Oude tentamenopgaven

Transcriptie

1 Oude tentamenopgaven (met enkele uitwerkingen Vraag De omvang (n van een celpopulatie over de tijd (t, 2, 3,... laat zich beschrijven middels een eerste orde Markov proces. Voor elke tijdstap, is het mogelijk dat één cel uit de populatie doodgaat. Dit gebeurt met kans λ. Gelijktijdig kan één cel uit de populatie zich in tweeën splitsen, een gebeurtenis met kans µ. De tijdstappen zijn dusdanig klein gekozen dat de kans op het gelijktijdig doodgaan (of splitsen van meerdere cellen verwaarloosbaar is. Veronderstel een maximale populatieomvang (n max van 3 cellen. Indien dit maximum wordt bereikt, stoppen de cellen met sterven en delen. Vraag a Geef de toestandsruimte en transitie-matrix van dit proces. Specificeer daarbij de restricties op λ en µ. Teken ook het state diagram met daarin van elke overgang de bijhorende kans. Vraag b Heeft dit proces een stationaire verdeling? Motiveer je antwoord. Vraag c De populatieomvang is nu maximaal 2 (n max 2. Veronderstel verder dat n op t. Bereken de kans dat de populatie uitsterft. Evenzo, de kans dat de populatie eeuwig voortbestaat. Voor welke keuzes van λ en µ is de kans dat de populatie uitstreft groter dan dat zij eeuwig voortbestaat? Vraag d Veronderstel nog steeds n max 2. Voor welke keuzes van λ en µ is de kans dat de populatie eeuwig voortbestaat groter dan dat zij uitsterft? Vraag e Terug naar n max 3. Laat λ 0. µ. Is de kans dat de populatie uitstreft groter dan dat zij eeuwig voortbestaat? Vraag 2 Twee hedendaagse organismen met een binaire genetische code (bestaande uit nullen en éénen hebben een gemeenschappelijke voorouder. Het substitutie-proces in een willekeurige locus volgt een eerste orde Markov proces. De kans op een substitutie, ongeacht welke, is gelijk aan α. Vraag 2a Zij α 0.0. Slechts één generatie scheidt de organismen van hun gemeenschappelijk voorouder. De locus van één van de hedendaagse organismen bevat een nul. Wat is dan de kans dat de locus van de gemeenschappelijke voorouder ook door een nul bezet wordt (vergeet hierbij het bestaan van het andere hedendaagse organisme?

2 Vraag 2b Alle aannames zijn hetzelfde als bij Vraag 2a. Echter, beschouw nu twee onafhankelijke loci. De beide loci van één van de hedendaagse organismen bevatten een nul. Wat is dan de kans dat de loci van de gemeenschappelijke voorouder ook door nullen bezet worden? Vraag 2c Zij nu α 0.5. Veronderstel het aantal generaties tussen de twee hedendaagse organismen en hun gemeenschappelijke voorouder onbekend. Beschouw wederom twee onafhankelijke loci. Op een van de twee loci verschilt het DNA tussen beide hedendaagse organismen. Geef de likelihood voor de geobserveerde twee loci. Vraag 3 In een klinische studie worden patienten met een 00% terminale kanker behandeld met een nieuw medicijn ten einde levensverlenging te realiseren. Dagelijks aan het begin van de dag wordt het medicijn toegediend. Op het moment van toediening kan de toestand van de patient veranderen. De toestandsverandering van een patient over de tijd laat zich beschrijven door een eerste orde Markov proces. Bij aanvang van de klinische studie begint elke patient in dezelfde toestand treatment, waarin medicatie ontvangen wordt. Met kans α heeft het medicijn tot gevolg dat de patient in remissie gaat (de kanker is teruggedrongen. Eenmaal in remissie, stopt de medicatie en kan de patient in remissie blijven terwijl hij geen risico loopt te overlijden. Wel kan de patient vanuit remissie een relapse (terugkomst van de kanker krijgen (met kans β. In relapse wordt de behandeling niet heropgestart. Eenmaal in relapse kan de patient daarin blijven, of overlijden (kans δ. Indien het medicijn niet aanslaat, blijft de toestand van de patient onveranderd, wel is er een (dagelijkse kans op overlijden (gelijk aan δ. Vraag 3a Geef de toestandsruimte en transitie-matrix van dit proces. Specificeer daarbij de restricties op de parameters. Teken ook het state diagram met daarin van elke overgang de bijhorende kans. Vraag 3b Heeft dit proces een absorberende toestand? Geef de n-staps transitiematrix van dit proces voor n. Vraag 3c Geef de kans dat een patient overlijdt zonder ooit in remissie te komen. Geef ook de kans dat een patient overlijdt nadat hij in remissie is gekomen. Vraag 3d Men besluit patienten die relapsen direct weer op medicatie te zetten. Tengevolge vallen de toestanden treatment en relapse nu samen, en is het nu wel mogelijk om vanuit remissie terug te keren naar treatment. Herhaal nu vraag 3c. 2

