Prenatale diagnose en behandeling van hernia diafragmatica

Transcriptie

1 Prenatale diagnose en behandeling van hernia diafragmatica Jan Deprest Jan Deprest 1, Karel Allegaert 2, Anne Debeer 2, Gunnar Naelaers 2, Maissa Rayyan 2, Veerle Cossey 2, Chris Deboeck 2, Jean-Pierre Fryns 3, Koenraad Devriendt 3, Chris Vanhole 2, Hugo Devlieger 2 1. Dienst Verloskunde & Gynaecologie, UZ KULeuven 2. Dienst Kindergeneeskunde (Divisie Vrouw en Kind ), UZ KULeuven 3. Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ KULeuven Keywords: hernia diafragmatica prenatal diagnosis foetal therapy tracheal occlusion G0954N_2007 Dankzij de screeningsechografie is de foetus vandaag een volwaardige patiënt geworden. Prenatale therapie maakt deel uit van de moderne foetomaternele geneeskunde, en invasieve procedures spelen daar steeds vaker een rol in: in 2006 werden ongeveer 180 invasieve foetaal-therapeutische procedures in het UZ Leuven verricht. De groei is vooral te zien op vlak van de minimaal invasieve chirurgie, met name foetoscopische chirurgie van de placenta bij het tweelingtransfusiesyndroom. De bredere klinische implementatie heeft de ontwikkeling van het instrumentarium een forse duw in de rug gegeven en vandaag is het dan ook mogelijk om via een 2-3mm incisie een operatieve ingreep uit te voeren op de foetus zelf. Baby s met Congenitale Hernia Diafragmatica (CDH) hebben een variabele graad van longhypoplasie en vaak ook ernstige pulmonaalhypertensie. De aandoening wordt in screeningsprogramma s normaal in het tweede trimester vastgesteld en aanstaande ouders dienen intra-uterien verwezen te worden voor een volledig diagnostisch en prognostisch bilan, multidisciplinaire begeleiding en nadien maximale neonatale opvang. Bij meer dan een derde is CDH geassocieerd met andere congenitale malformaties, en vaak is de prognose slecht. In Europese tertiaire centra is de overlevingskans van baby s met geïsoleerde CDH gemiddeld 70%. Een belangrijk nieuw element is de mogelijkheid om de individuele prognose prenataal in te schatten. Bij geïsoleerde CDH met herniatie van de lever in de thorax en een zogenaamde Lung-to-Head-Ratio (LHR) van minder dan 1,0 of 17% van het normale, is de overlevingskans slechts 10%. Ze stijgt tot 60% (1,0 < LHR < 1,4) en meer bij LHR > 1,4. Prenataal onderzoek kan dus enerzijds geruststellend zijn bij relatief grote longen, maar erg alarmerend bij kleinere longen. Bij die subgroep kan een foetale tracheale occlusie (TO) de longontwikkeling stimuleren en zo de prognose verbeteren. Via minimaal invasieve toegang (3.0mm) wordt rond weken een Foetoscopische Endoluminele Tracheale Occlusie (FETO) uitgevoerd via een ballon. De ballon wordt prenataal verwijderd op 34 weken, wat de longrijping stimuleert en vaginale partus mogelijk maakt. In een consecutieve reeks van 46 gevallen steeg de overleving daardoor met gemiddeld 50%. PPROM is de voornaamste complicatie en een belangrijke oorzaak van prematuriteit. De longrespons op TO, en dus ook de neonatale uitkomst, verbetert naarmate de long groter is voor FETO. De tijd is dan ook aangebroken om deze nieuwe prenatale behandeling in een gerandomiseerd onderzoek naar waarde te schatten. Samengevat kan men stellen dat nog voor de geboorte de ernst van geïsoleerde CDH kan worden ingeschat. In een selecte populatie met ernstige longhypoplasie kan FETO de levenskansen doen toenemen. Het concept van prenatale of foetale chirurgie De introductie van screeningsechografie heeft een dramatische impact gehad op de manier waarop verloskunde bedreven wordt. De foetus kan via niet-invasieve beeldvorming onderzocht worden en wordt op die manier, net als de moeder, een patiënt. Verloskunde wordt daarom vandaag correcter als foetomaternele geneeskunde beschreven. Tijdens echoscopisch onderzoek en eventuele andere screeningstesten kunnen heel wat aangeboren of verworven afwijkingen en genetische aandoeningen vastgesteld worden. Meestal kan behandeling wachten tot na de geboorte, maar van tijd tot tijd is hulp eerder vereist. Soms kan dit niet-invasief, bijvoorbeeld door toediening van medicatie voor hartritmestoornissen of foetale infecties. Wanneer voor de behandeling chirurgische toegang tot de vruchtzak en foetus moet verschaft worden, spreken we van invasieve procedures. Het best gekende voorbeeld is de intra-uteriene transfusie in geval van 179

