Chronische ziekte van Lyme: evaluatie van bestaan en labotesten

Transcriptie

1 Academiejaar Chronische ziekte van Lyme: evaluatie van bestaan en labotesten Lyudmyla Shmatova Promotor: Prof. Dr. Callens Steven Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2 Academiejaar Chronische ziekte van Lyme: evaluatie van bestaan en labotesten Lyudmyla Shmatova Promotor: Prof. Dr. Callens Steven Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

3

4 VOORWOORD Na twee jaar klinische lessen geneeskunde is deze masterproef voor mij een goede afsluiter alvorens ik aan mijn stages begin. Om deze masterproef te verwezenlijken heb ik hulp gekregen van verschillende personen. Deze zou ik dan ook willen bedanken, want zonder hen zou deze masterproef nooit tot stand gekomen zijn. Allereerst wil ik mijn promotor Prof. Dr. Callens Steven bedanken voor de begeleiding die ik de voorbije twee jaar kreeg. Telkens gaf hij mij goede tips, interessante opmerkingen en de juiste motivatie om deze masterproef tot een goed einde te brengen. Daarnaast richt ik een woordje van dank aan mijn ouders en voor de eindeloze steun die ik van hen kreeg. Het is fantastisch te weten dat zij er steeds voor mij zijn en helpen waar ze kunnen. Ook de trots die zij uitstralen is voor mij een drijfveer om tot het uiterste te gaan in alles wat ik doe. Zonder hen zou ik nooit staan waar ik nu sta. Vervolgens wil ik iedereen bedanken die mijn masterproef meermaals nagelezen heeft. Deze verschillende invalshoeken en leerrijke tips zorgden ervoor dat ik mijn masterproef op meerdere vlakken kon verbeteren. Ook Edouard verdient een bedankje voor het helpen met de lay-out van deze masterproef. Ten slotte zou ik mijn man Valentino willen bedanken voor de buitengewone steun die ik van hem kreeg. Hij gaf me steeds moed om door te zetten toen het moeilijker ging en hielp me de voorbije jaren mijn opleiding aan de Universiteit Gent tot een goed einde te brengen.

5 Inhoudstafel 1.Abstract 1 2.Inleiding 2 3.Methodologie 3 4.Resultaten Epidemiologe In Europa en Verenigde Staten In Belgie Leeftijdsverdeling Etiologie ziekte van Lyme Eigenschappen van Borrelia burgdorferi Stammen van Borrelia Overdracht en pathogenese Klinische manifestaties Reacties op een tekenbeet Stadium 1: Vroege gelokaliseerde Lymeziekte Erythema Migrans (EM) Borrelia-Lymfocytoom Stadium 2: Vroege gedissemineerde infectie Multiple Erythema Migrans Aandoeningen van het zenuwstelsel (neuroborreliose) Gewrichtsaandoeningen Hartaandoeningen (Carditis) Oculaire manifestaties STADIUM 3 : Late Lyme-borreliose (Late gedissemineerde Lyme - borreliose) 16

6 4.5.1 Lyme-artritis Acrodermatitis chronica atrophicans Chronische neuroborreliose Bestaat chronische lymeziekte nu wel of niet? Het probleem van de diagnose chronishe lyme Post-Lyme ziekte De mogelijke oorzaken van post-lyme ziektesymptomen Laboratoriumdiagnostiek voor Lyme ziekte Kweek Polymerase chain reaction (PCR) Huidbiopten Liquor cerebrospinalis Synovialevocht en weefsel Plasma Urine Hartbiopten Immunologische testen T-cel proliferatie testen Immunologische markers Serologie Relatie antistoffen en ziekte EIA s en IFA s Confirmatieserologie met immunoblot Vervolgserologie Korte samenvatting over Laboratoriumdiagnostiek voor Lyme ziekte De Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) beveelt een tweestaps testprocedure 39

7 4.18 Beleid bij neurologische presentatie van (verdenking op) Lyme- Borreliose Beleid bij dermatologische presentatie van (verdenking op) Lyme-Borreliose Beleid bij reumatologische of cardiologische presentatie van (verdenkingop) Lyme- Borreliose Discussie Referentielijst 45 7.Bijlage 51

8 1. Abstract Sinds de ontdekking van de ziekte van Lyme, is er een pleiade aan syndromen en ziektebeelden beschreven die te wijten zou zijn aan Borrelia species. De diagnostische testen blijven enigszins ondermaats presteren. Een diepgaand rapport over hun performantie en de link naar eventuele chronische pathologie is echter nog niet duidelijk. In deze thesis wordt een systematisch literatuuroverzicht voorgesteld om de diagnostische accuraatheid van Lyme ziekte te bepalen. Doelstelling: Opzoeken literatuur, beschrijven van epidemiologie en ziektebeeld, kritische evaluatie van beschikbare gegevens rond laboratorium diagnostiek van Chronische ziekte van Lyme. Methode: Deze masterproef kwam tot stand door niet literatuuronderzoek waarbij verschillende bronnen werden gebruikt. Resultaten: De Lyme-ziekte komt voor in heel Noord-Amerika en West Europa. Teken kennen geen geografische grenzen. Maar er is geen toename van infectie zichtbaar met de ziekte van Lyme. Het woord chronisch wordt in de context van de ziekte van Lyme gebruikt in een breed scala van contexten. Een andere term die gebruikt wordt voor hetzelfde concept is Late Lyme disease. Het stellen van de diagnose van een chronische lymeziekte is in vele gevallen niet eenvoudig en hierover bestaat onder deskundigen verschil van mening. In de afgelopen tien jaar zijn twee tegengestelde kampen ontstaan. De controverse tussen de twee kampen werd bestempeld als de 'Lyme Wars'. Het ene kamp wordt vertegenwoordigd door de Infectious Diseases Society of America (IDSA), die stelt dat de ziekte van Lyme een zeldzame ziekte is. Het kamp van de tegenstanders wordt vertegenwoordigd door de International Lyme and Associated Diseases Society (ILADS), die stelt dat de ziekte van Lyme niet zeldzaam is.de diagnose stellen is een uitdaging, zelfs voor de best geïnformeerde artsen. Het gebrek aan een gouden standaard voor de diagnose maakt de behandeling van patiënten moeilijk. Kweek is geen goede test voor Lyme-ziekte. En PCR allen gebruiken als hulp test voor Lyme diagnose. ELISA en Immunoblot werken met dezelefde nauwkeurigheid. En kan in praktijk net zo goed gebruiken als de Twee-stappen test,voor de diagnose chronische Lyme-ziekte. Serologische testen werken goed voor de diagnose vroege en late Lyme-ziekte. 1

9 2. Inleiding De ziekte van Lyme, of Lyme-borreliose, is de meest voorkomende door teken overdraagbare ziekte in de Verenigde Staten en Europa. Het is ook de meest voorkomende vector-borne infectie in de noordelijke hemisfeer. De allereerste gevallen van borreliose bij de mens zijn beschreven aan het eind van de 19e eeuw in Europa. Toch duurde het nog decennia voor de aandoening een naam had. Het eerste stadje waar de ziekte onder de aandacht kwam, was Old Lyme in de Verenigde Staten. In 1975 werd bij meerdere mensen een reumatoïde artritis vastgesteld, die later gelinkt werd aan erythema migrans dat ontstond na een tekenbeet. De aandoening werd de ziekte van Lyme gedoopt. De bacterie die hiervoor verantwoordelijk was, werd pas later ontdekt door Willy Burgdorfer. Sindsdien is er veel onderzoek omtrent Borrelia burgdorferi gebeurd. Het hele genoom is gekend en het onderscheid tussen de species wordt steeds duidelijker, de transmissie en pathogenese zijn al voor een groot deel opgehelderd. Desondanks blijven nog vragen aanwezig die meer studie vereisen om tot een antwoord te komen. Artsen weten de ziekte niet altijd goed te diagnosticeren of te behandelen en ze kunnen ook niet goed aangeven wanneer iemand genezen is. Dat is een zorgwekkende situatie aangezien de ziekte, wanneer zij niet (goed) behandeld wordt, ongeneeslijk kan worden. De ziekte wordt dan een levenslange slopende aandoening die gekenmerkt wordt door neurologische, emotionele en mentale verschijnselen, ernstige pijnsyndromen in botten en spieren en zelfs fatale hartziekte en het instorten van het ademhalingssysteem. De vraag of de ziekte van Lyme een chronisch beloop kan hebben laat zich gemakkelijk beantwoorden. Het antwoord op de vraag of chronische ziekte van Lyme bestaat, of beter wat het inhoudt, is minder eenduidig. De ziekte van Lyme is een veel besproken onderwerp in zowel de medische wereld als daarbuiten. De ziekte van Lyme kan zich uiten als vroege, vroeg of laat gedissemineerde ziekte en klachten kunnen een langdurig beloop hebben. In nationale en internationale discussies over chronische lymeziekte lopen de gemoederen hoog op en wordt de toon met de jaren grimmiger. Emotionele argumenten, selectief citeren van de literatuur, gebruik maken van verouderde publicaties en persoonlijke aantijgingen zijn een greep uit het retorische geweld. Door sommigen wordt dan ook gesproken over de War on Lyme borreliosis. Deze ontwikkelingen zijn te betreuren omdat het onwaarschijnlijk is dat deze bijdragen aan een oplossing voor het probleem. 2

10 Zeer terecht wordt benadrukt, dat patiënten die zich melden met de vraag of zij chronische lymeziekte hebben, door doktoren serieus genomen moeten worden. Minder terecht wordt de suggestie gewekt dat het onthouden van antibiotica aan (een deel van) deze patiëntengroep gelijk staat aan het ontkennen van de aanwezigheid en de ernst van de klachten. Hoe is dit zo gegroeid? Men dient zich te realiseren dat er wordt gepraat over verschillende, zeer uiteenlopende, ziektebeelden. Niet voor niets heeft een groep Europese lyme-experts recentelijk aanbevelingen gedaan voor case definities van verschillende uitingen van de ziekte. Dit moet leiden tot beter management van en klinisch onderzoek naar de ziekte van Lyme. Net als anderen geven zij aan, dat de term chronische lymeziekte een ongelukkige is en deze term best vermeden kan worden. Een betere definitie van waar de verschillende partijen op doelen met de term chronische lymeziekte zal bijdragen aan wederzijds begrip. 3. Methodologie Het doel van dit literatuuronderzoek is beschrijven van epidemiologie en ziektebeeld, kritische evaluatie van beschikbare gegevens rond laboratorium diagnostiek van Chronische ziekte van Lyme. Voor deze literatuurstudie werden diverse databanken geconsulteerd: Pubmed,WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), Nederlandse Onderzoek Databank. Daarnaast werd bronnen via volgende websites geraadpleegd: LymeNet.nl, idsociety.org, ilads.org, health.belgium.be,knack.be, cdc.gov. Naast de wetenschappelijke databanken, werd ook de zoekmachine Google gebruikt. Hierbij werden de volgende (combinaties van) zoektermen gebruikt: chronic[all Fields] AND ("lyme disease"[mesh Terms] OR ("lyme"[all Fields] AND "disease"[all Fields]) OR "lyme disease"[all Fields]), chronic[all Fields] AND ("lyme disease"[mesh Terms] OR ("lyme"[all Fields] AND "disease"[all Fields]) OR "lyme disease"[all Fields]) AND ("diagnosis"[subheading] OR "diagnosis"[all Fields] OR "diagnosis"[mesh Terms]) chronic[all Fields] AND ("lyme disease"[mesh Terms] OR ("lyme"[all Fields] AND "disease"[all Fields]) OR "lyme disease"[all Fields]) AND ("diagnosis"[subheading] OR "diagnosis"[all Fields] OR "symptoms"[all Fields] OR "diagnosis"[mesh Terms] OR "symptoms"[all Fields]) chronic[all Fields] AND ("lyme disease"[mesh Terms] OR ("lyme"[all Fields] AND "disease"[all Fields]) OR "lyme disease"[all Fields]) AND 3

11 ("review"[publication Type] OR "review literature as topic"[mesh Terms] OR "review"[all Fields]). De zoekopdracht werd, indien mogelijk, verfijnd met behulp van de zoekfilter van de databanken. Meer concreet werden artikels gezocht die Engels- of Nederlandstalig waren. Deze thesis is gebaseerd op artikels gepubliceerd in de literatuur van de jaargangen 1990 tot en met Dit brede tijdsbestek werd gekozen met als doel een uitgebreid overzicht van de evaluatie over beschikbare gegevens. De zoekopdracht leverde meer dan 100 artikels op. 4.Resultaten 4.1 Epidemiologie De ziekte van Lyme, of Lyme-borreliose, is de meest voorkomende door teken overdraagbare ziekte in de Verenigde Staten en Europa. Het is ook de meest voorkomende vector-borne infectie in de noordelijke hemisfeer. De wereldwijde verspreiding van Lymeziekte In Europa en Verenigde Staten In Europa wordt het jaarlijks aantal vastgestelde gevallen van lymeziekte geschat op Er is geen toename van infectie zichtbaar met de ziekte van Lyme. De hoogste incidentie wordt genoteerd in Zweden met 464 gevallen per inwoners en de laagste incidentie komt uit Italië met 0,001 per : 0,3(United Kingdom) 300(Oostenrijk) per inwoners.[4] In Nederland 132 per [6] 4