3 Vraag 4 Beschouw een binaire streng DNA (bestaande uit nullen en éénen. De afhankelijkheid in de geobserveerde sequentie van 0-en en -en is het gevolg van de onderliggende intron-exon structuur van het DNA. Een hidden Markov model linkt de twee geobserveerde ({Y t } t en latente ({X t } t sequentie. De parameters van dit model (π, P, B worden gegeven door π (, 0 T, P intron exon ( α α α α, en B intron exon ( Bij de laatste corre- waar π de startverdeling, P de transitiematrix, en B de emissiematrix. sponderen de ste en 2de kolom met de 0 en, resp.. Vraag 4a Druk P (Y t 0, Y t+ X t exon uit in de parameters van het model., Vraag 4b Zij α 4. Welke (x, x 2, x 3 maximaliseert P ((X, X 2, X 3 (x, x 2, x 3 (Y, Y 2, Y 3 (0,, 0? Vraag 5 Een klein experiment is uitgevoerd om het effect van variabele X op variabele Y te achterhalen. Het experiment (de waarden van X en de uitkomst (Y is beschreven in onderstaande tabel. observatie X Y Vraag 5a Geef het lineare regressie model (met intercept dat X aan Y relateert, inclusief de assumpties behorende bij het model. Vraag 5b Schat de regressie parameters van het bij vraag 3a vermeldde model uit de experimentele data gegeven in de bovenstaande tabel. Vraag 5c Maak een nieuwe variable X 2 (kwadrateer X, en schaal deze zo dat het gemiddelde van X 2 gelijk is aan nul. Fit het lineaire regressie model dat X en X 2 aan Y linkt (includeer de intercept. Vraag 5d De schatting van van de regressie parameter behorende bij X is dezelfde voor beide modellen. Geef hiervoor een verklaring. Vraag 5e Bestuur de residuen en de R 2 van de modellen gefit bij vraag 3b en 3c. Geef aan welk model jouw voorkeur heeft. Motiveer het antwoord. 3

4 Vraag 6 Definieer het hidden Markov model (π, P, B met de volgende parameters: drie toestanden S, S 2, S 3, alfabet A {, 2, 3}, π (, 0, 0 T, P , en B , waar π de startverdeling, P de transitiematrix, en B de emissiematrix. Wat zijn alle mogelijke toestand-sequenties voor de volgende twee geobserveerde sequenties O, en wat is P (O (π, P, B? a O, 2, 3. b O, 3,. Vraag 7 Beschouw een locus op het genoom van een kankercel en zijn lineaire afstammelingen. Van elke generatie wordt het DNA copy number van de locus gemeten. Het DNA copy number kan de volgende toestanden aannamen normal (2 kopieen, loss (< 2 kopieen en gain (> 2 kopieen. De laatste twee toestanden (loss en gain noemt men aberraties. In de eerste generatie heeft de locus een normal DNA copy number. Met elke overgang van een generatie naar de volgende kan het DNA copy number van de locus veranderen, met de restrictie dat aberraties onomkeerbaar zijn: eenmaal verworven, dan bezitten alle volgende generaties hetzelfde aberratie type. Vraag 7a Modelleer het verwerven van een aberratie m.b.v. een discreet, tijdshomogeen Markov proces: geef de start verdeling, alsook de transitiematrix die de overgangskansen tussen de DNA copy number toestanden van de ene generatie naar de andere beschrijft. Verzin zelf een zo efficient mogelijke notatie (die dien je in het vervolg te gebruiken. Vraag 7b Geef de kans dat de locus in generatie p een normal, loss, of gain DNA copy number heeft. Druk deze kansen uit in termen van de transitie-kansen. Vraag 7c In praktijk is niet bekend op welk moment (i.e., welke generatie het DNA copy number is gemeten. We nemen aan dat generaties Poisson verdeeld zijn: P (Y p λ p exp( λ/p! Laat zien dat de kans op een normal gelijk is aan: exp[ λ P (aberratie op tijd t + geen aberratie op tijd t]. 4