2 Rhesus of ander bloedgroepantagonisme en bloedplaatjestekort. Dit kan door ervaren handen redelijk veilig worden uitgevoerd. Omdat de uitkomst zowel op korte als op lange termijn gunstig is, wordt deze behandeling algemeen aanvaard. Er bestaan ook een aantal aandoeningen waarbij de behandeling niet met een eenvoudige prik van de naald is uit te voeren, maar een heuse chirurgische interventie vereist. Aangezien dit veel ingrijpender is wordt dit slechts overwogen wanneer de aandoening bij langer wachten prenataal levensbedreigend is dan wel ernstige orgaan schade zou veroorzaken. Op technisch vlak kan de ingreep uitgevoerd worden zoals men die ook na de geboorte zou doen. Een voorbeeld daarvan is de zogenaamde cystische adenomatoide malformatie, een goedaardige aandoening waarbij één of meerdere longlobben abnormaal gevormd zijn. Door hun grootte kunnen ze het gezonde longweefsel verdringen en in hun ontwikkeling interfereren. Het kan zo ver gaan dat de hartfunctie in het gedrang komt en er hydrops ontstaat, hetgeen onbehandeld quasi lethaal is. Wanneer dit zich voordoet voor de levensvatbaarheid, zit er niets anders op dan een lobectomie te doen of een cystisch letsel permanent te draineren of shunten. Lobectomie gebeurt via maternele laparotomie en hysterotomie, gedeeltelijke expositie van de foetus en een foetale thoracotomie. We spreken bij die toegangsweg van open foetale chirurgie. Dit is erg ingrijpend voor foetus en moeder en niet zonder risico s, het succes is dus niet gegarandeerd. complicaties van monochorioniale meerlingen (EuroTwin2Twin). De voornaamste klinische realisatie was de gerandomiseerde studie waarin lasercoagulatie van vaatanastomosen vergeleken werd met amniodrainage in geval van tweelingtransfusiesyndroom (transfuseur-transfusé-syndroom). De ingreep kan onder lokale of loco-regionale anesthesie via een 3mm-insnede gebeuren. De Figuur 1: Echobeelden van CDH (boven rechts) en meting van de zogenaamde Lung-to-Head Ratio ter hoogte van het vierkamerbeeld. De langste longdiameter, evenals de langste loodrechte erop worden met elkaar vermenigvuldigd. Dat getal wordt gedeeld door de hoofdomtrek (onder). Dankzij de screeningsechografie kan de foetus via niet-invasieve beeldvorming onderzocht worden en wordt op die manier, net als de moeder, een patiënt. Verloskunde wordt daarom vandaag correcter als foetomaternele geneeskunde beschreven. In 1995 deed de minimaal invasieve chirurgie haar intrede in de foetale geneeskunde, vooral in Europa. De Europese Commissie droeg daar via R&D-programma s fors toe bij. Ze subsidieerde de medische industrie om het instrumentarium te ontwikkelen, omdat de ontwikkeling op zich commercieel niet haalbaar geweest zou zijn. Zo ontstond het consortium Eurofoetus, dat Karl Storz Endoskope samenbracht met de toenmalige Europese pioniers in de foetoscopie om de noden van de clinici te definiëren (1, 2). Intussen is dit project al twee keer verlengd, telkens met andere foetale aandoeningen voor ogen. In de afgelopen vier jaar richtten de clinici zich op de natuurlijke ziektegeschiedenis en overlevingskans is na lasercoagulatie 25% hoger (75 vs 50%) en gemiddeld bevallen de patiënten ook vier weken later (33,8 versus 29 weken). De ingreep wordt intussen als standaard aanvaard, en heeft de foetoscopie van de experimentele naar de klinische status opgetild. Na ingrepen op de placenta was de volgende logische stap om ook endoscopisch op de foetus te opereren. De minimaal invasieve, eerder dan de open toegang, maakt foetale chirurgie op die manier klinisch meer aanvaardbaar voor patiënten en artsen. Hernia diafragmatica Congenitale hernia diaphragmatica (CDH) is een sporadische aandoening met een incidentie van 0,5/200 geboortes. 84% zijn posterolateraal en linkszijdig 13% rechtszijdig en 2% bilateraal. In één derde van de gevallen is de aandoening geassocieerd met structurele afwijkingen, syndromen of chromosomale anomalieën, die op zich de prognose bepalen. Bij twee derden gaat het om een geïsoleerde aandoening, waarvan de ernst onrechtstreeks bepaald wordt door de grootte van het defect. Hoewel de aandoening letterlijk alleen naar een anatomisch defect verwijst, is het limiterende probleem van deze kinderen de longontwikkelingsstoornis die het gevolg is van dit defect. Door herniatie van de viscera in de thorax ontstaat er als het ware plaatstgebrek, dit leidt tot longhypoplasie. De longen hebben 180