12 Er zij stijgende incidenties gerapporteerd in somige Europese landen (Nederland, Hongarije), maar niet in andere (Duitsland, Frankrijk, Zwitserland). Incidentie van ziekte van Lyme in Verenigde Staten: 6,3 per inwoners. [4] In Belgie Er is geen toename van infectie zichtbaar met de ziekte van Lyme in Belgie. Over het algemeen is er over verloop van de laatste 10 jaren echter geen sterk stijgende tendens in België. Elke jaar onderzoekt het Nationaal Referentiecentrum voor Borrelia het aantal beten van teken in Belgie. [139] Dit is een resultaten van onderzoek: in 2011 werden 1064 nieuwe gevallen van de ziekte van Lyme geregistreerd in Belgie, wat minder is dan in 2010 (1116) en 2009 (1222). Lyme-borreliose komt overal in België voor, maar de incidentie varieert volgens de regio en van jaar tot jaar. Een hoog aantal gevallen werd geregistreerd in Leuven (222 gevallen in 2011), Antwerpen (111 gevallen ) en Neufchateau (72 gevallen). Gerapporteerde cumulatieve incidentie van positieve laboratorium tests voor Lyme-borreliose per inwoners, per provincie, , België Analyse op basis van hospitalisaties voor Lyme-borreliose, serologisch onderzoek door peillaboratoria en meldingen van peilartsen tussen 2003 en 2012, onthullen geen toename van Lyme-borrelise in België.[2] In juni 2015 is er een nieuw onderzoek gestart bij huisartsen dat nog steeds aan de gang is.[2] Leeftijdsverdeling De ziekte van Lyme komt het meest voor op de leeftijd van 5-9 jaar en jaar (bimodale verdeling) en het minst op de leeftijd van jaar. Deze bimodale leeftijdsverdeling komt in veel Europese landen voor.[1] 5

13 4.2 Etiologie ziekte van Lyme Eigenschappen van Borrelia burgdorferi De ziekte is vernoemd naar het Amerikaanse dorp Old Lyme. Hier werd in de jaren 70 van de vorige eeuw het verband ontdekt tussen tekenbeten en een groep kinderen met gewrichtsklachten. Zeven jaar later werd de bacteriële verwekker ondekt. De ziekte wordt veroorzaakt door spirocheten met de naam Borrelia burgdorferi. In 1981, isoleerde Willy Burgdorfer spirocheten uit Ixodes teken. Later kreeg deze spirocheet de naam Borrelia burgdorferi. Het geslacht Borrelia behoort tot de familie Treponematace van de spirocheten. Over het algemeen heeft het een lengte nm en een breedte van 0,2 0,5 nm. Spirocheten zijn een groep van bacteriën die spiraalvorming zijn en een unieke manier van bewegen hebben door middel van zweepdraden die flagellas worden genoemd. Borrelia burgdorferi heeft een optimale groeitemperatuur van 32 C. Spirocheten zijn moeilijk te cultiveren vanwege de lange generatietijd van 12 tot 24 uur. Bij normale bacteriën bedraagt dit in vergelijking 20 minuten. Een nadere beschouwing van het in vitro onderzoek toont aan dat de spirocheet B. burgdorferi onder ongunstige omstandigheden als het ware (tijdelijk) onderduikt en kan transformeren van een normale mobiele spirocheet in een inerte cyste, een afgegrensd ruststadium waarin de spirocheet zich verbergt en waarbij de buitenste membraan zich als een cocon om de spirocheet heeft gelegd. De cyste biedt zodoende bescherming tegen de meeste antibiotica en andere stressfactoren. De spirocheet kan razendsnel overgaan in de cystevorm zodra de stressfactor aanwezig is. Een in vitro onderzoek laat zien dat na één minuut 95% van de spirocheten van B. burgdorferi was overgegaan in cysten onder invloed van hypotone stress (aquadest) en na 4 uur werd er geen mobiele intakte spirocheet meer waargenomen.[142] In vitro onderzoeken hebben ook laten zien dat na het verdwijnen van de stressfactor, dus als de omstandigheden weer gunstig worden voor de spirocheet B. burgdorferi, deze reconversie kan vertonen van de cystevorm naar een normale spiraalvormige spirocheet. De reconversie 6

14 kan afhankelijk zijn van de concentratie van een stressfactor en/of de tijdsduur van de beïnvloeding hiervan. De stresstoestand serum-starvation kan zich voordoen in de liquor cerebrospinalis. Indien een patiënt wordt verdacht van een neuroborreliosis, dient men zich te realiseren dat de spirocheet B. burgdorferi aanwezig kan zijn in de cystevorm en dat deze cysten alleen met de microscoop zijn waar te nemen. De liquor culturen zullen voor de spirocheet B. burgdorferi in dat geval negatief uitvallen. Onder invloed van een antibioticumbehandeling wordt een deel van de spirocheten gedood, maar ook kan een deel overgaan in cysten. Bij Lyme-borreliose patiënten tijdens antibioticabehandelingen met penicilline-g en met ceftriaxon werden cysten aangetoond in liquor, huidbiopsies en bloed. Bij patiënten die geen antibioticumbehandeling hadden gekregen werden intakte spirocheten geïsoleerd.[142,140] Na het beëindigen van de therapie, dus als de omstandigheden weer gunstig zijn voor de spirocheet, kan reconversie naar een normale virulente spirocheet plaatsvinden, die weer aanleiding kan geven tot recidieven. Dat er inderdaad reconversie van cysten naar normale spirocheten kan plaatsvinden, is aangetoond in muizen waarbij intraperitoneaal cysten werden getransplanteerd en waarbij normale spirocheten werden teruggevonden in de harten van twee van de 15 getransplanteerde muizen. [142] Bij een recidiverende Lyme-borreliose vindt normaliter opnieuw een antibioticumbehandeling plaats. Dit houdt in dat de cyclus opnieuw begint: cystevorming, reconversie na het beëindigen van de therapie en mogelijk weer een recidiverende Lyme-borreliose etc. een jo-jo-effect. Cystevorming onder invloed van een antibioticumbehandeling en reconversie naar normale spirocheten na het beëindigen van de kuur kunnen van klinisch belang zijn in verband met het wel of niet slagen van de behandeling. [142] Behalve als normale mobiele spirocheet en in de cystevorm kan B. burgdorferi ook nog voorkomen als celwanddeficiënte (CWD) bacterie die gevormd kan worden onder invloed van celwandsynthese-remmende antibiotica, zoals de penicillinen en de cefalosporinen (bèta-lactam antibiotica). Celwand-deficiënte bacteriën of sferoplast-, L-vormen hebben geen spiraalvorm meer omdat zij een deel of hun hele celwand hebben verloren. In deze vorm veroorzaken ze ook geen antilichamenrespons en de ELISA en Western Blot zijn dus negatief. L-vormen kunnen verder leven zonder celwand en kolonies vormen die vaak diep verborgen zijn in de weefsels van de gastheer. Antibiotica die hun invloed uitoefenen op de celwand hebben dus geen effect op celwand-deficiënte bacteriën. Deze bacteriën zouden ook weer kunnen 7

15 veranderen in intakte spirocheten en zouden zodoende een recidiverende Lyme-borreliose kunnen veroorzaken.[142,140] Tot op heden zijn alle officiële behandelingsrichtlijnen van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO), de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en de International Lyme and Associated Diseases Society (ILADS) alleen gericht op de bestrijding van de normale spirocheet. Van de andere verschijningsvormen is men niet op de hoogte of deze worden ten onrechte genegeerd. Alleen bij de werkgroep van de ILADS wordt er momenteel onderzoek verricht naar brede behandelingsstrategieën tegen de diverse verschijningsvormen van de spirocheet bij Lyme-borreliose. Het wachten is op de resultaten Stammen van Borrelia Er zijn inmiddels ongeveer 300 verschillende stammen en sub-stammen van de Borrelia bacterie. Ze geven verschillende symptomen. Wereldwijd wordt de ziekte van Lyme veroorzaakt door drie belangrijke soorten bacteriën : Borrelia burgdorferi, B. afzelii en B. garinii. Lymeziekte wordt in de Verenigde Staten uitsluitend veroorzaakt door het genotype B. burgdorferi sensu stricto, zoals blijkt uit patiëntenmaterialen. In Europa wordt de ziekte echter meestal veroorzaakt door de genotypen B. afzelii en B. garinii en minder vaak door B burgdorferi sensu stricto, B. bavariensis en B. spielmanii. De pathogeniciteit van de genotypen B. valaisiana, B. lusitaniae en B. bissettii is minder duidelijk, hoewel deze genotypen soms geïsoleerd worden uit patiëntenmateriaal.[8,9,10] B. afzelii geeft vooral huidmanifestaties terwijl B. garinii vooral de oorzaak is van neurologische manifestaties. B. burgdorferi sensu stricto wordt geassocieerd met gewrichtsaandoeningen. De Borrelia mayonii is gevonden in de Mid-West van Amerika (dank voor de onderzoekers van de Mayo kliniek 2013). B. mayonii veroorzaakt koorts, hoofdpijn, huiduitslag en nekpijn in de vroege stadia van infectie en artritis in latere stadia van de infectie. B. mayonii geeft misselijkheid en braken en een hogere concentratie van bacteriën in het bloed.[143] 8

16 [149] 4.3 Overdracht en pathogenese De hoofdoorzaak van Borrelia-infectie is de beet van een teek. Ixodes ricinus is in Europa de vector van Lyme borreliose. Vrijwilligers hebben vorig jaar een recordaantal teken gevangen in Nederland en België. Het was tien jaar geleden dat er zo veel gevangen zijn, het aantal lag 64% hoger dan het gemiddelde van de voorgaande zes jaar. Maar slechts 2,7% van de mensen die door een besmette teek gebeten werden, kreeg de ziekte van Lyme.[3] Circa 10 tot 30% van de teken in Nederland en België is besmet met één of meerdere soorten bacteriën die bij mensen de ziekte van Lyme kunnen veroorzaken. De teek kent 3 ontwikkelingsstadia: larve, nimf en adult. Na een bloedmaaltijd vervellen teken en ontwikkelen ze naar het volgende stadium. Teken kunnen zich hechten aan een deel van het menselijk lichaam, maar worden vaak gevonden op moeilijk zichtbare gebieden zoals de lies, 9

17 oksels en hoofdhuid. In de meeste gevallen moet de teek voor 36 tot 48 uur of langer aanwezig zijn op het lichaam voor de ziekte van Lyme bacterie kan worden overgedragen. De meeste mensen zijn besmet door de beten van onrijpe teken die we nimfen noemen. Nimfen zijn klein (minder dan 2 mm) en moeilijk te zien; ze voeden tijdens de lente- en de zomermaanden. Volwassen teken kunnen ook ziekte van Lyme-bacteriën overbrengen, maar ze zijn veel groter en hebben meer kans om te worden ontdekt en verwijderd voordat de bacteriën kunnen overbrengen. Volwassen Ixodes-teken zijn het meest actief tijdens de koudere maanden van het jaar. De actieve periode van teken loopt van maart tot november. Maar men loopt het meeste kans om de ziekte op te lopen in de maanden juni, juli en augustus en de kans is een stuk lager van december tot en met maart. [11] Gedurende zijn leven neemt de teek drie keer een bloedmaaltijd. Tijdens een maaltijd kan Borrelia burgderferi worden opgenomen van het dierlijk lichaam (kleine knaagdieren, muizen, schapen, herten), waarna de organismen zich in de middendarm van de vector vermeerderen. Bij de eerstvolgende bloedmaaltijd worden de organismen op een ander dier of op de mens overgedragen. De migratie van spirocheten in de teek, namelijk van de darm naar de speekselklieren vanwaar spirocheten kunnen worden overgebracht op de mens treedt pas op na uur. Pas na uur verspreiden de bacteriën zich via bloed- en lymfavaten in de huid. Borrelia burgdorferi ontsnapt in eerste instantie aan de humorale afweer (door modulatie van een oppervlakteantigeen), waarna verspreiding door het gehele lichaam volgt. De bacterie kan daarna jaren overleven in het lichaam. 10

