Klinische studies: wetgeving in de EU en België en de implicaties ervan op de praktijk

Transcriptie

1 Klinische studies: wetgeving in de EU en België en de implicaties ervan op de praktijk Katelijne De Nys Inleiding - Richtlijnen en wetgeving in historisch perspectief De Europese Directive De Belgische Wet van 7 mei Implicaties op de praktijk Alumni Therapiedag 16 oktober 2010 Nuremberg code (1947) eerste document dat ethische principes voor experimenten met mensen beschreef principes voor klinische proeven: 1. Vrijwillige toestemming tot deelname is een conditio sine qua non 2. Het experiment moet nuttig en noodzakelijk zijn 3. Experimenten op mensen moet gebaseerd zijn op resultaten bij dieren 4. Fysisch en psychisch lijden moet vermeden worden 5. De dood of invaliditeit mogen niet de verwachte uitkomst van een experiment zijn* 6. De voordelen wegen op tegen de risico s 7. Goede voorbereiding en faciliteiten moeten schade, invaliditeit en dood voorkomen 8. Enkel gekwalificeerde personen mogen medisch onderzoek uitvoeren 9. Deelnemer is vrij om op elk ogenblik het onderzoek te beëindigen 10. De wetenschapper moet bereid zijn op elk ogenblik het onderzoek te stoppen Vormt de basis voor huidige wetgeving en richtlijnen inzake klinisch onderzoek * Tenzij eventueel de onderzoeker zelf deelneemt 1961 Thalidomide schandaal geneesmiddelen ook potentieel schadelijk! 1962 drug efficacy amendament : ook gegevens over werkzaamheid noodzakelijk (behoudens protocol, gegevens over preklinische en klinische veiligheid, )

2 Verklaring van Helsinki Verklaring van Helsinki (1) gepubliceerd door de World Medical Association (WMA) eerste maal in juni, sedertdien frequente herzieningen (laatste in oktober 2008) richtlijnen en basisprincipes voor het verrichten van wetenschappelijk geneeskundig onderzoek op mensen en de omstandigheden waaronder deze zijn toegestaan. van toepassing op iedereen betrokken bij dit onderzoek niet rechtstreeks wettelijk bindend, echter moreel bindend en opgenomen in ICH-GCP fundamenteel principe: respect voor het individu / recht op geïnformeerde toestemming Verklaring van Helsinki (2) controversiële herziening in 2000 Exploitatie derde wereldlanden voorkomen Gebruik van placebo/geen behandeling enkel wanneer er geen bewezen behandeling bestaat Na afloop studie toegang tot de beste therapie verzekeren voor alle patiënten (compassionate use) Deelnemers aan studie moeten baat kunnen ondervinden van de resultaten publicatie publiek register innovatieve therapie Onderwerp van onderzoek zo mogelijk Advies experten Declaration of Helsinki US GCP guidelines and ethical regulations National GCP guidelines (Japan, UK, France, Norway, ) EC GCP guidelines ICH-Good Clinical Practice guidelines: (Mei 1996, in werking sedert januari). ICH-GCP richtlijn ICH-GCP: 13 beginselen (1) ICH: International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use US/Europa/Japan zowel overheden als industrie Doel: ontzetten consensus over werkzaamheid veiligheid kwaliteit vereisten bij registratie nieuwe geneesmiddelen 1. Klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en die overeenstemmen met GCP en de relevante wettelijke vereisten. 2. Vóór de aanvang van een klinisch onderzoek moeten de te verwachten risico s en ongemakken worden afgewogen tegen het te verwachten voordeel voor de individuele proefpersoon en de samenleving. Een klinisch onderzoek mag alleen worden opgezet en voortgezet als de te verwachten voordelen de risico s rechtvaardigen. 3. De rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen vormen de belangrijkste overwegingen en moeten prevaleren boven de belangen van wetenschap en samenleving.