3 minder alveolen, dikkere alveolaire wanden en het interstitium neemt toe. Functioneel vertaalt dit zich in een verminderde gasuitwisselingsoppervlakte (3). De bloedvaten ontwikkelen zich parallel met de luchtwegen en zijn daarom ook abnormaal: er zijn minder vaten, er is media hyperplasie en de spieren strekken zich meer perifeer in het vaatbed uit. Deze architecturale veranderingen worden in verband gebracht met neonatale pulmonaalhypertensie (4). De gemiddelde overlevingskans van baby s met CDH én geassocieerde afwijkingen bedraagt 15%. Cijfers over overlevingskansen in geval van geïsoleerde CDH lopen nogal uiteen. Men zou verwachten dat de overleving stijgt met de vooruitgang in de neonatale zorgen, maar in grote reeksen zeker als ze gebaseerd zijn op populatieonderzoek blijft de overleving van prenataal gediagnosticeerde én levend geboren kinderen stabiel op ongeveer 70% (5). Enkel gespecialiseerde, high volume-centra rapporteren een overleving van 80% of meer (6, 7). Er zijn verschillende verklaringen voor die uiteenlopende overlevingscijfers. Ten eerste zijn er verschillen tussen obstetrische, neonatale en kinderchirurgische reeksen, omdat het in de noemer telkens over andere populaties gaat. Verloskundigen beginnen te tellen vanaf het moment van de diagnose en rekenen daarom steeds intra-uterien overlijden (1-4%), eventuele terminaties Figuur 2: Leverherniatie op echografie (a) en op foetaal MRIonderzoek (b T2WI), en dit op 24 weken. Afkortingen: Long (L), Hart (H) maag (S), dunne darm (Sb), Lever (Li). Op het echobeeld is de contour van de lever aangeduid (stippellijn) evenals de vaten (volle lijn). (sterk uiteenlopend) en voor outborn patients, ook onmiddellijke neonatale sterftes mee. Kinderchirurgen tellen pas vanaf het moment van de operatie. Dit fenomeen is al lang bekend onder de naam hidden mortality (8). Het is dan ook de vrees dat de ogenschijnlijke verbetering van de overlevingscijfers in hoofdzaak is toe te schrijven aan een hoger aantal terminaties, vooral bij gevallen met een vermeende slechtere prognose (5). Prenatale diagnose en beleid Dankzij de prenatale diagnose kan worden vermeden dat een herniababy in wordt geboren in omstandigheden die daar niet voor voorzien zijn en/of dat een kritisch en labiel patiëntje postnataal moet worden getransporteerd. In principe wordt de aandoening vastgesteld ten laatste in het tweede trimester (Figuur 1). Het defect blijkt onrechtstreeks uit de aanwezigheid van de buikinhoud in de thorax en mediastinale shift naar de contralaterale zijde. De De minimaal invasieve, eerder dan de open toegang, maakt foetale chirurgie klinisch meer aanvaardbaar voor patiënten en artsen. longen zelf zijn kleiner, maar moeilijk af te lijnen. Een belangrijk bijkomend gegeven is het lokaliseren van de lever. Bij linkszijdige letsels is leverherniatie een prognostisch ongunstig teken (bij rechtszijdige letsels, die het minder goed doen, komt dat vaker voor maar is de prognostische waarde onzeker) (Figuur 2). Wanneer men een vermoeden heeft van CDH, dient men de patiënte naar een tertiaire instelling door te verwijzen. Daar kan men verdere diagnostische onderzoeken doen, de prognose stellen, een multidisciplinair team kan de patiënte begeleidden en later kan ook de bevalling in deze instelling plaatsvinden. In eerste instantie wordt door de prenatale diagnosespecialisten gezocht naar bijkomende afwijkingen, ze bepalen het karyotype en bij geïsoleerde letsels de grootte van de long. Hiervoor wordt vandaag bijkomend gebruik gemaakt van 3-dimensionale echografie en foetaal MRI-onderzoek. Ouders baseren hun perceptie van een congenitale afwijking in belangrijke mate op de eerste mededelingen die ze van zorgverstrekkers opvangen. Het is daarom ongepast al uitspraken te doen vooraleer de diagnose zeker is én het bilan volledig. Bovendien dient het postnataal te verwachten plaatje vanuit verschillende disciplines toegelicht om een realistisch beeld te hebben. Het is daarna nodig om de ouders ook te laten praten met een