5 Vraag 8 Vraag 8a De transitie matrix P van een Markov keten, gedefinieerd op toestandsruimte S {A, B}, wordt gegeven door: P ( Vind de stationaire verdeling van deze Markov keten. Vraag 8b Indien de initiele kansverdeling (op tijdstip t 0 van deze Markov keten gegeven wordt door (0.8, 0.2 T, wat is de kans op toestand A op tijdstip t 2?. Vraag 9 Een klein experiment is uitgevoerd om het effect van variabelen X en X 2 op variabele Y te achterhalen. Het experiment (de waarden van X en X 2 en de uitkomst (Y is beschreven in onderstaande tabel. Observation X X 2 Y Vraag 9a Geef het lineare regressie model (met intercept dat X en X 2 aan Y relateert, inclusief de assumpties behorende bij het model. Vraag 9b Schat alle (! parameters van het bij vraag 4a vermeldde model uit de experimentele data gegeven in de bovenstaande tabel. Vraag 0 Twee objecten van verschillend gewicht w en w 2 worden op volgende wijze middels een ouderwetse balansweegschaal gemeten: i Enkel object wordt gewogen, met als resultaat: 3 gram, ii Enkel object 2 wordt gewogen, met als resultaat: 3 gram, iii Het verschil tussen de objecten (object minus object 2 wordt gewogen: gram, en iv De objecten worden gezamelijk gewogen: 7 gram. Het probleem is nu de werkelijke gewichten te schatten mbv een meervoudig lineair regressie model. Vraag 0a Specifieer de 4 2-dimensionale design matrix X die jij in dit model zou gebruiken. Hint: de 5

6 elementen van X zijn 0 and ±. Ihb motiveer waarom je al dan niet een kolom voor de intercept in de design matrix opneemt. Vraag 0b Schat w en w 2 mbv een meervoudig lineair regressie model. Gebruik daarbij de bij vraag 0a gespecifeerde design matrix. 6

7 Uitwerkingen Vraag Vraag a De toestandsruimte S bestaat uit toestanden 0,, 2, en 3. De transitie-matrix wordt gegeven door: P waarbij λ 0, µ 0 en λ + µ λ λ µ µ 0 0 λ λ µ µ Vraag b Nee, het proces kent twee absorberende toestanded en is daarmee niet irreducibel. Dit is een voorwaarde voor het hebben van een stationaire verdeling. Vraag c De transitie-matrix wordt nu gegeven door: Ergo: P 0 0 λ λ µ µ 0 0 P (X t 0 voor een t λ + λ ( λ µ + λ ( λ µ λ ( λ µ t Net zo voor X t 2. Voor µ λ, P (X t 2 voor een t P (X t 0 voor een t. Vraag d Gebruiken vraag c, dan: als µ λ. t0 t0. µ ( λ µ t λ ( λ µ t t0 Vraag e De transitie-matrix is nu: P λ 2λ λ 0 0 λ 2λ λ Hieruit concluderen we: ( P (Xt+ P (X t+ 2 ( 2λ λ λ 2λ ( P (Xt P (X t 2 7

8 Herformulerend: ( P (Xt+ P (X t+ 2 ( t ( 2λ λ P (X λ 2λ P (X 2 ( ( at (λ b t (λ P (X b t (λ a t (λ P (X 2 waar a t (λ en b t (λ beide positief daar λ 0.. Ihb a t (λ b t (λ voor alle t. Mbv het bovenstaande verkrijgen we: t+ P (X t+2 0 λ P (X s λ λ P (X t+2 3 λ s t a s (λp (X + b s (λp (X 2 s t a s (λ s t b s (λ s Ergo: P (X t+2 0 P (X t+2 0 voor alle t. Vraag 2 Vraag 2a Gebruik makende van het feit dat de stationaire verdeling gegeven wordt door ( 2, 2 T : P (X 0 X P (X 0 X 0 0 P (X 0 0/P (X 0 ( α 2 /[P (X 0 X 0 0 P (X P (X 0 X 0 P (X 0 ] ( α 2 /[( α 2 + α 2 ] ( α Een alternatieve oplossing volgt direct uit de reversibiliteit (dient wel gecheckt te worden middels de detailed balance equations van het Markov proces. Vraag 2b De loci zijn onafhankelijk, dus: ( α 2. Vraag 2c De loci zijn onafhankelijk, voldoende om naar een te kijken. Merk nu op dat: P t. (

9 Dan: P (X (t 0, X (t 2 x 00 x 0 0 x 0 0 P (X (t 0, X (t 2, X (0 0 x 0 P (X (0 0 x 0 P (X (t 0, X (0 0 x 0 P (X (t 2, X (0 0 x 0 P (X (0 0 x Vraag 3 Vraag 3a De toestandsruimte wordt gegeven door treatment, remissie, relapse, dood ; de startverdeling π (, 0, 0, 0 T, en Geef ook het state diagram. P α δ α 0 δ 0 β β δ δ Antwoord 3b P Vraag 3c Merk op dat: P (X t treatment t s ( α δs. De kans dat een patient overlijdt zonder ooit in remissie te komen is dan gelijk aan δ s ( α δs. De enige andere weg om te overlijden is via remissie, de kans hierop is dus: δ s ( α δs. Vraag 3d Het antwoord is exact als in 3c. 9