18 Er is geen bewijs dat de ziekte van Lyme van persoon tot persoon wordt overgedragen. Bijvoorbeeld, kan een persoon niet besmet raken door zoenen of seks met een persoon met de ziekte van Lyme. Wanneer de ziekte van Lyme wordt opgedaan tijdens de zwangerschap, kan dit leiden tot infectie van de placenta en een mogelijke doodgeboorte.[12,13] Er zijn echter geen negatieve effecten op de foetus wanneer de moeder tijdig de juiste behandeling met antibiotica ontvangt. Er zijn geen meldingen van de ziekte van Lyme-overbrenging via moedermelk.[14] Hoewel er geen gevallen van de ziekte van Lyme zijn gekoppeld aan bloedtransfusie, hebben wetenschappers ontdekt dat de ziekte van Lyme-bacteriën in leven blijven in bloed dat wordt bewaard voor donatie.[15] Personen die worden behandeld voor de ziekte van Lyme met antibiotica mogen geen bloed geven. Personen die een antibiotische behandeling voor de ziekte van Lyme hebben voltooid, worden beschouwd als potentiële bloeddonoren. Hoewel honden en katten de ziekte van Lyme kunnen krijgen, is er geen bewijs dat de ziekte direct kunnen overdragen naar hun eigenaars. [16] Er is geen geloofwaardig bewijs dat de ziekte van Lyme kan worden overgedragen via de lucht, voedsel, water, of via de beten van muggen, vliegen, vlooien of luizen. 4.4 Klinische manifestaties Reacties op een tekenbeet Het gaat om een erythemateuze reactie die binnen de twee dagen na de tekenbeet verschijnt, die kleiner is dan 5 cm in diameter, slecht afgelijnd is en vaak jeukt. Er zijn geen bijkomstige symptomen. Dit is geen manifestatie van borreliose, maar een inflammatoire reactie of overgevoeligheid aan de tekenbeet. Dit letsel verdwijnt spontaan binnen de twee of drie dagen. Heeft de mens een met B. burgdorferi besmette tekenbeet opgelopen, dan kan de ziekte van Lyme zich in drie stadia ontwikkelen, maar dit hoeft echter niet altijd het geval te zijn. De volgende indeling van lymeziekte: 1. Stadium 1 Vroege gelokaliseerde lymeziekte: -Erythema migrans (EM) -Borrelia-lymfocytoom 2. Stadium 2 Vroege gedissemineerde lymeziekte: verschijnselen die binnen 1 jaar na EM of infectie ontstaan 11

19 - Multiple erythema migrans - Uitval andere hersenzenuwen - Vroege neuroborreliose - Lyme-carditis - (Meningo-) radiculitis - Lyme-artritis - Meningitis - Andere manifestaties, zoals uveïtis, panoftalmitis, hepatitis - Perifere facialisparese myositis en orchitis 3. Stadium 3 Late lymeziekte: verschijnselen die meer dan 1 jaar na EM of infectie ontstaan of blijven bestaan - Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) - Chronische neuroborreliose - Chronische artritis 4. Postinfectieuze klachten en symptomen: klachten en symptomen die blijven bestaan na adequate eradicatie van een aangetoonde Lyme-borreliose. Post-Lyme ziekte. Klinisch is het onderscheid tussen vroege gedissemineerde en late lymeziekte niet scherp te maken. Vrijwel alle bij vroege lymeziekte beschreven symptomen kunnen ook een langdurig beloop hebben en de symptomen die bij gedissemineerde en late lymeziekte worden beschreven, kunnen zich ook al kort na besmetting voordoen.[17] Klachten kunnen sterk in aard en ernst wisselen STADIUM 1: VROEGE GELOKALISEERDE LYMEZIEKTE Erythema migrans (EM) De lokale huidinfectie begint als een rode plek, meestal 4-10 dagen en bijna altijd binnen drie maanden na een tekenbeet. De meeste gevallen van EM-huiduitslag breidt zich in de loop van dagen tot weken uit tot een (5-40 cm in diameter) min of meer ronde of ovale kring, vaak met centrale verbleking of een niet ringvormige vlek.[20,21] 12

20 De huiduitslag is meestal pijnloos, jeukt meestal niet en is niet verheven, behalve soms aan de randen. Bij de lokale huidinfectie wordt soms een griepachtig ziektebeeld met malaise, koorts en spierpijn gezien.[19,20] De voorkeurslokalisatie bevindt zich op de romp, benen, oksels, liezen en vooral bij kinderen ook op het hoofd. EM wordt vaak in of rond de buigzijde van (grote) gewrichten gezien.[22] Ongeveer twee derde van alle EMs is op de benen en/of op de liezen gelokaliseerd. De overige komen in afnemende mate voor op de romp, armen, buik en gezicht, echter nooit op handpalmen en voetzolen. Zelfs zonder behandeling verdwijnen de letsels, meestal binnen de maand. Als er een typisch EM wordt geconstateerd, is er vrijwel zeker sprake van Lyme-Borreliose. De helft van de patiënten met een erythema migrans heeft geen tekenbeet opgemerkt. Bij patiënten met een erythema migrans is een bloedtest niet nodig voor het stellen van de diagnose. In het merendeel van de gevallen zijn in deze fase van de ziekte immers geen antistoffen aantoonbaar. Patiënten met erythema migrans dienen zo snel mogelijk met een antibioticum te worden behandeld Borrelia-lymfocytoom Dit is een goedaardig en zeldzaam letsel (in Europa 2-3%).[22,23] Het borrelia-lymfocytoom doet zich voor als een gladde blauwrode pijnloze nodus of plaque van één tot enkele centimeters.[24] Er zijn duidelijke voorkeurslokalisaties: de oorlel en helix bij kinderen en het tepelhof bij volwassenen. Borrelia-lymfocytomen komen verder vaker voor op het scrotum, de neus, de schouder en de bovenarm.[24] Op de tepel ontbreekt de blauwrode kleur vaak, zodat de tepel alleen verdikt en meestal drukpijnlijk is en vast aanvoelt. Borrelia lymfocytoom komt relatief vaker voor bij kinderen.[23] Bij een twijfelachtige diagnose kan een biopsie aangewezen zijn, in het bijzonder bij andere lokalisaties dan het oor, om een lymfoom of neoplasie uit te sluiten. Het letsel kan over verloop van enkele maanden spontaan afnemen STADIUM 2: VROEGE GEDISSEMINEERDE INFECTIE Deze manifestaties verschijnen weken tot maanden na de tekenbeet. Ze kunnen zich voordoen zonder voorafgaande EM. 13

21 Na de tekenbeet kan de Borrelia-bacterie in de bloedbanen terecht komen, wat tot een uitgezaaide of gedissemineerde infectie leidt. Via de bloedbanen wordt de bacterie in het lichaam verspreid, maar de bacterie is meestal slechts kort in de bloedbaan aanwezig. Hoewel de bacterie in elk orgaan terecht kan komen, ontstaan de meeste ziekteverschijnselen in het zenuwstelsel, de gewrichten en het hart. Het blijkt dat de helft van de patiënten met een Borrelia-infectie geen tekenbeet of erythema migrans heeft opgemerkt. Daardoor kan het voorkomen dat de ziekteverschijnselen niet direct met een Borrelia-infectie in verband worden gebracht Multiple erythema migrans Het gaat om secundaire letsels die gewoonlijk kleiner zijn dan het primaire letsel en die enkele dagen tot weken na de tekenbeet optreden. De letsels verschijnen, groeien en verdwijnen spontaan op korte tijd. Ze gaan vaker gepaard met algemene symptomen (spierpijn, gewrichtspijn, milde koorts, vermoeidheid, gezwollen lymfeklieren). Afhankelijk van de bron zijn 4 tot 20% van de gevallen van erythema migrans multiple Aandoeningen van het zenuwstelsel (neuroborreliose) In Centraal-Europa is vroege neuroborreliose verantwoordelijk voor 3 tot 15% van de klinische manifestaties van Lyme-borreliose bij niet-behandelde patiënten.[23] Vroege neuroborreliose treedt op enkele weken (of maanden) na de tekenbeet en kan dus gelijktijdig met EM optreden. Het gaat om acute aantasting, met andere woorden minder dan zes maanden aanwezig. Verschillende manifestaties zijn mogelijk. De klassieke triade (triade van Bannwarth) omvat: radiculoneuritis, craniale neuropathie (in het bijzonder de nervus facialis) en meningitis. Evenwel is niet noodzakelijk de volledige triade aanwezig bij elke patiënt. Koorts kan aanwezig zijn. Bij kinderen komt de nervusfacialisparese het meest voor (minstens 50% van de neurologische vormen), soms bilateraal. Minder vaak is er aantasting van andere craniale zenuwen met een lymfocytaire meningitis (een kwart van de gevallen) met vaak een weinig uitgesproken meningeaal syndroom (hoofdpijn).[144,145] Bij volwassenen ziet men het vaakst een meningoradiculitis gekenmerkt door radiculaire pijn (meer dan 75% van de patiënten) en/of een parese (ongeveer 60%). De radiculitis wordt gekenmerkt door pijn die typisch s nachts verergert en met een lokalisatie die vaak gelinkt is 14

22 aan de dermatomen. De pijn kan over enkele weken verlopen en beantwoordt slecht aan NSAID s. De parese kan de craniale zenuwen aantasten, vooral de VII met een facialisparese,de buikwand of de onderste ledematen. Aantasting van de andere craniale zenuwen is zeldzamer: de III of VI (diplopie), de V (aangezichtspijn), de VIII (gehoorstoornissen en vestibulair syndroom), de IX of X (slikproblemen). Uveitis behoort ook tot de mogelijkheden. Aantasting van de oogzenuw is omstreden; als het al bestaat dan is dit blijkbaar zeer zeldzaam. Hoofdpijn komt vaak voor bij neuroborreliose (>40%), maar uitgesproken hoofdpijn zonder radiculaire pijn of parese is zeldzaam bij volwassenen.[144] Andere vormen van perifere aantasting zijn mogelijk maar zeldzaam (plexitis, multiple mononeuropathie). Encefalitis, lymfocytaire meningitis zonder andere symptomen, myelitis of CVA zijn zeldzame neurologische manifestaties.[146,147] Er is geen evidentie voor een associatie tussen psychiatrische problemen of gedragsproblemen enerzijds en Lyme-borreliose anderzijds Gewrichtsaandoeningen Reumatische klachten die voorkomen bij patiënten met lymeziekte zijn acute artritis (vooral de grotere gewrichten). Artritis treedt voor in 5-8% van de gevallen in Europa.[29] Artritis manifesteert zich zowel bij volwassenen als kinderen mono- of oligoarticulair. In een Zwitserse studie bij 24 patiënten met Lyme-artritis was er sprake van monoartritis bij 20 patiënten, oligoartritis bij 3 patiënten en een polyartritis bij 1 patiënt.[30,31,32] De verschijnselen van Lyme-artritis (gewrichtsontsteking) zijn zwelling en pijn in het getroffen gewricht. De duur van de zwelling varieert van minder dan een dag tot maanden. Het kniegewricht is relatief vaak aangedaan. De gewrichtsontsteking ontstaat bij de helft van de patiënten binnen drie maanden na de tekenbeet of het erythema migrans. Gewrichtsontsteking kan echter ook in het latere beloop van de ziekte ontstaan. De ontstekingsverschijnselen kunnen verspringen tussen diverse gewrichten. Klachten verbeteren vaak na behandeling met een antibioticum, maar kunnen ondanks behandeling nog lang na de behandeling blijven bestaan. Er zijn aanwijzingen dat voortdurende gewrichtsklachten na de behandeling veroorzaakt worden door een persisterende infectie. Gewrichtsontsteking moet worden onderscheiden van een op fibromyalgie lijkend syndroom dat (soms in combinatie met Lyme-artritis) in de chronische fase van Lyme-Borreliose voorkomt.[32,33] 15

23 Hartaandoeningen (Carditis) Cardiale betrokkenheid bij lymeziekte (Lyme-carditis) kan optreden in het vroege gedissemineerde stadium van lymeziekte, vanaf enkele weken tot maanden na de infectie. Cardiale betrokkenheid in het ziekteproces is weinig beschreven. De meest voorkomende afwijking van het hart is Lyme-carditis (hartspierontsteking) met een stoornis in het geleidingssysteem tussen de boezems en de kamers en/of hartritmestoornissen.[34,35] Wanneer de geleiding ernstig is gestoord kan een trage hartslag ontstaan, waardoor de patiënt kan flauwvallen en last van benauwdheid kan krijgen. Het kan ook hartfalen en zgn. angineuze klachten (pijn op de borst) tot gevolg hebben. Geschat wordt dat tussen de 0,3 en 4% van de patiënten met onbehandelde lymeziekte, lymecarditis ontwikkelt.[36] Bij kinderen worden zelfs in 16% van de gevallen aanwijzingen voor lymecarditis gevonden tijdens het vroege gedissemineerde stadium.[37] De diagnose Lyme-carditis berust op een combinatie van klinische aanwijzingen voor een doorgemaakte lymeziekte, cardiale symptomatologie (waaronder afwijkingen op het ECG) en positieve laboratoriumuitslagen Oculaire manifestaties Oculaire manifestaties van lymeziekte zijn: conjunctivitis ( is vaak een vroeg verschijnsel en optreedt samen met een griepachtig ziektebeeld), keratitis, (epi)scleritis (zeldzaam), (pan)uveïtis (zijn vaak een laat verschijnsel van lymeziekte), iridocyclitis, retinitis en orbitale myositis.[41,42,40] Deze symptomen zijn beschreven bij patiënten met lymeziekte op basis van een (eerder) erythema migrans, lyme-artritis, neuroborreliose en/of positieve PCR voor Borrelia in serum.[39] 4.5 STADIUM 3:LATE LYME-BORRELIOSE (LATE GEDISSEMINEERDE LYME - BORRELIOSE) Lyme-artritis Artritis kan enkele maanden tot jaren na de tekenbeet optreden. Het betreft een inflammatoire aandoening, namelijk een synovitis met matige pijn en zwelling van het gewricht. De klachten zijn permanent aanwezig of treden op in de vorm van recurrente opstoten. De artritis is monoof oligoarticulair (asymmetrisch) en tast gewoonlijk de grote gewrichten aan, het vaakst de knie. Zonder behandeling kan de artritis maanden tot jaren blijven bestaan. 16