neonatoloog en waar nodig met een geneticus en chirurg. Zij kunnen de gevolgen van de aandoening bespreken en het verwachte neonatale en latere verloop, inclusief de morbiditeit schetsen. Kortom, intra-uteriene transfer naar het referentiecentrum gebeurt best voor de geboorte. Natuurlijk krijgen alle ouders liever een geïndividualiseerde prognose dan algemene cijfers. Dit is sinds kort mogelijk in de prenatale fase. Voor geïsoleerde gevallen is de uitkomst direct gerelateerd aan de ernst van de longhypoplasie die kan worden ingeschat (9). Dit gebeurt vandaag via echografie en foetaal MRIonderzoek. De leverpositie kan soms moeilijk te bepalen zijn Doppler en foetaal MRI-onderzoek kunnen hierbij helpen. De longgrootte 181

4 wordt uitgedrukt via de verhouding van de longoppervlakte ten opzichte van de hoofdomtrek (de zogenaamde Lung-to-Head Ratio of LHR Figuur 1). De longoppervlakte wordt berekend door de vermenigvuldiging van de langste voorachterwaartse en dwarse diameter van de contralaterale (dus de grootste) long in het vlak van het vierkamerbeeld. Dit getal wordt gedeeld door de hoofdomtrek, die niet verandert door de aandoening. In een Ouders baseren hun perceptie van een congenitale afwijking in belangrijke mate op de eerste mededelingen die ze van zorgverstrekkers opvangen. Het is daarom ongepast al uitspraken te doen vooraleer de diagnose zeker is én het bilan volledig. Neonataal beleid en morbiditeit van de aandoening Tot 1990 bestond het postnatale beleid uit hyperventilatie en hyperoxygenatie met controle van de pulmonaal hypertensie, en zo snel als mogelijk chirurgie. Vandaag is dat vervangen door initiële stabilisatie onder gentle ventilation en electieve chirurgie. Gentle ventilation en zelfs spontane ademhaling, met permissieve hypercapnie en minimale sedatie verminderen het baro- en volutrauma (12, 13). High frequency oscillatory ventilation (HFOV) kan primair gebruikt, maar de meeste centra beschouwen dit als een secundaire modaliteit vooraleer eventueel naar ECMO over te gaan (14). Pulmonaalhypertensie wordt tegenwoordig vroeg en agressief behandeld (ino) (15). Recentelijk stelt men ook voor om de ductus arteriosus open te houden Figuur 3: Algoritme na prenatale diagnose van CDH anno 2004 (Deprest, et al. 2005). Prenatale diagnose CDH grote multicentrische serie van 186 foetusen, in het tweede trimester gediagnosticeerd met geïsoleerde linkszijdige CDH, werd deze meting onlangs gevalideerd (10). Wanneer de lever in de thorax ( boven ) zit, en de LHR minder dan 1,0 is, is de overlevingskans minder dan 15%, en onder de 0,8 onbestaande (Tabel 1 Figuur 4). Een LHR van 1,0 komt overeen met 28% van de normaalwaarde. Sinds kort gebruiken we ook longvolumetrie via MRI: het hele volume van beide longen wordt gemeten en over het lichaamsvolume gezet. Dit blijkt een goede maat voor de overleving, met 35% van het normale als belangrijk afsnijpunt (11). Deze meetmethode lijkt erg accuraat, reproduceerbaar, maar is duur en vergt heel wat ervaring. Geïsoleerd positie lever & meting LHR (zeer) ernstig = LHR < 1,0 & lever boven FETO 20 of w Unplug 34 w Geassocieerd: type afwijkingen Multidisciplinaire bespreking en counseling matig of mild Expectatief In utero transfer & optimale postnatale opvang ernstige afwijkingen TOP Postnatale counseling Figuur 4: Overlevingskansen volgens de LHR bij foetus met leverherniatie (links) dan wel zonder leverherniatie (rechts). Cijfers afkomstig uit reeks van 184 gevallen van geïsoleerde LCDH, gemeten op weken (Jani, et al. 2006). Leverherniatie Geen leverherniatie Survival rate (%) Survival rate (%) ,6-0,7 1,0-1,1 1,4-1,5 0,4-0,5 0,8-0,9 1,2-1,3 1,6 Long area to head circumference ratio 0 0,6-0,7 1,0-1,1 1,4-1,5 0,4-0,5 0,8-0,9 1,2-1,3 1,6 Long area to head circumference ratio 182