10 Vraag 4 Vraag 4a P (Y t 0, Y t+ X t exon P (Y t 0 X t exon P (Y t+ X t exon P (Y t 0 X t x y P (X t x t X t exon x t {I,E} x t {I,E} x t {I,E} 4 α2 + α( α 2 P (Y t+ X t+ intron P (X t+ intron X t exon P (Y t 0 X t x t P (X t exon X t x t P (Y t+ X t+ intron P (X t+ intron X t exon P (Y t 0 X t x t P (X t exon X t x t 2 α waar we de reversibiliteit van Markov keten gebruikt hebben, en het feit dat een exon nooit een kan uitspuwen. Vraag 4b De enige mogelijke intron-exon sequenties die tot 00 kunnen leiden zijn IIE en III. Dan: P (00 IIE 4 En dus (α /4: P (00 III 8 P (III ( α 2 P (IIE α( α P (00 IIE P (IIE α( α 4 P (00 III P (III ( α2 8 P (00 4 α( α + ( α2 8 P (IIE De gevraagde sequentie is dus: III. P (III Vraag 5 Vraag 5a Y i β 0 + β X i + ε i 0

11 waarbij ε i N (0, σ 2, en ε i en ε i2 onafhankelijk als i i 2. Vraag 5b ˆβ 0 en ˆβ.96 Vraag 5c ˆβ 0, ˆβ.96, en ˆβ Vraag 5d De design matrix is orthogonaal. Vraag 5e Linear model: R Kwadratisch model: R Het laatste model is te prefereren. Vraag 6 Vraag 6a Toestandsreeks die leidt tot geobserveerde serie: (S, S 3, S 2. Verder P ((S, S 3, S 2 2 en P ((, 2, 3 (S, S 3, S 2 ( De kans P ((, 2, 3 wordt nu gegeven door P ((, 2, 3 (S, S 3, S 2 P ((, 2, Vraag 6b Mogelijk onderliggende sequentie: (S, S 2, S en (S, S 3, S 2, beide komen voor met kans 2. Verder: P ((, 3, (S, S, S 8 P ((, 3, (S, S 3, S 2. En dus P ((, 3, 8. Vraag 7 Vraag 7a De startverdeling wordt gegeven door π (0,, 0 T, en de overgangsmatrix door: 0 0 P α α β, 0 0 waar 0 α + β, α 0 en β 0. Vraag 7b De gevraagde kansen zijn: P (X p N ( α β p p P (X p L α ( α β t t0 p P (X p G β ( α β t t0

12 Deze zijn te simplificeren. Hiertoe: Ofwel: ( α β t t0 ( α β t tp α + β ( α βp α + β En dus: p P (X p L α ( α β t t0 α[ α + β ( α βp ] α + β α α + β [ ( α βp ]. Vraag 7c Gegeven P (Y p λ p exp( λ/p! en P (X p N ( α β p. De gevraag onconditionele kans is dan: P (X N P (X y N Y pp (Y p p0 ( α β p λ p exp( λ/p! p0 [λ( α β] p exp( λ/p! p0 exp[ λ(α + β] exp[ λ(α + β]. [λ( α β] p exp[ λ( α β]/p! p0 Het antwoord volgt door op te merken dat: α + β P (aberratie op t + geen aberratie op t. Vraag 8 Vraag 8a Ten einde de evenwichtsvector te vinden dienen we het volgende stelsel vergelijkingen op te lossen: Substitutie levert: 0.3φ + 0.6φ 2 φ 2, φ + φ ( φ φ 2 φ 2. 2

13 Los hieruit φ 2 op: φ 2 3/7. En dus φ 4/7. Vraag 8b Mogelijkheden: P (AAA 8 0 P (ABA 8 0 P (BAA 2 0 P (BBA Sommeer bovenstaande uitkomsten. Dit levert: 592/000 74/25. Vraag 9 Vraag 9a Model: Y i β 0 + β X i + β 2 X 2i + ε i, met ε N (0, σ 2 en Cov(ε i, ε i2 0 als i. Vraag 9b ˆβ 0.9, ˆβ 0.5, ˆβ 2 0.9, ˆσ , en s 0.2. Vraag 0 Vraag 0a De design matrix en response vector worden gegeven door: Y X 0 0 Inclusie van de intercept suggereert dat niets toch iets weegt. Vraag 0b Matrix vermenigvuldiging leert: ( X T 3 0 X 0 3 (X T X ( /3 0 0 /3. Reken vervolgens (X T X X T Y uit. Dit is gelijk aan (/3, 9/3 T. 3