24 Analyse van het gewrichtsvocht toont gemiddeld WBC/mm3 ( WBC/mm3) met een overwicht aan neutrofielen. In de Verenigde Staten manifesteerden deze klachten zich bij 18% van onbehandelde patiënten met EM.[59,61] Het is niet bekend hoe groot de kans is op chronische artritis bij behandelde volwassen patiënten met EM. Na een standaard antibiotische behandeling voor lyme-artritis is chronische artritis zeldzaam.[59,60] Acrodermatitis chronica atrophicans Een huidaandoening die ook tot chronische Lyme-Borreliose wordt gerekend, is Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA). ACA ontstaat vele maanden tot jaren na de infecterende tekenbeet. [56,57,50] ACA komt het meest voor bij vrouwen op middelbare leeftijd en is weinig frequent < 5 %. [49] Door toegenomen aandacht voor de ziekte, werd de aandoening de laatste jaren ook enkele keren bij kinderen beschreven.[51,52,53,54] Bij deze aandoening wordt de huid plaatselijk rood tot paars, en in het begin kan de huid vaak verdikken en warm aanvoelen. Een typische klacht is het niet meer passen van een schoen. Na maanden tot jaren wordt de huid papierdun. Bij eerste manifestatie hebben 5-20% van de patiënten atrofische laesies. De naam acrodermatitis chronica atroficans heeft betrekking op dit late atrofische stadium dat te verkomen is door een adequate behandeling van de inflammatoire fase. De aandoening is vooral gelokaliseerd op de benen (in 70% van de gevallen is het gelokaliseerd op de benen, vooral aan de strekzijde van de onderbenen en om de enkels) en armen. Het kan jaren na een tekenbeet of een onbehandeld erythema migrans ontstaan. Een klein deel van de patiënten heeft ook gewrichtsontsteking. De combinatie met een hersenvliesontsteking is nooit beschreven. Meestal zijn er bij deze patiënten afweerstoffen tegen Borrelia burgdorferi in het bloed aantoonbaar. In eerste instantie wordt de diagnose ACA in veel gevallen gemist. Bij lokalisatie op de benen wordt vaak de diagnose chronische veneuze insufficiëntie (CVI) gesteld maar ook lymfoedeem, diepe veneuze trombose, acrocyanose, perniones (wintervoeten) en syndroom van Raynaud.[55] Vrijwel 100% van de patiënten met ACA hebben Borrelia-IgG-antistoffen en een kleine minderheid heeft ook detecteerbare Borrelia-IgM-antistoffen. Ook na adequate behandeling blijven de Borrelia-IgG-antistoffen jarenlang aanwezig. 17

25 4.5.3 Chronische neuroborreliose Chronische neuroborrelioseis is een zeldzaam voorkomende aandoening (< 5% van de neurologische vormen). In de latere fase van de ziekte kunnen chronische ziekteverschijnselen van het centrale (encefalomyelitis) of het perifere zenuwstelsel (radiculomyelitis) op de voorgrond staan. Deze vormen moeten langer dan 6 maanden aanwezig is. Deze late manifestaties zijn het gevolg van een niet-bechandelde vroege vorm. De serologie, de lumbaalpunctie en beeldvorming zijn altijd afwijkend. Vermoeidheid en diffuse pijnklachten als enige klacht mogen niet worden beschouwd als een vorm van late neuroborreliose.[45,46] Psychiatrische beelden die door Lyme-encefalopathie kunnen worden veroorzaakt of geïmiteerd, omvatten: persoonlijkheidsveranderingen of dementie of ADHD of angststoornissen of stemmingsstoornissen of psychotische stoornissen of depressie. [46,47,48] Geen van deze symptomen en onderzoeksbevindingen zijn op zichzelf specifiek voor chronische neuroborreliose. Als de onderzoekende arts deze symptomen niet in hun samenhang interpreteert, kunnen zij als aspecifiek of bizar worden gekenmerkt en kan de diagnose gemakkelijk gemist worden. Het is de combinatie van zorgvuldige bevraging (checklijst-niet gevalideerd) van de ziektegeschiedenis en klachten, lichamelijk onderzoek, psychiatrisch onderzoek, laboratoriumonderzoek, neuropsychologische testen en hersenscans die bij chronische neuroborreliose tot de juiste diagnose leidt. (zie in de bijlagen) [62] 4.6 Bestaat chronische lymeziekte nu wel of niet? Het woord chronisch wordt in de context van de ziekte van Lyme gebruikt in een breed scala van contexten. Een andere term die gebruikt wordt voor hetzelfde concept is Late Lyme disease. Het stellen van de diagnose van een chronische lymeziekte is in vele gevallen niet eenvoudig en hierover bestaat onder deskundigen verschil van mening. In de afgelopen tien jaar zijn twee tegengestelde kampen ontstaan. De controverse tussen de twee kampen werd bestempeld als de 'Lyme Wars'. Het ene kamp wordt vertegenwoordigd door de Infectious Diseases Society of America (IDSA), die stelt dat de ziekte van Lyme een zeldzame ziekte is, gelokaliseerd op welbepaalde gebieden van de wereld. Volgens de IDSA, is de ziekte moeilijk te vangen omdat de infectie zelden wordt aangetroffen maar het wel gemakkelijk is om in een vroeg stadium tot een diagnose te 18

26 komen door middel van nauwkeurige commerciële laboratoriumtests en effectieve antibioticabehandelingen van korte kuur (2 tot 4 weken). Chronische infectie met de Lyme-spirocheet, Borrelia burgdorferi, is zeldzaam.[44] Het kamp van de tegenstanders wordt vertegenwoordigd door de International Lyme and Associated Diseases Society (ILADS), die stelt dat de ziekte van Lyme niet zeldzaam is en omdat de verspreiding ervan wordt vergemakkelijkt door knaagdieren, herten en vogels, de ziekte kan worden gevonden in een onvoorspelbare spreiding over de hele wereld, dat in combinatie met andere door teken overgedragen co-infecties die het klinische beeld compliceren. Volgens ILADS, blijft de tekenbeet vaak onopgemerkt en zijn commerciële laboratoriumtests voor de ziekte van Lyme vaak inaccuraat. Daarom wordt de ziekte vaak niet herkend en is er een groot aantal patiënten dat onbehandeld of undertreated blijft, omdat een langdurige behandeling met antibiotica nodig is om de aanhoudende infectie met het ontwijkende Lyme-spirocheet uit te roeien. 4.7 Het probleem van de diagnose chronishe lyme: 1. De diagnose stellen is een uitdaging, zelfs voor de best geïnformeerde artsen. Het gebrek aan een gouden standaard voor de diagnose maakt de behandeling van patiënten moeilijk. 2. Men spreekt van chronische Lyme-Borreliose bij een ziekteduur van meer dan een jaar.[43] Alle eerdergenoemde verschijnselen hebben een langdurig en wisselend beloop met vermindering en verergering van ziekteverschijnselen over weken tot jaren waarbij de symptomen van orgaansysteem kunnen wisselen. 3. Chronische ziekte van Lyme wordt gebruikt als een diagnose voor patiënten met aanhoudende pijn, neurocognitieve symptomen, vermoeidheid, voorbijgaande temperatuursverhoging van enkele uren, transpiratie, wisselende pijn in spieren, pezen en gewrichten of al deze symptomen, met of zonder klinische of serologische indicaties voor de vorige vroege of late Lyme-ziekte. Deze symptomen kunnen verschilende ernst hebben. Zie op de figuur. 19

27 Figuur toont aan dat patiënten de volgende tien symptomen ernstig of zeer ernstig noemen: vermoeidheid (48,3%), slaapstoornissen impairment (40,8%), gewrichtspijn (39,1%), spierpijn (36,1%), andere pijn (34,4%), depressie (33,8%), cognitieve stoornissen (32,3%), neuropathie (31,6%), hoofdpijn (22,7%) en hart-gerelateerde problemen (9,6%). [11] 4. De diagnose is vaak uitsluitend gebaseerd op een klinisch oordeel in plaats van op welomschreven klinische criteria en gevalideerde laboratoriumstudies. 5. De diagnose wordt bovendien vaak gesteld ongeacht of de patiënt in gebieden is geweest waar de ziekte van Lyme endemisch aanwezig is. 6. Negatieve resultaten van serologische tests worden vaak toegeschreven aan een vorige antibiotische therapie of aan de theorie dat chronische infectie met B. burgdorferi humorale immuunreacties onderdrukt, terwijl geen van deze twee theorieën wordt ondersteund door wetenschappelijke data. 7. Zodra de diagnose van chronische Lyme ziekte is gesteld, worden patiënten vaak met meerdere antimicrobiële stoffen behandeld voor maanden tot een jaar, terwijl sommige van die stoffen niet actief zijn tegen B. burgdorferi. Een antibiotica worden voorgeschreven en worden vaak parenteraal toegediend. Af en toe worden deze patiënten behandeld met gevaarlijke methoden, zoals bismut injecties of opzettelijke inoculatie van plasmodia die malaria kunnen veroorzaken. 8. Veel patiënten met intermitterende kunnen zich na verloop van tijd beter voelen als gevolg van de natuurlijke loop van hun toestand. Het blijkt dat bijna 40% van de patiënten met post-lyme ziekte symptomen bovendien een positieve reactie hebben op de placebo. 9. Het wetenschappelijke bewijs tegen het concept van de chronische ziekte van Lyme moet worden behandeld en de patiënt moet worden geïnformeerd over de risico's van onnodige antibiotische therapie. 10. De patiënt moet grondig worden geëvalueerd voor medische aandoeningen die de symptomen kunnen verklaren. Als een diagnose waarvoor er een specifieke behandeling is, niet kan worden gesteld, moet het doel zijn emotionele ondersteuning te bieden en aan beheer te doenvan pijn, vermoeidheid en andere symptomen. Uitleggen dat er geen medicatie, zoals een antibioticum, is om te genezen, is een van de moeilijkste aspecten van de zorg voor deze patiënten. Toch moet het gebeuren in duidelijke en empathische taal, zodat de patiënt niet vatbaar is voor degenen die onbewezen en potentieel gevaarlijke therapieën aanbieden. 11. De ziekte van Lyme is nu onderdeel geworden van het politieke en media debaten. De media negeren vaak complexe wetenschappelijke gegevens in het voordeel van de getuigenissen van patiënten die lijden aan vermeende chronische Lyme-ziekte en 20

28 kunnen zelfs de bevoegdheid in vraag stellen van artsen die terughoudend zijn bij het diagnosticeren van chronische Lyme-ziekte. Al deze factoren hebben bijgedragen tot een grote hoeveelheid publieke verwarring met weinig waardering voor de ernstige schade die vele patiënten hebben ondergaan door ongepaste behandelingen.[3] 4.8 Post-Lyme ziekte De ziekte van Lyme in de meeste gevallen met succes kan behandeld worden met antibiotica. Een minderheid van de patiënten behandeld voor de ziekte van Lyme zal na een correct verloop van zijn antibiotische therapie toch nog aanhoudende of terugkerende aspecifieke symptomen vertonen (zoals vermoeidheid, musculoskeletale pijn en cognitieve klachten).[62] Bij gebrek aan een voorwaarde dat deze niet-specifieke symptomen verklaart, zijn deze patiënten geclassificeerd als post-lyme-ziekte syndroom. De beste schattingen van de prevalentie van post-lyme syndroom komen uit studies van patiënten met erythema migrans die de juiste behandeling met antibiotica kregen % van deze patiënten ervaren aanhoudende of intermitterende persoonlijke symptomen van lichte tot matige intensiteit 12 maanden na voltooiing van de behandeling.[64] De meest voorkomende post-lyme-ziekte symptomen zijn vermoeidheid, arthralgias, spierpijn, hoofdpijn, stijve nek, paresthesieën, slapeloosheid, prikkelbaarheid en problemen met het geheugen, woord vinden en concentratie. Kinderen lijken minder kans te hebben op het ontwikkelen van post-lyme symptomen van de ziekte De mogelijke oorzaken van post-lyme ziektesymptomen De mechanismen van post-lyme ziektestymptomen zijn niet bekend en zijn waarschijnlijk multifactorieel. Mogelijke verklaringen zijn aanhoudende infectie met B. burgdorferi, andere teken-infecties, een deel van de verwachte resolutie van symptomen na behandeling, postinfectueuze vermoeidheidssyndroom, auto-immune mechanismen en bijkomende condities. Bij veel patiënten vertegenwoordigen deze symptomen waarschijnlijk de natuurlijke evolutie van de reactie op de de behandeling. In een studie van patiënten die behandeld werden voor erythema migrans, had 34% nog symptomen na 3 weken, 24% na 3 maanden en 17% na 12 maanden. Bij andere patiënten kan een post-infectieuze vermoeidheidssyndroom worden veroorzaakt door de ziekte van Lyme, zoals is aangetoond bij andere infecties. Langdurige vermoeidheid na infecties komt relatief vaak voor. Een recente studie toont aan dat postinfectueus vermoeidheidssyndroom kan worden voorspeld door de ernst van de acute ziekte. Bovendien is de frequentie vergelijkbaar na verschillende infecties.[65] Bij 35% (87/250) was 21