5 Figuur 5: Links: foetoscopiebeelden van een zogenaamde FETO-procedure, met van boven naar onder, en links naar rechts: epiglottis, stembanden, trachea, carina, opgeblazen en losgemaakte ballon. Boven rechts: MRI-beeld van foetus met ballon (pijl) en aanzienlijk grotere longen (L), boven de lever (Li). S = maag. Rechtsonder: schematische voorstelling van FETO. (Deprest, et al. 2004). a b c door toediening van prostaglandine PGE 1 bij ernstige secundaire linkerventrikeldisfunctie (16). De rol van ECMO is onzeker maar er zijn centra die er liberaal gebruik van maken (17). Het nut van surfactant is niet bewezen, zelfs niet bij subgroepen, noch dat van steroïden (18). Er is dus geen bewijs dat de ene strategie beter zou zijn dan de andere, maar het is meer dan waarschijnlijk dat de beste resultaten gehaald worden in hoog gespecialiseerde, hoog volume -centra, die zeer consequent consensusprotocollen rapporteren en toepassen (19). Het belang van een groot genoeg volume werd recent nog in een studie door 17 Canadese NICUcentra aangetoond, waarbij centra met tenminste 6 CDH-opnames/ jaar significant betere resultaten behaalden dan de andere. Obstetrici zijn zich niet altijd bewust van de morbiditeit van CDH. Het gaat om chronische longproblemen, voedings- en groeistoornissen, reflux en orale aversie, gehoor- en neurologische ontwikkelingsstoornissen maar later ook orthopedische problemen. Een nabije follow up van deze kinderen is noodzakelijk, om voorgaande problemen tijdig op te merken en te behandelen (20). Concept van prenatale interventie Omdat de huidige neonatale mogelijkheden de onderliggende longhypoplasie niet oplossen, lijkt er plaats voor een (prenatale) interventie die dat wel doet. Dierenexperimenteel kon men aantonen dat zowel hypoplasie als vaatveranderingen omkeerbaar zijn indien nog tijdens de zwangerschap voldoende ruimte gecreëerd wordt in de thorax. In eerste instantie kan dit via prenataal herstel van het defect in het middenrif ( anatomisch herstel ). Dit werd zelfs klinisch uitgevoerd, en het bleek de longfunctie te verbeteren. Naast de nadelen van een ingrijpende operatie via hysterotomie, komt echter dat dergelijk anatomisch herstel niet uitgevoerd kan worden bij die foetussen die er het meest baat bij zouden hebben (deze met leverherniatie). Wanneer de lever tijdens de zwangerschap naar het abdomen gereduceerd wordt, wordt de veneuze retour vanuit de umbilicale vaten afgeknikt, wat uiteraard fataal is (21). Daarom moest naar een ander alternatief gezocht worden. Congenitale laryngeale atresie is een experiment van de natuur, waar een aangeboren tracheale occlusie (TO) onder andere leidt tot sterke overontwikkeling van de long (22). Longgroei wordt immers onder andere gemedieerd door een drukgradiënt over de foetale glottis. Experimentele TO verhindert de afvloei van longvocht en door drukstijging wordt longgroei geïnduceerd (23). Deze manier van werken lost ook het probleem van leverherniatie op: na TO zullen de longen geleidelijk groeien wat de lever en buikorganen traag in de richting van de buik terugduwt. In het dierenlaboratorium werd gedurende meerdere jaren gewerkt aan klinisch aanvaardbare technieken van TO (24). Onze groep stelde zich een endoscopische, liefst percutane methode tot doel, om de nadelen van laparotomie en hysterotomie te vermijden. We gebruiken een endoluminale ballon, die via foetale tracheoscopie ter plaatse gebracht wordt (Figuur 5). De ballon past zich aan de groeiende trachea aan en kan ook prenataal leeggeprikt of weggenomen worden. We bekeken ook de pathophysiologie van TO verder. Al vlug stelden we vast dat TO wel degelijk de long deed groeien, maar dat langdurige occlusie een tekort aan type II alveolaire cellen induceerde. Dit nefast effect verdwijnt wanneer de occlusie nog voor de geboorte werd opgeheven (plug unplug sequence) (25). Dit werd intussen ook klinisch bevestigd (26). Idealiter zou zelfs een cyclische occlusie dienen aangelegd (47 uur occlusie, 1 uur rust), maar dit is technisch (nog) niet realiseerbaar (27). 183

6 Tabel 1: Overlevingscijfers bij ontslag uit de neonatale afdeling als functie van de zogenaamde Lung to Head Ratio bij geïsoleerde CDH die prenataal is vastgesteld en waarbij ook leverherniatie aanwezig is. (Bij foetussen zonder leverherniatie is de overleving rond de 60%, en is de LHR minder predictief). In de rechterkolom cijfers voor dezelfde ernst van hypoplasie, maar na intra-uteriene behandeling door FETO. Klinische classificatie LHR n Postnatale ostnatale behandeling LHR n renatale renatale Prenatale renatale (Jani et al. Ultrasound behandeling Obstet Gynecol 2005) (F TO) (FETO) (F TO) (Jani et al. Am J Obstet Gynecol 200 ) 2006) Extreme hypoplasie 0,4-0,5 0,5 2 0 (0%) 0,4-0,5 0,5 6 