3 ICH-GCP: 13 beginselen (2) ICH-GCP: 13 beginselen (3) 4. De beschikbare pre-klinische en klinische informatie betreffende een onderzoeksproduct moet toereikend zijn om het onderzoeksvoorstel te onderbouwen. 5. Klinisch onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en moet worden beschreven in een duidelijk en gedetailleerd protocol. 6. Een klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd overeenkomstig het protocol waarop vooraf een positief oordeel is verkregen van een Medisch- Ethische ToetsingsCommissie (METC). 7. De medische zorg voor en de medische beslissingen ten behoeve van proefpersonen moeten altijd vallen onder de verantwoordelijkheid van een bevoegd arts of, indien van toepassing, een bevoegd tandarts. 8. Elke persoon die betrokken is bij de uitvoering van een klinisch onderzoek moet door opleiding, training en ervaring gekwalificeerd zijn om zijn of haar respectievelijke taak/taken uit te voeren. 9. Voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek moet van elke proefpersoon een informed consent worden verkregen, die geheel vrijwillig is gegeven. 10. Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie. ICH-GCP: 13 beginselen (4) 11. De vertrouwelijkheid van de documenten waarmee proefpersonen kunnen worden geïdentificeerd moet worden beschermd, waarbij de regels voor privacy en vertrouwelijke behandeling moeten worden nageleefd in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten. 12. Onderzoeksproducten moeten worden gefabriceerd, gehanteerd en opgeslagen in overeenstemming met de relevante Good Manufacturing Practice (GMP). Zij moeten worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol. 13. Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen. Declaration of Helsinki US GCP guidelines and ethical regulations National GCP guidelines (Japan, UK, France, Norway, ) EC GCP guidelines ICH-Good Clinical Practice guidelines European Clinical Trial Directive de European Directive /20/EC 4 april Directive: om te zetten in nationale wetten (niet direct bindend) te implementeren tegen 1 mei doel: verduidelijken en harmoniseren van administratieve procedures omtrent klinische studies in Europa deels ook implementatie van GCP in wettelijk bindend document (aangevuld in 2005) toepassingsgebied: interventionele commerciële en nietcommerciële klinische studies met geneesmiddelen ook voor studies met gezonde vrijwilligers Declaration of Helsinki US GCP guidelines and ethical regulations National GCP guidelines (Japan, UK, France, Norway, ) EC GCP guidelines ICH-Good Clinical Practice guidelines European Clinical Trial Directive Belgische Wet inzake experimenten op de menselijke persoon (7 mei )