29 voorlopige post-infectueuze vermoeidheidssyndroom aanwezig na zes weken, bij 27% (67/250) na drie maanden en bij 9% (22/250) na 12 maanden. Dit is vergelijkbaar met de frequenties die gerapporteerd zijn bij patiënten behandeld voor erythema migrans (zie hierboven). De mechanismen die worden geactiveerd tijdens de acute ziekte en die de aanhoudende klachten bij post-infectieuze vermoeidheidssyndroom ondersteunen, zijn op dit moment onbekend. Het is ook belangrijk te erkennen dat er een aanzienlijke prevalentie van soortgelijke symptomen aanwezig is in de algemene populatie. Musculoskeletale pijn is een veel voorkomende klacht. Bijvoorbeeld, in een steekproef van 3664 personen van 25 jaar en ouder, gestratificeerd naar leeftijd en geslacht, meldt 44,4% van de personen musculoskeletale pijn van langer dan 3 maanden. De lage rug, schouder, nek en knie zijn de meest getroffen locaties. Ook rapporteert 15,6% chronische pijn op 2-3 sites. De prevalentie van chronische wijdverspreide pijn was 5,2%. In een andere enquête op basis van een dwarsdoorsnede van de bevolking die patiënten heeft opgenomen, rapporteert 15% chronische wijdverspreide pijn en rapporteert 8% chronische vermoeidheid. Ook slapeloosheid is gebruikelijk en kan worden geassocieerd met angst, depressie en pijn. Musculoskeletale pijn, vermoeidheid en slaapstoornissen worden vaak samen gemeld.[66] Recente studies leverden weinig bewijs dat andere teken-infecties een belangrijke rol spelen in de meeste patiënten met post-lyme ziekte syndroom. Er is voorlopig weinig onderzoek gedaan aar de rol van auto-immuniteit in het post-ziekte van Lyme syndroom, maar één studie toonde geen verband tussen een klasse II-allel of genotype.[67] Bij patiënten met post-ziekte van Lyme syndroom, is er geen objectief bewijs van Borreliainfecties gevonden met behulp van PCR of de cultuur. Andere tests die niet nuttig zijn voor patiënten met post-ziekte van Lyme syndroom, zijn onder andere veranderingen in C6- antilichaamniveaus, en antilichamen in immuuncomplexen.[68] 4.9 Laboratoriumdiagnostiek voor Lyme ziekte Kweek Kweken van huidbiopten bij EM hebben een sensitiviteit van 60-80%, bij ACA ligt de sensitiviteit iets lager.[69,70,71,72] Een Amerikaanse studie toonde een sensitiviteit van 44% [73] aan in kweken van Borrelia uit bloed bij vroege lymeziekte maar in Europese studies was de sensitiviteit van Borrelia-kweken uit bloed slechts 1,2% [69] en 9% [74]. Ook de sensitiviteit van kweken van liquor bij neuroborreliose is laag, in één studie maar 13%. Hoewel een 22

30 positieve kweek met absolute zekerheid een Borrelia-infectie aantoont, is de sensitiviteit alleen voor huidbiopten voldoende hoog om de techniek te overwegen. Conclusie De sensitiviteit van kweken op Borrelia-spirocheten is beperkt. Doe geen kweken op Borrelia burgdorferi s.l. in de routinediagnostiek Polymerase chain reaction (PCR) Hoewel polymerase chain reaction (PCR) theoretisch een zeer sensitieve techniek is voor de diagnostiek van lymeziekte, zijn de resultaten van klinische studies zeer wisselend. Ook de opzet van de PCR in de literatuur is zeer wisselend en niet alle studies zijn technisch even betrouwbaar. In sommige studies wordt de PCR alleen op basis van de grootte van een DNAfragment positief uitgeslagen; dit is onvoldoende. Ook worden soms de primersequenties niet gegeven, zodat het voor andere onderzoekers niet mogelijk is de resultaten van een bepaalde studie te reproduceren Huidbiopten Bij PCR op huidbiopten bij EM varieert de sensitiviteit van 25 tot 90%, mede afhankelijk van de gebruikte techniek.[71] Bij ACA zijn de gegevens beperkter. In 1991 werd succesvolle amplificatie van Borrelia-DNA beschreven op basis van huidbiopten van drie op vier geteste patiënten met EM.[75] Een andere studie beschrijft een sensitiviteit van 75% op een OspA- PCR bij 20 huidbiopten van patiënten met EM en een sensitiviteit van 63% bij 24 huidbiopten van patiënten met ACA.[78] In de laatste groep lag de sensitiviteit van PCR op een chromosomale sequentie lager. De meest uitgebreide studies zijn gedaan in Duitsland en Zweden, waar de opbrengst van PCR 60-70% was bij een conventionele PCR en 80 % [76] was in een nested PCR. Recent onderzoek bevestigt deze hoge sensitiviteit: een vinden positieve nested PCR bij 71% [77] en andere vindt zelfs 80% met real-time PCR[78] Liquor cerebrospinalis Oudere publicaties van voor 1998 gaven een voorzichtig optimistisch beeld van de waarde van PCR op liquor cerebrospinalis, waarbij een sensitiviteit werd gevonden tussen de 17% en 100%. [71] Studies geven aan dat een positieve PCR vooral voorkomt bij vroege neuroborreliose met een ziekteduur die korter is dan twee weken.[79] In de recente literatuur (vooral na 2000) zijn 23

31 een aantal aanvullende publicaties over PCR uit liquor verschenen met een goede beschrijving van de gebruikte techniek en een goede controlegroep. Vier publicaties beschrijven een lage sensitiviteit van minder dan 10%.[80] Hogere sensitiviteit werd gevonden in een Sloveense studie: 27% bij 48 patiënten met neuroborreliose (EM in anamnese en pleiocytose), 20% bij 45 patiënten verdacht van neuroborreliose (EM in anamnese en bij 40 patiënten nog aanwezig, geen pleiocytose). Bij deze studie werd een combinatie van 2 nested PCRs gebruikt, bij 42% van de positieve liquores was slechts een van beide testen positief.[77] Gooskens et al. (2006) toonde bij een real-time PCR een sensitiviteit van 50% bij patiënten met neuroborreliose, één positief resultaat bij 15 patiënten met positieve serologie en geen pleiocytose. De specificiteit was niet in alle studies 100%, maar week daar niet ver van af. In een studie [77] hadden 2 patiënten met tick-borne encephalitis een positieve PCR en in een andere studie was een kind met aseptische meningitis in serum PCR-positief na een tekenbeet, maar het had geen antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l.. Er wordt niet vermeld of bij dit kind antistoffen in liquor aantoonbaar waren. Gooskens et al. (2006) vonden geen meerwaarde van PCR boven meting van intrathecale antistoffen. Er zijn geen goede studies verschenen over de waarde van PCR na behandeling van neuroborreliose Synovialevocht en weefsel Er zijn twee studies beschikbaar die de waarde van PCR op synoviaal vocht bij lyme-artritis onderzoeken, één uit de Verenigde Staten en één uit Duitsland. De Amerikaanse studie, waarin non-nested PCR s gebruikt worden, geeft een sensitiviteit van 76% aan bij gebruik van het beste primer -paar en geeft 88% aan wanneer de totale resultaten van vier verschillende primer -paren opgeteld worden.[81] In de Duitse studie worden twee nested PCR s gebruikt, met een sensitiviteit van respectievelijk 46 en 62%, en van 85% bij gecombineerd gebruik.[82] De sensitiviteit van PCR op synoviale biopten is mogelijk hoger dan die op synoviale vocht, het gaat hier echter steeds om zeer kleine aantallen van monsters.[82,83] Plasma Inmiddels is ook plasma als uitgangsmateriaal gebruikt. Europese studies zijn van wisselende kwaliteit wat betreft de beschrijving van patiëntengroep en de gebruikte techniek. Deze studies hebben met elkaar gemeen dat er nooit een controlegroep wordt gebruikt, waardoor niets te zeggen is over de specificiteit van de test. [83,82] 24

32 Urine Urine is als uitgangsmateriaal gebruikt voor PCR. Hierbij zijn contaminatiecontroles en specificiteitcontroles (bv hybridisatie of sequencing) absoluut noodzakelijk. Diverse studies laten bij standaard PCR wel banden op de juiste hoogte zien, die echter bij nadere analyse geen Borrelia-DNA blijken te zijn. De meeste studies zijn in Europa gedaan. Er zijn in totaal vijf studies van dezelfde onderzoeksgroep van Schmidt [85] en Aberer [86], Bergmann [87], Wagner [84]. Hieruit kan geconcludeerd worden dat: - PCR-resultaten sterk afhankelijk zijn van de gebruikte extractiemethode (DNAzol is verreweg superieur); - afdraaien bij g een beter resultaat geeft, wat in routinematig werkende laboratoria niet mogelijk is; - meer dan drie maanden bij 80 C bewaren geeft een slechter resultaat waarbij niet duidelijk is of het een gevolg is van vriesdooi of een bewaareffect is; - nested PCR superieur is ten opzichte van real-time omdat de recente methode onvoldoende gevoelig is, wat een probleem is gezien de contaminatie-gevoeligheid van de techniek. De groep rapporteert bij herhaling een sensitiviteit van de urine-pcr voor EM van 80-90% (ook in de eerste twee publicaties waarin nog de slechtere chelex-extractie gebruikt werd). Tot één jaar na behandeling van EM kan met de uiteindelijk ontwikkelde optimale test (DNAzol extractie, gevolgd door 36,000 g afdraaien en een nested PCR), persistentie van uitscheiding Borrelia-DNA gemeten worden in afwezigheid van klachten. Bij presentatie was 78% van de patiënten met EM positief, en na respectievelijk 3, 6 en 12 maanden was 32%, 20% en 8% nog positief. Bij de controlegroep van 59 patiënten vonden waren er twee positieven (3%). Rauter et al. (2005) vergeleken de hierboven beschreven PCR en een andere zelf ontwikkelde nested PCR. Zij laten zien dat de twee testen dezelfde gevoeligheid halen, dat bewaren bij 20 C niet stoort en dat alkaliseren van de urine of op ijs werken noodzakelijk is. Het met ultrahoog toerental afdraaien geeft bij hen ook betere analytische sensitiviteit. Desondanks is het in deze groep niet gelukt om goede resultaten te halen bij patiënten, aangezien zij slechts 1 op 12 patiënten met EM positief bevinden. Hun resultaten zijn in duidelijk contrast met die van Schmidt en Aberer. Met standaard PCR en hybridisatie werd door Lebech et al. in 1992 [88] een hoge sensitiviteit (90%) voor neuroborreliose gevonden maar in hun meest recente publicatie vonden zij slechts een sensitiviteit van 17%.[88] Met nested PCR en een andere extractiemethode dan DNAzol vindt een andere studie ook een sensitiviteit van 45-80%.[82] 25

33 Wanneer patiënten met andere aandoeningen dan lymeziekte getest werden, was de specificiteit van verschillende PCRs 97%-100%. [82,86] Positieve PCRs werden vaker gevonden bij patiënten met doorgemaakte lymeziekte na behandeling in afwezigheid van klachten.[86] Ook bij 3 op 13 patiënten met asymptomatische seropositiviteit is een positieve PCR beschreven.[89] Er zijn twee studies die een verband suggereren tussen klachten na behandeling of seropositiviteit met klachten en het positief zijn van de PCR. Schmidt et al (Schmidt 1996) vinden een positieve PCR bij 46% van 15 patiënten met persisterende klachten na EM en slechts bij 2% van 47 patiënten met EM zonder persisterende klachten. Dat laatste getal is in tegenspraak met de latere studie van dezelfde groep (Aberer 2007) waar 20% van de behandelde EM-patiënten zonder klachten nog positief aantoonbaar DNA had na 6 maanden. Bovendien geven Schmidt et al. wel aan dat zij 38 urines van hun 15 patiënten met persisterende klachten getest hebben, maar niet hoeveel urines van de wel op therapie reagerende patiënten. De Amerikaanse studie van Bayer [90] laat een zeer hoge frequentie van positieve PCR zien bij patiënten met persisterende symptomen. De studie heeft echter niet onderzocht of goed op therapie reagerende patiënten ook persisterend DNA blijven uitscheiden. Samengevat kenmerken deze studies zich door interne tegenspraak en slechte methodiek Hartbiopten In een recente studie werd bij 7 van 39 (18%) patiënten met onverklaarde cardiomyopathie een positieve PCR voor Borrelia burgdorferi s.l. in hartbiopten gevonden.[91] Primers voor de gebruikte PCR zijn niet beschreven en een positieve uitslag is alleen gebaseerd op de fragmentgrootte en niet op verdere identificatie van het fragment. In parallel gedaan elektronenmicroscopisch onderzoek en met ontstekingsreactie in het biopt correleert een positieve PCR op geen enkele wijze met een positief signaal in de serologie. Conclusies. In goed gecontroleerde omstandigheden is PCR een goede techniek voor de diagnostiek van huidmanifestaties en lyme-artritis. In goed gecontroleerde omstandigheden is PCR een hulpmiddel bij de diagnostiek van neuroborreliose. In veruit de meeste situaties is de bepaling van intrathecale antistofsynthese gevoeliger, en is de PCR niet van aanvullende waarde. De diagnostische waarde van PCR op bloed, serum en plasma is vooralsnog onduidelijk. 26

34 De sensitiviteit van de urine-pcr wisselt zeer tussen verschillende studies. In een researchsetting is de specificiteit van de urine PCR % bij controles zonder lymeziekte. De PCR is vaker positief bij personen zonder klachten die antistoffen hebben tegen B. burgdorferi of in het verleden behandeld werden voor lymeziekte Immunologische testen T-cel proliferatie testen Er zijn 11 studies beoordeeld waarin T-celrespons in een lymfocytenstimulatietest (LST) op B. burgdorferi in patiënten werd onderzocht. De studies zijn moeilijk direct vergelijkbaar omdat de patiëntengroepen, controlegroepen, gebruikte methoden en antigenen zeer wisselend zijn. Net zoals geldt voor de serologie, zegt LST, iets over de immunologische respons op B. burgdorferi en toont het niet direct ziekteactiviteit aan. In de meeste gevallen wordt LST minder gevoelig en minder specifiek gevonden dan de serologie [92,93], maar er wordt ook een kleine subgroep van patiënten gevonden met klinisch een waarschijnlijke infectie die serologisch negatief en LST-positief is. In verschillende studies daalt de stimulatie-index na behandeling in het merendeel van maar niet bij alle patiënten. Er wordt geen relatie gevonden met het al dan niet aanwezig zijn van restverschijnselen, hoewel het dan om zeer kleine aantallen van patiënten gaat.[95] Immunologische markers Een Amerikaanse onderzoeksgroep [96] rapporteert een verlaagd aantal CD3-/CD57+ lymfocyten in patiënten met chronische lymeziekte. Er werd een verlaagd aantal CD57+ cellen gevonden in alle 31 geteste patiënten die nog niet gestart waren met antibiotische therapie en in 51% van de patiënten die al gestart waren met therapie op het moment van bloedafname. Er werd in geen van de gevallen een verlaagd aantal CD57-positieve cellen gevonden in 5 patiënten bij wie de therapie al gestart was op het moment van bloedafname en in 10 patiënten met EM. De beschreven bevindingen werden niet bevestigd door een andere onderzoeksgroep.[97] In deze studie werd geen verschil gevonden in CD57+/CD3- cellen tussen 9 patiënten met een post-lymesyndroom, 12 patiënten met een in het verleden behandelde lymeziekte zonder restverschijnselen en 9 gezonde controles. In een studie werd een gemiddeld verhoogd C4a gevonden bij een indrukwekkend aantal van 445 patiënten met chronische lymeziekte, gedefinieerd als meer dan 3 maanden klachten en een positieve lyme- 27

35 immunoblot.[96] Patiënten werden ingedeeld in een groep met vooral neurologische klachten en een groep met spier- en gewrichtsklachten. Een gemiddeld verhoogd C4a werd vooral gevonden bij patiënten met spier- en gewrichtsklachten. Bij patiënten die klinisch verbeterden door de behandeling, daalde het C4a gemiddeld in de follow-up terwijl het gemiddeld steeg bij patiënten die niet verbeterden onder therapie. De meting van CXCL13-spiegels in de liquor in patiëntenmonsters werd beschreven. Bij vroege neuroborreliose werd in een hoog percentage (88-100%) een verhoogde CXCL13-spiegel gevonden.[98,99] Een CXCL13-bepaling is niet specifiek voor infecties met B. burgdorferi. Bij patiënten met infecties door andere spirocheten werd er een verhoogd CXCL13 gemeld en ook in liquors van patiënten met een aantal andere neurologische aandoeningen werd incidenteel een verhoogd CXCL13 gevonden.[98,99] Het CXCL13 lijkt snel te normaliseren na behandeling van vroege neuroborreliose. In serum laat CXCL13 een grote variatie zien in waarden en zijn de waarden niet significant hoger in neuroborreliose-patiënten dan in controlegroepen, waardoor de bepaling in serum niet bruikbaar is voor diagnostiek naar neuroborreliose.[99.100] Conclusies Uitkomsten van T-cel proliferatietesten in verschillende onderzoeken komen voor een groot deel overeen met serologische uitslagen, maar zijn echter minder sensitief en specifiek. CXCL13 in liquor is verhoogd bij % van de patiënten met vroege neuroborreliose. Voor andere algemene immunologische parameters (CD57, C3a, C4a, ) zijn op dit moment onvoldoende gegevens beschikbaar om de waarde bij gebruik in de klinische praktijk te bepalen. Doe geen T-cel proliferatietesten of bepaling van de algemene immunologische markers CD57, C3a, C4a in de diagnostiek of monitoring van behandeling van lymeziekte. CXCL13 in liquor kan als aanvullende parameter bepaald worden in die gevallen waarbij antistofrespons en algemene parameters in de liquor zoals pleiocytose en albumine index onvoldoende uitsluitsel geven over de diagnose neuroborreliose Serologie Borrelia-serologie is op dit moment de laborale diagnostische methode van eerste keuze en in veel gevallen de enige beschikbare methode voor Borrelia-specifieke diagnostiek. In serologische tests wordt de immunologische respons op B. burgdorferi gemeten. Er wordt dus 28

36 niet direct een ziekteactiviteit aangetoond. Hiermee moet bij de interpretatie van serologische uitslagen rekening gehouden worden. Na ontstaan van infectie kan de immuunrespons nog wekenlang achterwege blijven met grote inter-individuele spreiding. De opkomst van IgM-antistoffen gaat vooraf aan die van IgGantistoffen met uitzondering van IgG-antistoffen tegen het recent ontdekte VlsE-eiwit (waarin ook de C6-peptide vervat is) die al vroeg meetbaar kunnen zijn.[101,102] Bij patiënten met gelokaliseerde of vroege gedissemineerde lymeziekte en een korte ziekteduur kan het zijn dat de antistofrespons nog niet op gang is gekomen. De sensitiviteit van antistoftesten is dan uiteraard lager dan in latere stadia. Wanneer zowel IgG- als IgM-antistoffen getest worden, is de sensitiviteit, in geval van EM gemiddeld circa 50%, in geval van acute neuroborreliose circa 80%.[101,102,103] Vervolg serologie bij vroege lymeziekte verhoogt de sensitiviteit in het geval van EM tot 70% en in het geval van acute neuroborreliose tot meer dan 98%. [101,102,103] Als in achtereenvolgende sera van een patiënt die verdacht wordt van vroeg-gelokaliseerde of vroege gedissemineerde lymeziekte wordt aangetoond dat Borrelia-IgM- en/of -IgGantistoffen opkomende zijn (eerste serum negatief, tweede serum positief), kan een actuele infectie met B. Burgdorferi als bewezen worden geacht. Hetzelfde geldt als in een kwantitatieve EIA in achtereenvolgende sera een evidente toename van bindingsactiviteit van Borreliaantistoffen wordt vastgesteld of als in een immunoblot in achtereenvolgende sera een uitbreiding van het aantal reactieve banden en/of een duidelijke toename van de intensiteit van banden wordt gezien. Bij patiënten met manifestaties van vroege gedissemineerde lymeziekte en meer dan 8 weken klachten en bij patiënten met late uiting van lymeziekte (bijvoorbeeld ACA of artritis) is de sensitiviteit hoog en benadert het de 100%.[101,102,104] Incidenteel worden in de literatuur ziektegevallen beschreven die geacht worden late manifestaties van lymeziekte te zijn op basis van positieve Borrelia-PCR of positieve Borreliakweek en duur en aard van klachten maar bij wie Borrelia-antistoffen ontbreken.[105] Conclusies aangaande het voorkomen van seronegatieve late lymeziekte en de eventuele frequentie daarvan zijn hieruit niet te trekken. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn het gebruik van een ongevoelige serologische test, fout-positiviteit van directe Borrelia-detectie of een zeldzame humorale immuundeficiëntie van de patiënt. Een antibiotische behandeling van EM op een moment dat de antistofrespons nog niet of nauwelijks begonnen is, leidt ertoe dat de (verdere) immuunrespons in een groot deel van de 29

37 gevallen achterwege blijft. Bij patiënten die bij presentatie serologisch negatief waren, bleef na behandeling in 9%, 27% en 41% [106,107,108] een serologische respons helemaal uit. Van de patiënten die bij presentatie geïsoleerd IgM-positief waren ontwikkelde een groot deel geen IgG-antistoffen na behandeling (35%; [106], en 94%; [109]). IgM- en/of IgG antistoffen die bij aanvang van de antibiotische behandeling aanwezig zijn, kunnen vele maanden tot zelfs meer dan 1 jaar (IgM) of vele jaren (IgG) persisteren. Conclusies Bij vroege lokale lymeziekte is de sensitiviteit van serologie (IgM en IgG) 50%, waardoor seronegativiteit de diagnose niet uitsluit. Bij vroege gedissemineerde lymeziekte met een ziekteduur < 6-8 weken is de sensitiviteit van serologie (IgM en IgG) 80%, waardoor seronegativiteit de diagnose niet uitsluit. Bij vroege gedissemineerde lymeziekte met een ziekteduur van > 8 weken of late lymeziekte is de sensitiviteit van serologie (IgG) > 98%, waardoor afwezigheid van antistoffen in het bloed de diagnose onwaarschijnlijk maakt. Bij vroege of vroege gedissemineerde lymeziekte met een ziekteduur < 6-8 weken verhoogt testen van een vervolgserum de sensitiviteit van de serologie. Bij antibiotische behandeling van een seronegatief erythema migrans blijft een antistofrespons vaak uit Relatie antistoffen en ziekte De aanwezigheid van Borrelia-antistoffen in serum is geen zeker kenmerk van actuele of actieve infectie maar kan ook een overblijfsel zijn van een ooit eerder doorgemaakte (al dan niet symptomatische) en inmiddels niet meer actieve Borrelia-infectie. Ook aanwezigheid van IgM-antistoffen in combinatie met IgG-antistoffen is geen zeker kenmerk van activiteit van infectie hoewel het de kans daarop wel vergroot. De seroprevalentie van vooral IgG-antistoffen kan, afhankelijk van de regio en onderzochte (sub)populatie, hoog zijn. De prevalentie van IgG-antistoffen in de Europese populatie varieert per regio tussen 4 en 8%.[105] Op een Zweeds eiland waar zeer veel met B. Burgdorferi-geïnfecteerde teken voorkomen en lymeziekte hoogendemisch is, bleek 25% van de populatie van circa 500 personen seropositief voor Borrelia-IgG-antistoffen en had 3% IgM-antistoffen. In drie jaar tijd was de gemiddelde seroconversiefrequentie (van negatief naar positief) 7% per jaar. Daarentegen waren 11 van de 63 personen die bij het begin van het onderzoek seropositief 30

38 waren na drie jaar seronegatief. Slechts 32% van de individuen bij wie een seroconversie van negatief naar positief optrad, had symptomen van lymeziekte, voornamelijk EM. Vaak blijkt dat infecties met B. burgdorferi in de populatie vaak zonder symptomen verlopen. Conclusies De aanwezigheid van antistoffen op zich is geen bewijs voor een actieve infectie EIA s en IFA s Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA s of EIA s) en immunofluorescentie assays (IFA s), met respectievelijk een sonicaat van Borrelia burgdorferi-bacteriën en intacte Borrelia burgdorferi-bacteriën (1e generatie-assays), bevatten ook antigenen die voorkomen in andere spirocheten (bijvoorbeeld Treponema pallidum en leptospira) en bacteriën in brede zin (zoals heat shock -eiwitten). In 2e generatie EIA s wordt de kans op foutpositieve reacties verkleind door het serum voorafgaand aan het testen te adsorberen met een aan B. burgdorferi verwante spirocheet (een Treponema-species) en/of door eiwitextracten of gezuiverd flagelline van B. burgdorferi aan te bieden als antigeen.[110,111] De betere specificiteit geldt vooral voor de IgG-component van 2e generatie-assays, terwijl de IgM-componenten veelal gevoelig blijven voor fout-positieve reacties door reumafactoren, kruisreagerende antistoffen geïnduceerd door syfilis, door een acute epstein-barrvirus- of cytomegalovirusinfectie en door kruisreacties in sera van patiënten met multipele sclerose of (andere) auto-immuunziekten. [111,110] Een verdere verkleining van de kans op fout-positieve reacties wordt bereikt door in EIA s als antigeen Borrelia burgdorferi s.l.-specifieke recombinant-antigenen of Borrelia burgdorferi s.l.-specifiek synthetische peptide (C6) toe te passen (3e generatie assays). 3e generatie EIA s betreffen deels assays met als antigeen een mengsel van recombinant-antigenen waarvan in de immunoblot is aangetoond dat zij immunodominant en specifiek voor Borrelia burgdorferi s.l. zijn, zoals OspC (van verschillende subspecies), p100, p18 en interne fragmenten van het flageleiwit p41 (van verschillende subspecies)[112,113], en deels assays met als antigeen nieuw ontdekte antigenen zoals VlsE en het C6-peptide die alleen in vivo tot expressie worden gebracht en daarom niet aanwezig zijn in conventionele whole cell Borrelia burgdorferi EIA s. Tot slot zijn er 2e generatie EIA s ontwikkeld waaraan recombinant-antigenen zijn toegevoegd, waarmee geen verbetering van de specificiteit is beoogd (geen verkleining van de kans op foutpositiviteit) maar wel optimalisering van de sensitiviteit (verkleining van de kans op foutnegativiteit). 31

