, 2010 and 2011 respectively

26 Conclusie De roep om transparantie in klinische studies is terecht en het proces is onomkeerbaar Afgelopen jaren is er veel vooruitgang geboekt, maar nog steeds is er veel te doen, voor industrie én academia Er is een verschil tussen disclosed en published Waarborgen nodig voor kwaliteit her-analyses, voorkomen data dredging en rechtszaken advocatencollectieven Eenduidig beleid nodig naar zowel industrieel als niet-commercieel gesponsord klinisch onderzoek Binnen industrie is discussie noodzakelijk over CCI (commercially confidential information) in Clinical Study Reports Toegevoegde waarde van beschikbaar maken van Raw Data is vooralsnog onduidelijk