4 Belgische wetgeving: toepassingsgebied (art. 2-3) Alle experimenten op de menselijke persoon*: geneesmiddelenonderzoek experimenten met medische hulpmiddelen onderzoek met chirurgische technieken epidemiologisch (prospectief) onderzoek (*de geboren, levende of levensvatbare persoon) Exclusie wetenschappelijk onderzoek : embryo s in vitro humaan biologisch materiaal gescheiden van het lichaam lijken retrospectief onderzoek Belgische wetgeving: definities (1) Experiment: elke op de menselijke persoon uitgevoerde proef, studie of onderzoek met oog op de ontwikkeling van biologische of medische kennis (Klinische) proef: onderzoek bij de mens bedoeld om farmacokinetische en/of farmacodynamische effecten van een geneesmiddel te bestuderen Proef van fase I: onderzoek zonder therapeutisch doeleinde bij gezonde vrijwilligers of bepaalde patiënten bedoeld om farmacokinetische en/of farmacodynamische effecten van een geneesmiddel te bestuderen Belgische wetgeving: definities (2) interventionele proef: autorisatie overheid (1) Niet-interventionele proef: Geneesmiddel volgens indicatie gebruikt (cfr SKP) geen randomisatie (behandeling onafhankelijk van studieprotocol) geen extra procedures louter opvolging (epidemiologie) Niet-commercieel experiment ( investigator driven of academisch ): experiment waarbij de opdrachtgever een universiteit, hospitaal of onderzoeksfonds is de patenthouder is rechtstreeks noch onrechtstreeks de opdrachtgever. de opdrachtgever beheert de intellectuele eigendom, het concept, de uitvoering en resultaten van het experiment. nationaal aanvraag bij elke betrokken bevoegde overheid (competent authority, CA): begeleidende brief Europese Clinical Trial Application (CTA) chemisch-farmaceutisch dossier (Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD) of SPK/SmPC productieproces (GMP) protocol onderzoeksdossier (Clinical Investigators Brochure, CIB/IB) Europees registratie formulier Europees EudraCT nummer (European Clinical Trial Database) interventionele proef: autorisatie Ethisch Comité (1) Ethisch comité (EC) (Medisch-Ethische Toetsingscommissie (METC), Institutional review board (IRB), Ethical review committee (ERC)) onafhankelijke instantie 8 (minimum) tot 15 (maximum) leden beide geslachten meerderheid geneesheren minstens 1 jurist erkend door de minister van Volksgezondheid (cf. Staatsblad) minstens 20 protocollen per jaar leden melden directe/indirecte banden met opdrachtgevers (i.e. conflict of interest, COI) geen deelname aan stemming interventionele proef: autorisatie Ethisch Comité (2) Taken Ethisch Comité (artikel 11): 1. relevantie van het onderzoek 2. risico/baten analyse 3. protocol 4. bekwaamheid onderzoekers 5. onderzoeksdossier (Clinical Investigator Brochure, CIB) 6. geschiktheid van de faciliteiten 7. inlichtingen en toestemmingsformulier (ICF) 8. vergoeding voor deelnemer 9. verzekering 10. financiële afspraken / contract 11. wijze van rekruteren / selecteren van deelnemers

5 Belgische wetgeving: verantwoordelijkheden opdrachtgever Belgische wetgeving: niet commerciële studies opstellen protocol verzekering indiening bij de overheid (FAGG) kiezen van een EC (indienen door onderzoeker) kosten (overheid, verzekering en EC) geneesmiddel: bereiding, import, distributie, etikettering (GMP) (veiligheids)rapportering aan EC en CA jaarlijks rapport over studievoortgang dient substantiële amendementen in bij FAGG / EC informeert EC over het beëindigen van een studie (<90 d) informeert EC over vroegtijdig stoppen van een studie (<15 d) Opdrachtgever = universiteit, hospitaal of onderzoeksfonds Draagt dezelfde eindverantwoordelijkheid als commerciële opdrachtgever, ttz Juridisch/Administratief/Verzekeringstechnisch Inhoudelijk Financieel Opdrachtgever dan wel eigenaar van data publicatievrijheid mogelijkheid tot octrooiname Binnen UZ/KUL duidelijke afspraken, template voor contract Implicaties op de praktijk Toekomst Vaststellingen gebrek aan harmonisatie tussen landen no fault verzekering toename van de kostprijs administratieve last voor onderzoeker, ERCs, overheid, impact nog groter op niet-commerciële studies: aanzienlijke daling aantal nietcommerciële studies in Europa aanpassing Europese Directive gepland road map initiative opgestart door EFGCP harmonisatie / verduidelijking Single CTA Sponsorship / liability / insurance Pharmacovigilance Risk-based approach Ethics committees voorstel van de Commissie verwacht tegen 2 de kwartaal 2012 REFERENTIES Directive /20/EC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Directive 2005/28/EC laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such product. Met veel dank aan Jan de Hoon CPMP/ICH/135/95: Note for Guidance on Good Clinical Practice. Belgische wet van 7 mei Inzage experimenten op de menselijke persoon. Verklaring van Helsinki, Seoul, oktober en u allen voor de aandacht Annex 13 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice. (July 2003) Website links: Eudralex: ICH: Clinical trials registration: FAGG: CTC UZ Leuven: