Volwassenen met het syndroom van Klinefelter: psychische en psychiatrische moeilijkheden Vanderbruggen, Nathalie; Van Geit, Nele; Matthys, Frieda

Transcriptie

1 Vrije Universiteit Brussel Volwassenen met het syndroom van Klinefelter: psychische en psychiatrische moeilijkheden Vanderbruggen, Nathalie; Van Geit, Nele; Matthys, Frieda Published in: Tijdschrift voor Geneeskunde Publication date: 2015 Link to publication Citation for published version (APA): Vanderbruggen, N., Van Geit, N., & Matthys, F. (2015). Volwassenen met het syndroom van Klinefelter: psychische en psychiatrische moeilijkheden. Tijdschrift voor Geneeskunde, 71(5), General rights Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights. Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal Take down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Download date: 10. okt. 2016

2 316 Tijdschr. voor Geneeskunde, 71, nr. 5, 2015 doi: /TVG Volwassenen met het syndroom van Klinefelter: psychische en psychiatrische moeilijkheden 1 Symposium N. Vanderbruggen 2, 3, N. Van Geit 2, F. Matthys 2 Samenvatting Aan de hand van de literatuur wordt er een beknopt overzicht geschetst van de psychische moeilijkheden waarmee mannen met het syndroom van Klinefelter (KS) te kampen kunnen hebben. Het specifieke cognitieve functioneren en de mogelijke invloed ervan op de sociale vaardigheden worden besproken. Verder wordt er ingegaan op vaak voorkomende temperamentstoornissen en op het voorkomen van psychopathologieën bij deze groep. Gezien het verhoogde risico op psychische en psychiatrische moeilijkheden wordt het belang van een screening bij jongens en mannen met KS aangehaald. Inleiding De tot nu toe geringe aandacht bij hulpverleners voor het syndroom van Klinefelter (KS) en de grote fenotypische variatie leiden tot een onderdiagnose van deze toch vaak voorkomende chromosomiale aandoening. Slechts een derde van de patiënten wordt immers opgespoord. De diagnose wordt gesteld op volwassen leeftijd hetzij wegens hypogonadisme met of zonder gynaecomastie, hetzij wegens vruchtbaarheidsproblemen bij jongvolwassenen (1). Een vroegtijdige opsporing is nochtans aangewezen zodat er een leeftijdsgerelateerde behandeling, alsook begeleiding kan worden voorzien ter preventie van verwikkelingen (zoals hypogonadisme, osteopenie/osteoporose of een metabool syndroom), maar ook om het mogelijke psychosociale disfunctioneren te minimaliseren (2). Het artikel geeft een beknopt overzicht van de psychische moeilijkheden waarmee mannen met KS te kampen kunnen hebben. Het specifieke cognitieve functioneren en de mogelijke invloed ervan op de sociale vaardigheden worden geschetst. Verder worden vaak voorkomende temperamentskenmerken 1 Naar aanleiding van het symposium Het Klinefeltersyndroom: nieuwe aspecten, gehouden op 23 maart 2013 in het Universitair Ziekenhuis Brussel. 2 Dienst psychiatrie, Universitair Ziekenhuis Brussel. 3 Correspondentieadres: dr. N. Vanderbruggen, dienst psychiatrie, Universitair Ziekenhuis Brussel, Laarbeeklaan 101, 1090 Jette; nathalie.vanderbruggen@uzbrussel.be besproken. Tot slot wordt er nog even ingegaan op het voorkomen van psychopathologieën bij deze groep en het belang van een screening. Cognitie Intelligentie In tegenstelling tot andere genetische syndromen ten gevolge van chromosomale trisomie hebben mannen met KS een intelligentie binnen het normale bereik, maar het totale IQ ligt gemiddeld tien punten lager dan in de algemene bevolking (3). In de meeste gevallen is het verbale IQ lager dan het performantiële IQ. Deze discrepantie werd geobjectiveerd bij zowel kinderen als volwassenen, maar kan afnemen met de leeftijd (1). Bij een subgroep is het performantiële IQ lager dan het verbale IQ. De groep met de relatief lagere verbale mogelijkheden lijkt meer geassocieerd te zijn met verhoogde autismekenmerken. In de groep met de relatief verminderde visuospatiële mogelijkheden zijn er meer schizotypale kenmerken aanwezig (4). De aanwezigheid van meerdere extra X-chromosomen is negatief gecorreleerd met de intellectuele mogelijkheden (1). Taal De meerderheid van de personen met KS (70% tot 80%) heeft vanaf de jonge kinderjaren een stoornis in

3 Volwassenen met het syndroom van Klinefelter: psychische en psychiatrische moeilijkheden 317 de taalontwikkeling, die zich blijft manifesteren tot in de volwassenheid. De belangrijkste uitval wordt gezien in de hogere orde van de expressieve taalfuncties, voornamelijk op het vlak van verbale vlotheid en woordvinding, expressieve grammatica, woordverwerkingssnelheid en executieve mogelijkheden (5). Deze taalstoornissen zijn een van de meest specifieke moeilijkheden in het cognitieve functioneren bij mannen met KS. De beperkingen die ze ondervinden met taal en communicatie, kunnen in belangrijke mate het sociale functioneren en de ontwikkeling van de persoonlijkheid negatief beïnvloeden (1). Executieve functies en aandachtsprocessen Executieve functies vertegenwoordigen een cruciaal deel van het cognitieve functioneren van een persoon. Jongens en mannen met een extra X-chromosoom scoren hier meestal minder goed op. Het betreft de mogelijkheden tot conceptvorming (verwerken en ordenen van informatie), het probleemoplossende vermogen, de schakelvaardigheden, het op een gepaste tijd flexibel initiëren of uitvoeren van handelingen, responsremming en planning, alsook verdeelde, selectieve en volgehouden aandacht (1). Gelijkaardige afwijkingen in het executieve functioneren vindt men eveneens terug bij bepaalde ontwikkelingsstoornissen, zoals autisme en attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), alsook bij het syndroom van Turner (X0) en schizofrenie (1). Meestal zijn mannen met KS wel goed in visueel-ruimtelijke taken, die de basis vormen voor technisch en praktisch inzicht (6). Bij een groep mannen met KS tussen 16 en 61 jaar beschreven Geschwind et al. in 1998 dat de jongeren slechtere prestaties behaalden ten opzichte van de ouderen in taken waarbij de executieve functies, het probleemoplossende vermogen en de informatieverwerkingssnelheid werden gemeten. Dit zou kunnen betekenen dat mannen met KS beter presteren op cognitieve taken naarmate ze meer (leer)ervaringen opdoen (1, 7). Geheugen Jongens en mannen met KS hebben vaak problemen met het kortetermijngeheugen: vooral wat er net gebeurd is, herinneren ze zich niet zo goed. Bij jonge kinderen heeft dit een weerslag op het lezen en het schrijven. Later uit zich dat in vergeetachtigheid en het niet op woorden kunnen komen. Het langetermijngeheugen is meestal wel goed ontwikkeld (6). Persoonlijkheid Hoewel er geen specifiek persoonlijkheidsprofiel of gedragspatroon beschreven is bij XXY-mannen, hebben ze wel enkele gemeenschappelijke temperamentskenmerken. XXY-jongens worden vaak beschreven als rustig en eerder introvert, passief en weinig assertief. Ze hebben de neiging om zich terug te trekken uit de groep en worden algemeen beschouwd als meer immatuur en angstiger van aard. Het voorkomen van angsten depressieve stoornissen is ook hoger dan in de algemene bevolking (1). Soms is er sprake van impulsief, intrusief en sociaal onaangepast gedrag. Dit kan in verband gebracht worden met aandachtsstoornissen en een gestoorde executieve functie (8). In een studie van Ratcliffe et al. gaven XXY-adolescenten in zelfinvulvragenlijsten aan zachtzinniger, terughoudender en onzekerder te zijn dan de controlegroep. Ze rapporteerden ook meer problemen in de relatie met leeftijdsgenoten en hadden minder seksuele interesse voor meisjes (9, 10). Gelijkaardige resultaten werden ook beschreven bij de jongvolwassenen die Theilgaard onderzocht in Deze beschouwden zichzelf als zenuwachtiger, passiever, afhankelijker en minder assertief in vergelijking met de controlegroep. Ook ondervonden ze meer moeite met sociale contacten en waren ze minder sociaal actief. Ze hadden een lagere zelfaanvaarding, waren minder ambitieus, voelden zich minder tevreden en vertoonden een geringer libido. Ze ervoeren een minder gekristalliseerd mannelijk gevoel en hadden het algemeen moeilijker om de mannelijke rol aan te nemen (9, 11). Onder mannen met KS komen echter niet meer homo- of biseksuelen voor dan gemiddeld (6, 12). Ratcliffe et al. suggereren dat het geringere gevoel van mannelijkheid een verlaagd zelfbeeld weerspiegelt (10). Sociale vaardigheden Moeilijkheden om zich aan te passen in sociale situaties werden aanvankelijk beschreven bij kinderen en adolescenten, maar blijken aan te houden in de volwassenheid. Mannen met KS geven aan veel spanning en ongemak te ervaren in hun sociale interacties. Deze moeilijkheden zijn in belangrijke mate het gevolg van een mindere cognitieve verwerking van sociale en emotionele informatie. De perceptie van socio-emotionele stimuli (zoals het herkennen van emoties op gezichten van anderen) blijkt voor hen veel moeilijker te zijn. Ze zijn tevens minder goed in staat om hun eigen emoties te identificeren en te

4 318 N. vanderbruggen, N. