Gedifferentieerd schildkliercarcinoom

Transcriptie

1 Gedifferentieerd schildkliercarcinoom 1 Pre-operatieve staging Echografie van de schildklier gericht op lymfadenopathieën; Eventueel punctie van de lymfadenopathie met bepaling van thyreoglobuline in spoeling van de aspiratienaald; CT, MRI en PET zijn geen routine procedures, maar kunnen zinvol zijn in geselecteerde omstandigheden: o bij locale uitbreiding o metastasen op afstand Eventueel laryngoscopie, oesophagoscopie of bronchoscopie bij locale doorgroei. In geval van I131 of schildklierscintigrafie 2-3 maanden wachten. 2 Chirurgie Altijd punctie van tevoren om 2 fasen chirurgie te voorkomen. Vriescoupe is onvoldoende betrouwbaar. Standaard totale thyreoidectomie. Tenzij solitair, goed gedifferentieerd, < 1cm en zonder andere lokalisatie en geen anamnese van straling lokaal in verleden. 2.1 Near-total thyreoidectomie Minder risico op lokaal recidief. Weinig morbiditeit. Laat eventueel jodium-131 toe. Vereenvoudigt de follow-up. 2.2 Totalisatie bij partiële thyreoidectomie Tumor >1cm. Multifocaal. Extrathyreoïdale uitbreiding. Vasculaire invasie. Locale metastasering of verdacht voor metastasen op afstand. Halsbestraling in antecedenten. Ongunstige histologie. 2.3 Chirurgische opties Volstaan bij een partiële thyreoidectomie bij positieve histologie postoperatief afweging voor- en nadelen van totalisatie Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 1.

2 Compartiment georiënteerde microdissectie van lymfklieren is afhankelijk van preoperatief verdachte en peroperatief bewezen lymfkliermetastasen indien niet, dan is het voordeel van deze procedure dubieus. 2.4 Indicatie voor uitgebreidere resectie Is afhankelijk van: o Lokale resectiemogelijkheden o Conditie van de patiënt Varieert van eenvoudige tracheawand chirurgie t/m laryngeotracheale en oesophageale procedures. 2.5 Complicaties van chirurgie Recurrensparese <2% permanent. Tijdelijke heesheid is frequenter, maar verdwijnt < 1-6 maanden. Zeldzaam een levensbedreigende aspiratiepneumonie. Verhoogde stemarbeid/verminderde stemkwaliteit Hypoparathyreoidie Direct postoperatief 30%. Na 3 maanden 2%. Direct postoperatief dagelijkse Ca2+-monitoring. PTH eventueel om herstel te kunnen voorspellen. Behandeling Calcium en alpha-calcidol Wondproblemen Nabloedingen waarvoor drains worden achtergelaten die na enkele dagen worden verwijderd. Wondinfecties: steriele wondzorg is essentieel. 3 Postchirurgische radio jood behandeling I131 behandeling van residuële postoperatieve microscopische tumorfoci kan recidief risico en mortaliteit verlagen. I131-ablatie van eventueel resterend normaal schildklierweefsel om vroege detectie van recidief op basis van Tg en WBS mogelijk te maken. Een hoge activiteit van I131laat een hoog sensitieve post jodium WBS toe, 2-5 dagen na de toediening, hetgeen eventueel nog ongediagnosticeerde lokalisaties kan opleveren. 3.1 Indicaties voor jodiumablatie op grond van risicostratificatie Zeer laag risico Unifocaal of microscopisch multifocaal letsel < 1cm = micro ca Geen uitbreiding buiten het schildklierkapsel Geen lymfkliermetastasen Geen slecht gedifferentieerd histologisch subtype Geen indicatie voor postoperatieve I Hoog risico Gedocumenteerde persisterende ziekte. Hoog risico op persisterende of recidief ziekte. Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 2.

3 Postoperatief I131: Vermindert recidiefkans. Verlengt mogelijk de overleving. Laat vroege detectie van persisterende ziekte toe Laag risico Alle andere patiënten Geen consensus Bij twijfel over chirurgische totalisatie wordt I131-ablatie vaak toch uitgevoerd 3.2 Voorbereiding van de procedure Consult endocrinologie en/of nucleaire geneeskunde Info best schriftelijk over: o Indicatiestelling o Nevenwerking o Procedure o Radioprotectie tijdens hospitalisatie en daarna 3.3 Aanbevelingen I131 uitsluitend in daarvoor bestemde centra TSH dient voldoende gestimuleerd te zijn o Onttrekking o rhtsh De waarde van een jodiumscintigrafie voor de I131-therapie is discutabel; alleen als er een aanzienlijke postoperatieve rest vermoed wordt, die dan eventueel best opnieuw geopereerd wordt dan wel corticosteroïden tijdens de procedure. Cave stunning Postjodiumscintigrafie 3-5 dagen later is gevoeliger Serum Tg vlak voor I131 Zwangerschap moet voor I131 uitgesloten worden I-beperking 3 weken voor de procedure, eventueel jodiumexcretie in de urine als routine Meting van total body straling voor ontslag Schildklierhormoonsubstitutie opstarten op de 2de of 3de dag na I131 Onttrekking schildklierhormoon(skh) o 4-5 weken, eventueel tussentijds T3, die 2 weken tevoren gestopt dient te worden o TSH > 30mIU/L I131 na rhtsh alleen bij laag risico patiënten en waar onttrekking tegenaangewezen is: o Thyrogen 0,9mg I.m. op dag 1 en 2 gevolgd door I131 op dag 3 Tg vlak voor I131 bij onttrekking Tg op derde dag na de 2de injectie, indien I131 na thyrogen Dosering jodium 131 minimum 100mCi 4 Pathologische en klinische staging na initiële behandeling 4.1 TNM classificatie (oud) TX: T0 geen primaire tumor T1 <1cm beperkt tot de schildklier T2 1-4 cm beperkt tot de schildklier T3 tumor > 4cm beperkt tot de schildklier Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 3.

4 T4 tumor ongeacht grootte, niet beperkt tot de schildklier N?: cervicaal en bovenste mediastinum NX geen lymfogene metastasen te beoordelen N0 geen lymfogene metastasen N1a lymfogene metastasen ipsilateraal N1b lymfogene metastasen bilateraal, contralateraal, mediaan of mediastinaal M?: MX geen metastasen op afstand te beoordelen M0 geen metastasen op afstand M1 wel metastasen op afstand 4.2 Opmerkingen Gescheiden groepen voor papillair, folliculair, medullair en anaplastisch. Revisie van stagering en verfijning van de classificatie. T4 T4a en T4b. Alle anaplastische ca T4 o T4a en T4b Voor papillair en folliculair carcinoom nieuwe stagering bij leeftijd >45 jaar. 4.3 TNM (nieuw) TX: T1: o o T1a tumor < 1cm, beperkt tot de schildklier T1b tumor 1-2 cm, beperkt tot de schildklier T2: tumor 2-4 cm, beperkt tot de schildklier T3: >4 cm/ grootste diameter beperkt tot de schildklier of elke grootte met minimale extensie buiten thyroïd. T4: o o T4a tumor ongeacht de grootte, uitbreiding extrathyreoïdaal met invasie van subcutane weke delen, larynx, trachea, slokdarm of n.recurrens larynx. T4b tumor invadeert de prevertebrale fascie, omgroeit de a.carotis of mediastinale vaten Classificatie anaplastische carcinomen T4 altijd T4a binnen de schildklier resectie mogelijk T4b buiten de schildklier geen resectie mogelijk N? (nieuw) centrale compartiment, lateraal cervicaal en bovenste mediastinum NX regionale lymfklieren zijn niet beoordeelbaar N0 geen lymfogene metastasen N1 regionale lymfogene metastasen N1a metastasen tot op niveau VI pretracheaal, paratracheaal en prelaryngeaal/delphian lymfklieren N1b metastasen unilateraal, bilateraal, contralateraal of bovenste mediastinum TNM nieuw M? MX metastasen op afstand niet te beoordelen M0 geen metastasen op afstand M1 metastasen op afstand Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 4.

5 4.4 Stagering < 45 jaar Stadium I elk T elke N M0 Stadium II elk T elke N M > 45 jaar Stadium I T1N0M0 Stadium II T2N0M0 Stadium III T1,T2, T3, N1a, M0 Stadium IVA T4a, NO,N1a, M0 en T1,T2, T3, N1b, M0 en T4a, N1b, M0 Stadium IVB T4b, elke N, M0 Stadium IVC elke T elke N M De stagering werd gebruikelijk gebaseerd op: Pathologisch onderzoek I131 WBS binnen 3 maanden postoperatief 4.5 Risicostratificatie Zeer laag risico T1a (< 1cm) N0M0 unifocaal en binnen de schildklier Laag risico T1b (>1cm)N0M0, T2N0M0 of multifocaal T1a+bN0M0 Hoog risico T3, T4, elke T, N1, M1 4.6 TSH suppressieve therapie (TST) Rationale en aanbeveling Doel TST en instellingsvoorwaarden: Correctie van de hypothyreoidie Remmen van de TSH afhankelijke groei van eventueel resttumor Streef TSH < of = 0,1 miu/l, veel lager levert geen bijdrage aan overleving of recidiefkans Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 5.

6 TSH te bepalen na 3 maanden na start en wordt aangepast met opnieuw TSH na 3 maanden Bij complete remissie mag de gewone substitutie-instelling aangehouden worden op elk moment in de follow-up TSH <0,1 moet aangehouden worden bij patiënten met persisterende ziekte, ook bij detecteerbaar thyreoglobuline zonder andere evidentie voor ziekte 4.7 TSH suppressieve therapie (TST) Rationale en aanbeveling 2 Uitsluitend met T4 Niet met cynomel (T3), alleen kortdurend ter voorbereiding op WBS onder onttrekking of nieuwe I131-therapie Bij optimale dosering T4, bepaling van TSH, FT4 en eventueel FT3 elke 6-12 maanden 4.8 TSH suppressieve therapie (TST) Rationale en aanbeveling 3 Bij hoog risico patiënten T4 instelling met TSH< 0,1 voor 3-5 jaar Bij laag risico patiënten T4 instelling met TSH al snel tussen 0,5-10, recidiefkans < 1% T4-instelling wordt aanbevolen door de endocrinoloog of een andere specialist van het team T4 moet in 1 dosis dagelijks nuchter minuten voor het ontbijt genomen worden 4.9 TSH suppressieve therapie (TST) Rationale en aanbeveling 4 Bijwerkingen: osteoporose en cardiale complicaties en trombofilie Beperkt risico bij strikte monitoring Bij ouderen met cardiale problemen geen suppressie nastreven Bij zwangerschap dosis aanpassing op geleide van het TSH; bij hoog risico of persisterende ziekte, dient de TSH < of = 0,1 gehouden te worden 5 Diagnostiek voor follow-up na de initiële behandeling 5.1 Lichamelijk onderzoek: Weinig sensitief 5.2 Echografie van de hals: Sensitiver dan de halspalpatie Beoordeling van de lymfklierketen en de halsbasis: thyroid bed Detectie van lymfklieren van 2à 3 mm Frequent benigne lymfklierhyperplasie Lymfklier > 5mm in de kleinste diameter aanwezig over verschillende maanden o Beoordeling van de echografische kenmerken o Echogeleide punctie voor cytologie en bepaling van thyreoglobuline in het aspiratievocht Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 6.

7 Lymfklier < 5mm, die verdacht is vereist een duidelijke echografische beoordeling en periodieke echografische monitoring 5.3 Serum thyreoglobuline (Tg) bepaling Zeer specifiek en noodzakelijk bij de follow-up van gedifferentieerde schildkliercarcinomen Via een sensitieve IRMA/functionele sensitiviteit van < 1ng/ml Standaardisatie via Europese norm Cave interferentie met anti-thyreoglobuline antistoffen in de circulatie vals negatieve Tg in serum. Dus directe meting van anti-tg-as bij voorkeur in Tg recovery test. Anti-Tg-As kunnen verdwijnen als er totale remissie bereikt wordt (kan 2-3 jaar duren ook al is Tg verdwenen) en komen terug op bij recidief eventueel indicator van ziekte Tg staat onder TSH controle; TSH altijd meebepalen Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 7.

8 5.4 Aanbevelingen bij zeer laag risico Geen I131-ablatie Zeer lage kans op recidief of resttumor Geen TSH stimulatie aanbevolen door onttrekking of rhtsh Follow-up met Tg onder T4 en echografie van de hals 5.5 Tg na schildklierablatie Door chirurgie en I131 Is de specificiteit van de bepaling verhoogd Tg dient niet detecteerbaar te zijn TSH stimulatie verbetert de gevoeligheid zonder vermindering van de specificiteit Zeldzaam is de Tg vals negatief na TSH stimulatie, meestal is dit secundair aan kleine lymfkliermetastasen in de hals op echografie 5.6 Tg na TSH stimulatie Lager na rhtsh dan na onttrekking Tg kan resttumor, locaal of op afstand weerspiegelen en normaal schildklierweefsel Tg kan de eerste maanden na de initiële behandeling nog positief blijven Tg dient eerste 3 maanden niet bepaald te worden Nadien ook de tendens mee beoordelen Altijd dezelfde Tg-bepaling gebruiken 5.7 Behandeling van Tg positieve en scan negatieve patiënten Tg positief na stimulatie of bij herhaling onder T4 en geen ander evidentie voor ziekte I131 in hoge dosis met 3-5 dagen later WBS met eventueel opleveren van eerder niet gedetecteerde foci Identificatie van een Tg producerend focus- eventueel indicatie voor chirurgie o Lymfogene metastasen, die toegankelijk zijn o Unifocale haematogene meta, die reseceerbaar is Bij I131 op deze indicatie Cave persisterend Tg na initiële behandeling in de eerste 3 maanden Alleen toe te dienen vanaf bepaalde cut off waarde En bij progressie Bij negatieve WBS 3-5 dagen na I131 ablatie Niet opnieuw I131 toedienen Andere diagnostiek gebruiken: o CT o MRI o PET Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 8.

9 5.8 Diagnostiek bij anti-tg-as Niet detecteerbare Tg in aanwezigheid van anti-tg-as mag niet beoordeeld worden als complete remissie Periodieke monitoring o Diagnostische WBS o Echografie van de hals Bij verdenking van metastasen op afstand: o CT, MRI en PET Verdwijnen van anti-tg-as waarschijnlijk toch remissie 5.9 Diagnostische I131 WBS Vindt plaats onder TSH-stimulatie door: o Onttrekking o rhtsh 2-5 mci I131 WBS 2-3 dagen later Het belang van I131 WBS De WBS na de operatie met hoge activiteit is sensitiever dan de diagnostische scan met lage activiteit in de follow-up bij patiënten met kleine schildklierresten. o Ablatie: geen visualisatie of < 0,1 % en niet detecteerbare Tg o Diagnostisch WBS toont alleen verdachte foci buiten het schildklierbed bij patiënten met aantoonbaar Tg onder TSH-stimulatie o Cervicale lymfkliermetastasen worden best aangetoond door echografie van de hals Conclusie Indien er geen evidentie is voor persisterende ziekte, is een diagnostische controle WBS niet geïndiceerd Definitie van een succesvolle ablatie Niet detecteerbare Tg spiegel na TSH stimulatie en een normale echografie van de hals 5.11 TSH-stimulatie TSH stimulatie verhoogt de Tg productie door de schildkliercellen Verhoogt de gevoeligheid van serum Tg bepaling voor de detectie van ziekte activiteit I131 opname is laag of afwezig gedurende TSH suppressie Dus voor de diagnostische of therapeutische toediening van I131 is TSH stimulatie nodig; vb: o Onttrekking van T4 o Toediening van rhtsh 5.12 Onttrekking van T4 Gedurende 4 5 weken Eventueel tijdelijke switch naar T3 gedurende 3 weken en daarna stop voor 2 weken TSH moet altijd bepaald worden voor de I131 en > 30mIU/L Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 9.