1 (16.7%) Ernstige hypoplasie 0,6-0,7 0,7 6 0 (0%) 0,6-0,7 0, (61,5%) 0,8-0,9 0, (15.8%) 0,8-0,9 0,9 9 7 (77,8%) LHR < 1, (11,1%) LHR < 1, (57,1%) Intermediaire of matige hypoplasie 1,0-1, (60,9%) 1,0-1,1 n.v.t. 1,2-1, (68.4%) 1,2-1,3 n.v.t. Milde hypoplasie 1,4-1, (72,7%) 1,4-1,5 n.v.t. 1,6 6 5 (83,3%) 1,6 n.v.t. totaal (50% n.v.t. = niet van toepassing Klinisch Foetoscopische Endoluminele Tracheale Occlusie (FETO) Om TO klinisch aanvaardbaar te maken, ontwikkelden we een percutane, foetoscopische endoluminele techniek van (omkeerbare) ballonocclusie (FETO). Op die manier is geen laparotomie, hysterotomie of halsdissectie nodig, en kan na de prenatale verwijdering de patiente vaginaal bevallen in de plaats van verwijdering van occlusie op placentale support tijdens een EX-utero Intrapartum Therapy (EXIT)-operatie (28). De ingreep wordt nu binnen studieverband aangeboden in Leuven, Londen en Barcelona. Selectiecriteria zijn ten eerste éénling zwangerschap, ten tweede CDH bij een anatomisch en chromosomaal normale foetus en ten derde met leverherniatie EN een LHR < 1,0, gemeten tussen weken. De ballon wordt geplaatst tussen 26 en 28 weken, en verwijderd op 34 weken, of vroeger als er problemen opduiken. Dit gebeurt onder loco-regionale anesthesie, tocolyse (nifedipine of atosiban) en antibiotica en empirisch vastgelegde opnameduur van 2 dagen. De foetus krijgt pijnstilling (fentanyl) en wordt eerst gecurariseerd. Het instrumentarium is 3,0mm in doorsnede. De opgeblazen ballon meet 0,8ml en vult de gehele trachea. Verwijdering door middel van extractie gebeurt op dezelfde wijze, en de patiënte wordt terug verwezen naar het verwijscentrum, waar het postnatale beleid gevoerd wordt volgens de lokale protocollen. Tussen de twee procedures wordt de longgroei en eventuele ontwikkeling van polyhydramnios of cervixverkorting met echografie opgevolgd. Bij dreigende partus prematurus en rond het geplande tijdstip van verwijdering worden steroïden gegeven. De gemiddelde operatietijd is 22 minuten. Overleving bij ontslag uit de NICU bedraagt na FETO 55% (65% vroege neonatale overleving 60% tot aan operatie). Dit is te vergelijken met 8% bij contemporaire controles die behandeld werden na de geboorte. Respiratoire problemen en morbiditeit zijn lager dan wat men mag verwachten van foetusen met dezelfde graad van longhypoplasie. De neurologische ontwikkeling van deze kinderen was tot dusver geruststellend (mediane leeftijd 19 range: 9-28 md ten tijde van de publicatie). Er waren geen ernstige maternele verwikkelingen Tabel 2: Vergelijking van resultaten in verschillende series waarbij FETO werd uitgevoerd. RCT Harrison et al (28) Deprest et al (29) Criteria (linkszijdige CDH) Liver up and LHR < 1,4 Liver up & LHR < 1,0 Neonatale behandeling Tracheale clip (n = 2) FETO n = 13 of ballon (n = 9) (n = 20) PPROM < 32 weken 3 (23%) 11 (100%) < 34 weken Niet vermeld 7 (35%) < 32 weken 11 (100%) < 34 weken 10 (50%) < 34 weken Zwangerschapsduur bij 37,0 1,5 (34,0-39,0) 30,8 2.0 (28,0-34,0) 33,2 (27,0-38,5) bevalling (range weken) Geboortegewicht (kg) 3,03 0,48 1,49 0,36 2,12 0,66 Overleving n (%) 8/11 (73%) op 90 dagen 10/13 (77%) op 90 dagen 10/20 (50%) bij ontslag 184

7 zoals bloeding of abruptio, longoedeem of infectie. De limiterende factor van de procedure is het inherente risico van PPROM. Dit treedt op bij ongeveer één derde van de gevallen, maar geeft niet noodzakelijk aanleiding tot preterme arbeid (het gaat in principe om een iatrogene vliesscheur, ook amniorrhexis genoemd). De Europese overlevingscijfers zijn beter dan wat in een eerdere, gerandomiseerde trial door Harrison et al (San Francisco) werd gerapporteerd. Toen werd de ingreep echter nog via laparotomie en 5mm-cannulatie uitgevoerd, wat meer vroeggeboortes zou kunnen veroorzaken (Tabel 2) (29). Discussie Onze toenemende ervaring toont enkel trends. Ten eerste lijkt de incidentie van PPROM, evenals de gevolgen ervan, te verminderen met toenemende ervaring (30). Het aantal patiënten dat bevalt voor < 32 weken is nu 11% in onze volledige ervaring (n > 60). Bij onze laatste twintig gevallen was de gemiddelde zwangerschapsduur bij bevalling 37 weken. De overleving is echter stabiel rond 50-55%. Het blijkt nu dat dit vooral te maken heeft met de grootte van de long voor de ingreep, zoals gemeten via de LHR (Tabel 1) (31). De kans op overleving na FETO stijgt van 17% bij LHR 0,4-0,5 tot 62% voor LHR 0,6-0,7 en 78% voor LHR 0,8-0,9. Daarom stratifiëren we binnenkort de prenatale behandeling op basis van de ernst van longhypoplasie bij foetussen met linkszijdige CDH en leverherniatie als volgt: 1) foetussen met een 0,6 LHR < 1,0 (dit betekent 17% tot 28% van de normaalwaarde) hebben ernstige long hypoplasie. Hun overlevingskansen zijn laag ( < 15%) maar stijgen naar > 60% door FETO op basis van de huidige gegevens. In deze groep wordt een gerandomiseerd onderzoek opgezet om deze hypothese te bevestigen. 2) foetussen met een LHR < 0,6 (minder dan 17% van de normaalwaarde) hebben extreme longhypoplasie. Ze hebben quasi geen kans op overleving, maar de kans stijgt wel tot 17% door een FETO bij weken. Dit is slechts een marginale toename in overlevingskans, en op dit ogenblik wordt nagegaan of een vroegere FETO (< 24 weken) die kansen niet vergroot. 3) Foetussen met een 1,0 LHR < 1,3 hebben matige of intermediaire longhypoplasie, en blijken in Europa een overlevingskans van ongeveer 60% te hebben. Zij werden tot nog toe niet beschouwd als kandidaten voor foetale chirurgie. Toch is dat beduidend lager dan de meer dan 90% overleving die we zien bij foetussen met net iets ernstigere longhypoplasie (0,8 LHR < 1,0) maar behandeld met FETO. We overwegen nu toch voor wel prenatale behandeling, maar zouden de ingreep later uitvoeren (29-32 weken). Omdat ze iets grotere longen hebben, kan men een iets belangrijker longrespons op TO verwachten (die is namelijk afhankelijk van de oppervlakte van de long). Eenzelfde resultaat kan dus bereikt worden met een iets kortere occlusieduur (of latere interventie). Door later in te grijpen, zijn ook de gevolgen van de voornaamste complicatie (PPROM) minder drastisch. Op dit moment lopen er op lokaal niveau en met de Europese Commissie onderhandelingen om deze studies in het kader van een onderzoeksproject van een toelage te voorzien ( Voor het opzetten van deze trials werden ook gesprekken gevoerd tussen enkele high volume tertaire centra om ook de postnatale behandeling te standaardiseren. Op die manier kunnen resultaten worden vergeleken en kunnen patiënten binnen deze trials terug verwezen worden. Deze guidelines zullen hopelijk binnenkort gepubliceerd worden. Dankwoord Ons onderzoek werd gefinancierd door het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen (G N.02) en de Europese Commissie (QLG1-CT ). We danken onze collega s van de multidisciplinaire prenatale diagnose en behandelingsgroep (D Van Schoubroeck, R Devlieger, L De Catte, L Lewi, J Jani, T Van Mieghem, L Gucciardo, E Done (Verloskunde), M Cannie, S Dymarkowski (Radiologie) en T Lerut, W Coosemans, D Van Raemdonck (Chirurgie). Ook dank aan K Nicolaides (Londen) en E Gratacos (Barcelona) en de FETO task force. Referenties 1. The Eurofoetus Group. Jan Deprest (Edr). Deprest J, Ville Y, Barki G, Bui T.H. Hecher K, Dumez Y, Nicolini. Endoscopy in fetal medicine. Endopress Tuttlingen, Germany. ISBN , Deprest J, Jani J, Lewi L, Ochsenbein-Kölble N, Cannie M, Doné E, Roubliova X, Van Mieghem T, Debeer A, Debuck F, Sbragia L, Toelen J, Devlieger R, Lewi P, Van de Velde M. Fetoscopic surgery: encouraged by clinical experience and boosted by instrument innovation. Sem Fetal Neonat Med (6): Beals DA, Schloo BL, Vacanti JP et al. Pulmonary growth and remodeling in infants with high-risk congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 27: , Ijsselstein H, Tibboel D. The lungs in congenital diaphragmatic hernia: do we understand? Pediatr Pulmonol 26: , Stege G, Fenton A, Jaffray B. Nihilism in the 1990s. The true mortality of CDH. Pediatrics Bagolan P, Casaccia G, Crescenzi F, et al. Impact of a current treatment protocol on outcome of highrisk congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg (3): Downard C, Jaksic T,, Garza J, Dzakovic A, Nemes L, Jennings RW, Wilson JM. Analysis of an improved survival rate for congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg (5): Harrison M, Bjordal R, Langmark F, Knutrud O. Congenital diaphragmatic hernia: the hidden mortality. J Pediatr Surg (3): Deprest J, Jani J, Cannie M, van Schoubroeck