39 C6-peptide is een breed geconserveerd 25 residu peptide uit de immunodominant region 6 (IR 6) van het VlsE-eiwit van Borrelia burgdorferi s.l. (Vmp-like sequence E). Ondanks het label breed geconserveerd, zijn er wel verschillen in aminozuurvolgorde, niet alleen in het totale VlsE-eiwit maar ook in de IR6-regio in VlsE i.e. in de C6-peptides van verschillende subspecies van Borrelia burgdorferi s.l.[114,115] De verschillen tussen EIA met C6 van Borrelia burgdorferi s.s. en B. garinii zijn gering. De sensitiviteit van 3e generatie EIA s met C6-peptide of recombinant VlsE als antigeen was weliswaar hoog maar minder hoog dan die van 2e generatie flagel EIA of whole cell EIA of 2e generatie whole cell EIA met toegevoegd recvlse of toegevoegd rec-p41 en rec-p100, vooral in vroege stadia van lymeziekte i.e. in sera van patiënten met EM of met vroeg gedissemineerde neuroborreliose.[112] Opmerkelijk was de vaststelling binnen één studie dat de mate van inductie en persistentie van antistoffen tegen C6-peptide mogelijk verschilt tussen bepaalde regio s van de VS en Europa: in serumparen van patiënten met EM uit de VS was de reactiviteit met C6 in convalescentie sera (97% positief) aanzienlijk hoger dan in 1e sera (60% positief) terwijl dat het in serumparen van Finse EM-patiënten andersom was (1e sera 55% positief en convalescentie sera 41%).[115] In vroege stadia van lymeziekte was langs de ene kant een 3e generatie EIA met een mengsel van verschillende recombinant-antigenen van verschillende subspecies en een 3e generatie EIA met in de IgM-component een recombinant OspC van B. afzelii en in de IgG-component een recombinant VlsE van B. garinii minder gevoelig dan langs de andere kant een 2e generatie EIA met whole cell B. afzelii (stam PKo) waarin recombinant varianten van VlsE waren toegevoegd.[112] In een andere studie met 3e generatie EIA met een mengsel van verschillende recombinant-antigenen van verschillende subspecies waren van 37 sera die positief waren in recombinant IgM-immunoblot er 5 negatief in de recombinant IgM-EIA en van 59 sera die positief waren in recombinant IgG-immunoblot, waren er 7 negatief in de recombinant IgG- EIA.[113] In slechts één studie was er een vergelijking van de sensitiviteit van een 2e generatie EIA waaraan recombinant-antigenen waren toegevoegd en een conventionele 2e generatie EIA (flagel)[116]. Deze was hoger voor de 2e generatie EIA waaraan recombinant-antigenen waren toegevoegd. De specificiteit van 2e generatie EIA s en 2e generatie EIA s waaraan recombinant-antigenen zijn toegevoegd is, hoewel hoger dan die van 1e generatie EIA s, nog dermate laag dat bij positieve of dubieuze reactie in veel gevallen confirmatie met een tweede specifieke test, immunoblot, noodzakelijk is. De specificiteit van 3e generatie EIA s is in alle hierboven 32

40 genoemde studies zeer hoog, en zodanig hoog dat de noodzaak van de verrichting van een confirmatie-immunoblot, bij een dubieuze of positieve uitslag, ter discussie is gesteld.[116] Toch is vastgesteld dat ook met 3e generatie EIA s fout-positieve reacties kunnen voorkomen. Al in de eerste klinische studie met de C6-peptide EIA werd vastgesteld dat 2 van 99 controle sera van ziekenhuispatiënten uit Louisiana, waar lymeziekte niet endemisch is, positief waren. Ook in latere studies is aangetoond dat de specificiteit van EIA s met C6-peptide als antigeen of recombinant VlsE als antigeen weliswaar hoog is en aanzienlijk hoger dan die van bijvoorbeeld 2e generatie flagel-eia of 2e generatie whole cell EIA s[112], maar lager dan die van immunoblot.[116] In één studie waren 4 van 211 controle-sera positief in de IgG-C6-EIA en negatief in de klassieke 2-staps test. In die 4 discrepante sera was de OD van de IgG-C6- EIA relatief hoog zodat verhoging van de cutoff de specificiteit niet zou hebben verbeterd behalve bij een zodanig hoge cutoff dat de sensitiviteit sterk lager zou zijn. Anders dan in immunoblot kan er in EIA geen onderscheid gemaakt worden of een positieve reactie wordt veroorzaakt door reactie met één antigeen of met meer antigenen binnen het antigene mengsel dat vervat is in de assay (behalve in single antigen EIA s). De immunoblot geeft pas positief als er reactie met twee of meer Borrelia-specifieke antigenen zichtbaar is. In die zin staat de specificiteit van een positieve reactie in EIA eerder ter discussie dan in immunoblot. Immers, de kans dat in een serum tegen twee of meer antigenen een random (fout-positieve) reactie bestaat is zeer veel kleiner dan dat er tegen één antigeen een random reactie is.[116] Het benadrukt dat resultaten behaald in experimentele setting of met in house -assays niet direct toepasbaar zijn op commercieel beschikbare assays. Een uitgebreide vergelijking van commerciële assays in verschillende laboratoria in de Verenigde Staten heeft aangetoond dat de gemiddelde specificiteit zeer matig is en zelfs verslechterd was in de loop van tien jaar.[112] Ook in Europa werd in een studie gevonden dat verschillende laboratoria met ieder hun eigen commerciële assay uiteenlopende resultaten boeken als ze hetzelfde serumpanel testen. IFA- en IHA-testen (Indirect HaemAgglutination) waren in deze studie minder gevoelig en minder specifiek dan EIA-systemen. IgM-EIA s waren minder reproduceerbaar dan IgG-EIA s. Recent [117] zijn acht EIA s en vijf immunoblots voor serodiagnostiek van Lymeziekte die in Nederland commercieel verkrijgbaar zijn getest in een panel van controlesera en sera van patiënten verdacht voor lymeziekte. De onderzoekers vonden relatief frequent discrepanties in uitslagen. De meeste discrepanties waren er ten aanzien van de IgM-componenten van die assays. De klinische documentatie van de sera in die studie was dermate summier dat geen conclusies konden worden getrokken over de kwaliteit van de ene versus de andere assay en 33

41 ook niet over de gevoeligheid van serodiagnostiek van lymeziekte in het algemeen. In Europa nemen de meeste laboratoria die serologie voor lymeziekte verrichten deel aan de jaarlijkse rondzending van sera voor kwaliteitscontrole van lymeziekte- en syfilisserologie, een rondzending die verzorgd wordt door de Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek (SKML). Uit gegevens van de SKML blijkt dat weliswaar de meeste van de assays die commercieel beschikbaar zijn daadwerkelijk door Europese laboratoria worden toegepast maar ook dat verreweg de meeste laboratoria van de commercieel beschikbare EIA s de Enzygnost (IgM/IgG tegen wholecell B.afzelii PKo + recvlse) en de Immunetics (Ig tegen synthetisch C6-peptide van B. garinii) gebruiken en van de commercieel beschikbare immunoblots de IgM/IgG-recombinant immunoblot van Mikrogen. De prestaties van juist die drie serologische assays zijn in de literatuur het meest uitgebreid en degelijk vastgelegd, wat betreft toepasbaarheid in de Europese setting. Conclusies De specificiteit van de IgG-component van 2e generatie EIA s en van 2e generatie EIA s waaraan recombinant-antigenen zijn toegevoegd voor het aantonen van Borrelia burgdorferi s.l.-antistoffen varieert tussen 80% en 95%. De specificiteit van de IgM-component van die EIA s is veelal lager mede omdat foutpositieve reacties ook kunnen optreden in reumafactorpositieve sera, in sera van patiënten met acute EBV- of CMV-infecties en in sera van patiënten met multiple sclerose of (andere) auto-immuunziekten. De specificiteit van 3e generatie EIA s is zeer hoog en hoger dan die van 2 e generatie EIA s en 2e generatie EIA s waaraan recombinant-antigenen zijn toegevoegd maar lager dan die van immunoblot. In studies met Europese sera is in vroege stadia van lymeziekte (erythema migrans of de vroege fase van vroeg gedissemineerde neuroborreliose) de sensitiviteit van 3e generatie IgM/IgG- EIA s of Ig-EIA s lager dan die van 2e generatie IgM/IgG EIA s en van 2e generatie EIA s waaraan recombinant-antigenen zijn toegevoegd; in Amerikaanse sera is er geen verschil of is een 3e generatie EIA gevoeliger. In studies met zowel Europese als Amerikaanse sera is in latere stadia van lymeziekte (later dan erythema migrans of de vroege fase van vroeg gedissemineerde lymeziekte) de sensitiviteit van 3e generatie IgM/IgGEIA s of Ig-EIA s vergelijkbaar en lager dan die van 2e generatie IgM/IgG EIA s en van 2e generatie IgM/IgG EIA s waaraan recombinant-antigenen zijn toegevoegd. 34

42 4.14. Confirmatieserologie met immunoblot In immunoblot of western-blot zijn de antigenen van de bacterie uit elkaar getrokken en op een nitrocellulose strip gebracht. Na incubatie met serum is zichtbaar aan welke antigenen serumantistoffen zich hebben gebonden. Het voornaamste doel van het verrichten van een immunoblot (confirmatietest) is onderscheid te maken tussen antistoffen die werkelijk het gevolg zijn van een (al of niet symptomatische) Borrelia-infectie en kruisreagerende antistoffen. In de Verenigde Staten wordt in de immunoblot (en andere immuno-assays) in vitro gekweekte Borrelia burgdorferi s.s. gebruikt als antigeen ( natieve immunoblot ), omdat dit de enige species binnen het complex van Borrelia burgdorferi s.l. is dat in Amerikaanse teken aanwezig is en lymeziekte veroorzaakt. In studies in de VS heeft de natieve B Borrelia burgdorferi s.s.-immunoblot een optimale specificiteit indien geïnterpreteerd met strikte criteria voor separaat IgM- en IgG-immunoblot (CDC criteria)[119]. In Europa zijn naast B. burgdorferi s.s. ook Borrelia afzelii en Borrelia garinii in teken aanwezig en ziekteverwekkend. In een immunoblot met als antigeen Borrelia burgdorferi s.s reageerden sera van Europese patiënten met lymeziekte gemiddeld met minder eiwitten dan sera van Amerikaanse patiënten met lymeziekte.[120] Bij toepassing in Europa van natieve immunoblot met een single subspecies, veelal B. afzelii, kan een immuunrespons tegen heterologe subspecies, in het bijzonder B. garinii, gemist worden.[121] De criteria voor interpretatie van bandpatronen in de immunoblot zijn in de Verenigde Staten anders dan in Europa.[121] Voor verschillende Europese natieve immunoblots waren verschillende interpretatieregels nodig om tot eenzelfde optimaal resultaat te komen bij toepassing in één en hetzelfde serumpanel van lymeziektesera en controlesera.[122] Natieve immunoblots kunnen van batch naar batch aanzienlijk in kwaliteit verschillen door bijvoorbeeld variabele expressie van buitenmembraaneiwitten afhankelijk van de groei-omstandigheden van de gebruikte stam. Een ander belangrijk nadeel van de natieve immunoblot is het lastig afleesbare onderscheid tussen specifieke en kruisreactieve banden. Aflezing en interpretatie dienen te geschieden door een zeer ervaren persoon. Commercieel verkrijgbare natieve immunoblots hebben een wisselende sensitiviteit en specificiteit.[122] In een recombinant-immunoblot zijn een aantal specifieke eiwitten geselecteerd die, als antistoffen zich er aan binden, te onderscheiden en te benoemen zijn, ook door een onervaren persoon. De recombinant-immunoblot is van batch tot batch eenvoudig van gelijke kwaliteit te houden. Een ander voordeel van de recombinant-immunoblot is dat strain -variabele homologe eiwitten van de verschillende subspecies van Borrelia burgdorferi s.l. gecombineerd kunnen 35