10 Zeldzaam kan TSH >30mIU/L niet bekomen worden Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 10.

11 5.13 TSH verhoging niet mogelijk bij Hypofysaire afwijkingen Hypothalame afwijkingen Langdurig gebruik van corticoïden Bejaarden 5.14 Toediening van rhtsh Dag 1 0,9 mg thyrogen i.m. Dag 2 0,9 mg thyrogen i.m. Dag 5 Bepaling van Tg 5.15 Thyrogen procedure Even efficiënt als onttrekking voor diagnostiek Uitzondering: enkele patiënten met gemetastaseerd schildklierproces, die niet gevonden worden met rhtsh en wel met onttrekking aan T4 Terugbetaling geldt enkel in combinatie met 100 µci en voor de 'low-risk' patiënten. Deze worden als volgt gedefinieerd: o geen hematogene metastasen o geen lymfogene metastasen o alle macroscopische tumor is gereserceerd o geen aggresieve histologie, dus geen: tall cell columnar cell insular Hurthle cell folliculair thyroid carcinoma o geen vaatinvasie o geen I-131 of I-123- opname buiten het schildklierbed 5.16 Bijwerkingen rhtsh Gering en passagere Misselijkheid, vermoeidheid en hoofdpijn 5.17 Voordelen rhtsh Geen hypothyreoïdie Behoud van levenskwaliteit Afname van morbiditeit Afname van ziekte verzuim 5.18 rhtsh bij therapie Bij patiënten die onttrekking niet verdragen Contra-indicatie voor onttrekking Bij spinale of cerebrale lokalisatie van de tumor best tevoren hoog gedoseerd corticoïd schema. Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 11.

12 5.19 Andere procedures CT-scan van de hals en longen MRI van het skelet en de hersenen PET scan: o Tbv detectie van neoplastische foci posterior in de hals of mediastinum bij patiënten met een verhoogd Tg zonder I131-uptake o Ter uitsluiting van neoplastische letsels elders voordat overgegaan wordt tot een meer agressieve behandeling o De sensitiviteit van de PET kan verhoogd worden door TSH stimulatie o Hoge FDP opname in grote tumormassa s hebben een ongunstige prognose waarschijnlijk 5.20 Follow-up protocol kort na de initiële behandeling Na WBS enkele dagen na ablatie I131 alleen kleine resten in het schildklierbed geen opname erbuiten T4 Na 3 maanden bepaling van TSH en Tg op T4 Na 6-12 maanden klinisch onderzoek, echo van de hals, Tg na Thyrogen procedure 5.21 Beleidsplan 1 Laag risicopatiënten: o Met normale echo hals o Niet detecteerbare Tg na rhtsh o worden als genezen beschouwd (Recidief <1% over 10 jaar) Follow-up met Tg onder T4 en echo hals, ook als de patiënt met een hemistrumectomie behandeld is 5.22 Beleidsplan 2 WBS eventueel toch op speciale indicaties: o Hoog risico patiënten o Onvoldoende info van postablatiescan door hoge activiteit van schildklierrest o Verdachte hotspots aanwezig 5.23 Beleidsplan 3 Verdachte bevindingen op echo o < of = 5 mm, herhaal echo na enkele maanden o > 5 mm of met verdachte kenmerken van de lymfklier echogeleide cytologische punctie Patiënten met detecteerbaar Tg na rhtsh-stimulatie tussen 1-2 ng/ml herhaling van de Thyrogen procedure: o Tg wordt niet detecteerbaar conservatieve follow-up o Tg na 1 jaar > Tg voorheen onder rhtsh toch evidentie voor recidiefct hals, longen en toediening van I131 therapie Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 12.