D, Verbeken E, Devlieger H, Dymarkowski S. Progress in intra-uterine assessment of the fetal lung and prediction of neonatal function. Ultrasound Obstet Gynaecol (2) Jani J, Keller RL, Benachi A, Nicolaides KH, Favre R, Gratacos E, Laudy J, Eisenberg V, Eggink A, Vaast P, Deprest J. Prenatal prediction of survival in isolated left-sided diaphragmatic hernia. Ultrasound Obstet Gynecol : The use of Fetal Body Volume at Magnetic Resonance Imaging to accurately quantify fetal relative lung volume in fetuses with suspected pulmonary hypoplasia. M. Cannie, J. Jani, F. De Keyzer, D. Van Schoubroeck, R. Devlieger, I. Witters, G Marchal, S. Dymarkowski and J. Deprest. Radiology, 2006, 241 (3): Vitali, Arnold. Bench-to-bedside review: Ventilator strategies to reduce lung injury -- lessons from pediatric and neonatal intensive care. Crit Care Apr 9(2): Boloker J, Bateman D, Wung J, Stolar C. Congenital diaphragmatic hernia in 120 infants treated consecutively with permissive hypercapnea/spontaneous respiration/elective repair. J Pediatr Surg (3): Smith N, Jesudason E, Featherstone N et al. Recent advances in congenital diaphragmatic hernia. Arch Dis Child (4): Kinsella J, Parker T, Dunbar I, Abman S. Noninvasive delivery of inhaled nitric oxide therapy for late pulmonary hypertension in newborn infants with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr (4): Kinsella J, Dunbar I, Abman S. Pulmonary vasodilator therapy in congenital diaphragmatic hernia: acute, late, and chronic pulmonary hypertension. Semin Perinatol (2): Khan A, Lally K. The role of extracorporeal membrane oxygenation in the management of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol (2): Van Meurs and the Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Is surfactant therapy beneficial in the treatment of the term newborn infant with congenital diaphragmatic hernia? J Pediatr (3): Javid P, Jaksic T, Skarsgard E, Lee S: Canadian Neonatal Network. Survival rate in congenital diaphragmatic hernia: the experience of the Canadian Neonatal Network. J Pediatr Surg (5): West S, Wilson J. Follow up of infants with congenital diaphragmatic hernia. Semin Perinatol (2): Harrison MR, Adzick NS, Bullard KM, et al Correction of CDH in utero. VII. A prospective trial. J Pediatr Surg 32: , Oepkes D, Teunissen AK, Van de Velde M, Devlieger H, Delaere P, Deprest J. Congenital high airway obstruction syndrome successfully treated with ex utero intrapartum treatment. Ultrasound Obstet Gynaecol, 2003, 22: Di Fiore JW, Fauza DO, Slavin R, et al. Experimental fetal tracheal ligation reverses the structural and physiological effects of pulmonary hypoplasia in CDH. J Pediatr Surg 29: , Deprest JA, Evrard VA, Van Ballaer PP, et al. Tracheoscopic Endoluminal Plugging Using an Inflatable Device in the Fetal Lamb Model. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 81: , Flageole H, Evrard V, Piedboeuf B, et al. The plug-unplug sequence: an important step to achieve type II pneumocyte maturation in the fetal lamb model. J Pediatr Surg : Jani J, Gratacos E, Greenough A, Piero JL, Benachi A, Harrison M, Nicolaïdes K, Deprest J and the FETO task group. Percutaneous Fetal Endoscopic Tracheal Occlusion (FETO) for severe left sided congenital diaphragmatic hernia. Clin Obstet Gynecol N Am, 2005, 48 (2): Nelson SM, Hajivassiliou CA, Haddock G, Cameron AD, Robertson L, Olver RE et al. Rescue of the Hypoplastic Lung by Prenatal Cyclical Strain. Am J Respir Crit Care Med Bouchard S, Johnson P, Flake A, et al. The EXIT procedure: experience and outcome in 31 cases. J Pediatr Surg 37: , Harrison MR, Keller RL, Hawgood SB, et al. A Randomized Trial of fetal endoscopic tracheal occlusion for severe fetal congential diaphragmatic hernia. N Engl J Med 349: , Deprest J, Jani J, Gratacos E, Vandecruys H, Naulaers G, Delgado J, Greenough A, Nicolaides K and the FETO task group. Fetal Intervention for Congenital Diaphragmatic Hernia: The European Experience. Sem Perinatol : Jani JC, Nicolaides KH, Gratacos E, Vandecruys H, Deprest J and the FETO task group. Fetal lung-tohead ratio in the prediction of survival in severe left-sided diaphragmatic hernia treated by fetal endoscopic tracheal occlusion. Am J Obstet Gynecol 2006 (Jun 9 [Epub ahead of print]). 185