43 worden en dat antigenen kunnen worden toegevoegd die alleen in vivo tot expressie komen (en derhalve in natieve immunoblots ontbreken).[124] De meest recente generatie van recombinant-immunoblot (line-blot) bevat meerdere recombinanteiwitten van ieder der 3 subspecies. In een vergelijking met de natieve immunoblot werd de recombinant immunoblot, met behoud van hoge specificiteit, aanzienlijk gevoeliger gevonden in sera van vroege stadia van lymeziekte en gelijkwaardig en optimaal gevoelig in latere stadia. De eerste immuunrespons die na infectie met Borrelia burgdorferi s.l. ontstaat is gericht tegen een beperkt spectrum van antigenen (bijvoorbeeld in IgM OspC en/of 41kD en in IgG VlsE en/of 41kD [C6]) en wordt pas in de loop der weken breder. 2e generatie EIA s en 2e generatie EIA s waaraan recombinant-antigenen zijn toegevoegd in vroege stadia van infectie zijn eerder positief dan immunoblot. Er is immers reactie met meerdere antigenen vereist voordat de conclusie kan worden getrokken dat het positief is. Daarom geldt dat in de dynamische fase van de immuunrespons (tijdens erythema migrans of in de eerste weken van vroeg gedissemineerde (neuro)borreliose) een positieve EIA in combinatie met een negatieve immunoblot een vroege lymeziekte niet uitsluit.[120,121,123] Conclusies De specificiteit van de immunoblot als confirmatietest is hoger dan die van EIA s en IFA s. Een negatieve immunoblot bij een positieve EIA/IFA maakt lymeziekte onwaarschijnlijk, maar sluit deze diagnose bij vroege lymeziekte niet geheel uit Vervolgserologie De serologie kan na de behandeling zeer lang, zelfs jarenlang, positief blijven. Dit geldt voor zowel EIA-testen als voor immunoblots.[125] Ook IgM-antistoffen kunnen jarenlang positief blijven. In immunoblots blijft de IgM in een aantal studies langer detecteerbaar dan in EIA s.[126] Bij patiënten die in de vroege fase van de infectie behandeld worden, wordt in een groter percentage een seroconversie naar negatief of een significante daling gevonden dan na behandeling voor late uiting van ziekte.[125,126] Het C6-peptide-antigeen van het VlsE-eiwit wordt wel aangegeven als een eiwit waartegen de serologische respons snel daalt na behandeling. In patiënten met vroege infectie wordt in 100% [127], 62% [125] en 91% [128] van de patiënten een significante daling in C6-peptide-EIA 36

44 gevonden. Na behandeling voor late uitingen van lymeziekte is dit veel minder vaak het geval (14%). [125] Er zijn studies gevonden waar daadwerkelijk gekeken werd naar een verschil in verloop van antistofreactie tussen groepen patiënten met en zonder goede klinische respons op antibiotica.[125] De percentages conversie naar negatief werden niet verschillend gevonden tussen de patiënten die wel of niet respondeerden op therapie. Bij patiënten met en zonder klinisch succesvolle therapie in patiënten met lyme-artritis, werd er een gelijke daling gevonden in IgG-antistoftiter in EIA s met meerdere verschillende antigenen. Er lijkt vooral een relatie te bestaan tussen de duur na behandeling en het dalen van de titer, maar geen relatie met wel of niet hebben van blijvende symptomen of opnieuw krijgen van symptomen na infectie. Bij een groot deel van behandelde patiënten zal de serologie in de loop der jaren na de behandeling dalen, maar niet bij alle. Het meten van een daling van titerdaling na behandeling heeft ook geen duidelijke relatie met het klinische succes van de therapie en zal dus niet bijdragen aan het beleid bij de patiënt. Conclusie Antistofreacties dalen na behandeling, maar in gelijke mate bij patiënten met en zonder blijvende symptomen. Doe geen serologie om het effect van antibiotische therapie van lymeziekte te evalueren Korte samenvatting over laboratoriumdiagnostiek voor Lyme ziekte Vroege Lyme Late Lyme sensitiviteit 60% 80% specificiteit 96% 96% Kweek is geen goede test voor Lyme-ziekte. En PCR allen gebruiken als hulp test voor Lyme diagnose. ELISA en Immunoblot werken met dezelefde nauwkeurigheid. En kan in praktijk net zo goed gebruiken als de Twee-stappen test,voor de diagnose chronische Lyme-ziekte. Serologische testen werken goed voor de diagnose vroege en late Lyme-ziekte.[150] 37

45 sensitiviteit specificiteit Kweek PCR ELISA Huidbiopten ACA Bloed Liquor Huidbiopten ACA Liquor Synovialevocht Urine EM Neuroborreliose 60-80% Lager % 13% 67%? % 46-85% 2-100% 100% 41% 98% IgG lagere sensitiviteit dan IgM Bloed Liquor Lyme artritis ACA Immunoblot EM Neuroborreliose Twee-staps EM test ACA 69% 74% 96% 98% 52% 69% 55% 100% 88% 96% 94% 94% 98% 93% >99% >99% IgM en IgG vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit Kweek PCR IgMantistoffen IgGantistoffen EM atypische EM vroege neuroborreliose - -a + + PFP bij volwassene - - -b -b PFP bij kind - -a + + late neuroborreliose

46 artritis knie artritis ander gewricht - - -c -c AV-blok - - -c -c ACA andere klachten follow-up na Lyme (+) d (+) d - - a Door de wisselende sensitiviteit van de PCR sluit een negatieve test de diagnose absoluut niet uit, b Alleen aanbevolen bij EM, radiculopathie, artritis of koorts in de anamnese en bij dubbelzijdige PFP, c Alleen aanbevolen bij EM of objectieve neurologische verschijnselen in de anamnese, d Alleen door kweek of PCR kunnen echte microbiologische recidieven aangetoond worden. De waarde voor de praktijk van deze test is echter zeer beperkt, omdat zij vrijwel nooit positief zijn, EM=erythema migrans, PFP=perifere facialisparese, AV=atrioventriculair, ACA=acrodermatitis chronica atroficans De Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC)beveelt een twee-staps testprocedure. CDC (Center for Disease Control and Prevention in US) adviseert momenteel een proces in twee stappen bij het testen van bloed voor het bewijs van antistoffen tegen de ziekte van Lymebacterie. Beide stappen kunnen worden uitgevoerd met hetzelfde bloedmonster. De eerste stap maakt gebruik van een testprocedure genaamd EIA (enzyme-linked immunosorbent assays) of IFA (immunofluorescentie assays). Als deze eerste stap negatief is, is verder onderzoek van het monster niet aan te bevelen. Als de eerste stap positief of onbepaald (soms twijfelachtig ), moet de tweede stap worden uitgevoerd. De tweede stap maakt gebruik van een test genaamd de immunoblot test, vaak een Western Blot -test. De resultaten zijn alleen positief als de EIA/IFA en de immunoblot beide positief zijn. De twee stappen van Lyme-testen zijn ontworpen om samen te doen. Het CDC is geen voorstander om de eerste test over te slaan en meteen de Western Blot-test te doen. Hierdoor zal de frequentie van vals-positieve resultaten verhogen en dat kan leiden tot een verkeerde diagnose en een ondeskundige behandeling. Nieuwe tests kunnen worden ontwikkeld als alternatief voor één of beide stappen van het proces in twee stappen. Voor CDC nieuwe tests aanbeveelt, moet worden aangetoond de prestaties van de test gelijk of beter zijn dan de resultaten van de bestaande procedure. Bovendien moeten ze 39

47 worden goedgekeurd door de FDA. Voor meer informatie, zie volgende tabel. De Two-tier Testen Besluit Boom beschrijft de stappen die nodig zijn om goed te testen voor de ziekte van Lyme:De eerste vereiste test is de Enzyme Immunoassay (EIA) of immunofluorescentietest (IFA). Als deze test een negatief resultaat oplevert, moet de aanbieder een alternatieve diagnose overwegen. Ook wanneer de patiënt symptomen heeft tijdens de eerste 30 dagen, kan de patiënt behandelen en kan navolgen met een herstellende serum. Indien de eerste test positieve of onduidelijke resultaten oplevert, zijn er twee mogelijkheden: 1) als de patiënt symptomen heeft tijdens de eerste 30 dagen, wordt een IgM Western Blot uitgevoerd; 2) als de patiënt symptomen na de eerste 30 dagen heeft gehad, wordt de IgG Western Blot uitgevoerd. De IgM mag niet worden gebruikt indien de patiënt langer ziek is dan 30 dagen.[11] Voor IgM-blots, wordt de test positief beschouwd als twee van de volgende drie banden aanwezig zijn, aangezien zij het meest worden gevonden in vroege ziekte: 23kd, 39kd, 41 kd. Voor IgG-vlekken, worden elke vijf van de volgende bands beschouwd als een positief testresultaat: 18kd, 21kd, 28kd, 30kd, 39kd, 41kd, 45kd, 48kd, 66kd, 93kd [11] 4.18 Beleid bij neurologische presentative van (verdenking op) Lyme-Borreliose Toelichting: 1.Verdenking vroege neuroborreliose: een pijnlijke (meningo) radiculitis met of zonder perifere facialis parese ofandere uitval van hersenzenuwen. Bij kinderen meestal meningitis, geisoleerde unilaterale (soms bilaterale) perifere facialis parese, en uitval van andere hersenzenuwen. 40

48 2.Verdenking chronische neuroborreliose: Een lang bestaande encephalitis, encephalomyelitis, meningoencefalitis,radiculomyelitis. 3.Indien symptomen < 6 wk dan naast IgG ook IgM antistoffen bepalen in het serum. Bij symptomen < 6wken afwezigheid van Borrelia-antistoffen in het serum (IgG en/of IgM) wordt aanbevolen de serologie na 2-4 wk te herhalen. 4.Definitie pleiocytose: vermeerdering van het aantal cellen in de liquor (> 15/3 cellen per mm 3 ) 5.Over de classificatie en de behandeling van patiënten met intrathecale antistoffen maar zonder pleiocytoseheeft de werkgroep geen consensus kunnen bereiken. [150] 4.19 Beleid bij dermatologische presentatie van (verdenking op) Lyme-Borreliose 6.Erythema migrans (EM): Een centrifugaal zich uitbreidende rode macula of ring > 5 cm zonder vesiculae,papulae, schilfering of infiltratie ongeacht of een tekenbeet is opgemerkt. Of: Een centrifugaal zich uitbreidende rode macula of ring > 5 cm met vesiculae, papulae, schilfering of infiltratie na een tekenbeet. 7.Borrelia lymfocytoom: Gladde blauwrode pijnloze nodulus of plaque van één tot enkele centimeters.voorkeurslocaties: oorlel en helix bij kind, tepelhof bij volwassenen. 8.Acrodermatitis Chronica Atroficans (ACA): Chronische huidaandoening beginnend met een min of meercircumscripte roodheid en zwelling, meestal van het distale gedeelte van het been of arm, met centrifugale uitbreiding en eindigend met atrofie. Bij niet acute roodheid en zwelling van 1 of meer extremiteiten wordt aanbevolen ACA in de differentiaaldiagnose op te nemen. 9.Indien symptomen < 6-8 wk dan naast IgG ook IgM antistoffen bepalen in het serum. Bij symptomen < 6-8 wk en afwezigheid van Borrelia-antistoffen in het serum (IgG en/of IgM) wordt aanbevolen de serologie na 2-4 wk te herhalen. [150] 41

49 4.20 Beleid bij reumatologische of cardiologische presentatie van (verdenking op) Lyme- Borreliose 10.Verdenking Lyme-artritis: Recidiverende kortdurende aanvallen met objectieve zwelling van één of enkele grote gewrichten soms overgaand in chronische artritis. Bij verdenking op Lyme-artritis eerst andere oorzaken van artritis uitsluiten. 11.Indien symptomen < 6-8 wk dan naast IgG ook IgM antistoffen bepalen in het serum. Bij symptomen < 6-8 wk en afwezigheid van Borrelia-antistoffen in het serum (IgG en/of IgM) wordt aanbevolen de serologie na 2-4 wk te herhalen. [150] 5.Discussie Chronische ziekte van Lyme-patiënten worden geconfronteerd met een lange harde strijd om wellness. Mensen met chronische Lyme hebben veel invaliderende symptomen, waaronder ernstige vermoeidheid, angst, hoofdpijn en gewrichtspijn. Zonder de juiste behandeling, hebben chronische Lyme-patiënten een slechtere kwaliteit van leven dan patiënten met diabetes of een hartaandoening. Lyme is een complexe ziekte die zeer moeilijk te diagnosticeren is. Betrouwbare diagnostische tests zijn nog niet beschikbaar, waardoor vele patiënten en artsen moeten vertrouwen op de zogenaamde veelbetekenende tekenen van de ziekte van Lyme: ontdekking van een teek op de huid, een bull's eye uitslag en eventueel gewrichtspijn. Uit onderzoek van de ILADS blijkt echter dat slechts 50%-60% van de patiënten zich een tekenbeet herinneren; de uitslag is gerapporteerd bij slechts 35% tot 60% van de patiënten; gewrichtszwelling treedt gewoonlijk slechts op bij 20% tot 30% van de patiënten. Gezien het heersende gebruik van over de toonbank ontstekingsremmers zoals Ibuprofen, wordt gewrichtsontsteking vaak gemaskeerd. 42