13 o Tg > 2ng/ml persisterende ziekteactiviteit 5.24 Lange termijns follow-up Bij laag risico patiënten T4 instelling met TSH in de laagnormale range, indien na 9-12 maanden geen evidentie voor de aandoening Bij hoog risico patiënten instelling op laag TSH voor 3-5 jaar o Indien geen recidief reclassificatie op laag risico 5.25 Follow-up bij laag risico op lange termijn TSH en Tg op T4 1x per jaar Klinisch onderzoek 1x per jaar Echo hals als routine of op indicatie 1x per jaar De vraag is of thyrogen procedure 1x per 3-5 jaar zinvol is Levenslange follow-up 6 Beleid bij patiënten met recidief of metastasen Lokaal recidief remissie in 2/3 Metastasen remissie in 1/3 Hoe kleiner de tumorlast hoe vaker remissie 6.1 Lokaal recidief Behandeling = chirurgie gecombineerd met I131 als het letsel I131 opneemt. Indien geen opname van I131 chirurgie, indien mogelijk gecombineerd met externe radiotherapie 6.2 Metastasen op afstand Longmetastasen I131behandeling onder onttrekking GBq elke 4-8 maanden gedurende de eerste 2 jaar en nadien met grotere intervallen WBS na 2-5 maanden na I131 bepaalt de respons op therapie, samen met Tg onder therapie. I131 scanning voorafgaandelijk wordt afgeraden: o geen invloed op de indicatie van therapie o Stunning Een maximumdosis is nog niet vastgelegd voor de situatie van persisterende ziekte. Meeste remissies bij 600mCi bereikt. Lithium zou de effectiviteit van I131 kunnen verbeteren door toename van accumulatie en retentie van I131 in laesies bij metastatische ziekte Botmetastasen Combinatie van: o Chirurgie, indien mogelijk o I131, waar opname is o Uitwendige RT, ook voor pijncontrole o Bifosfonaten Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 13.

14 o o Embolisatie of cement injectie Radiofrequentie ablatie Hersenmetastasen Relatief zeldzaam Indien mogelijk resectie I131, waar mogelijk Externe RT Slechte prognose 7 Bijwerkingen van I Vroege effecten van I131 Radiatie-thyreoiditis met zwelling, speciaal bij grote restcorticoïden Smaak- en reukstoornissenpassagere Misselijkheid en braken anti-emetica Sialadenitis ruim vocht/citroensap < 24u Xerostomie en droge ogen, zeldzaam bij éénmalige procedure Blaas en gonaden expositie beperkt door ruim vocht beleid Colon expositie beperkt door laxativa Vroege effecten I gonaden/man Hypospermiemeestal tijdelijk bij 1ste maal Spermabanking zinvol bij herhaalde procedures Conceptie niet < 4 maanden na I Vroege effecten van I131---gonaden/vrouw Conceptie < niet 6 maanden na I131 geen verhoogd risico op afwijkende zwangerschap Conceptie 6-12 maanden na I131 licht verhoogd risico op miskraam Lactatie onderbreken voor I131 Vroege menopauze mogelijk na herhaaldelijk I Mogelijke late effecten van I131 > 600mCi I131 verhoogd risico op leukemie en secundaire tumoren Radiatiefibrose kan optreden bij patiënten met diffuse pulmonaire metastasering, die verschillende procedures met korte intervallen ondergingen 7.3 Rol van uitwendige bestraling Tav de nek zeldzaam Preventie myelopathie Bij microscopische rest in de nek of bovenste mediastinum 50-60Gy in 25 sessies met 5 sessies per week Eventueel boost van 5-10Gy voor grotere rest Alleen bij: o niet reseceerbare tumoren met invasie van omgevende weefsels, die geen I131 opnemen. o Metastasen van bot en hersenen Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 14.

15 7.4 Cytotoxische chemotherapie Geen rol in de routine behandeling van papillair en folliculair. Schildkliercarcinoma Alleen bij progressie, oncontroleerbaar met chirurgie, I131 en andere therapeutische opties. Weinig respons, maximaal % met doxyrubicine al dan niet in combinatie met cisplatine Altijd partiele respons en tijdelijk zonder effect op de overleving De respons bij slecht gedifferentieerde schildkliertumoren lijkt te verbeteren op chemo onder verhoogde TSH endo-of exogeen 7.5 Experimentele therapieën Moleculaire therapieën Anti-angiogene agentia Datum laatste revisie 16/05/2011 Hfdst Pg. 15.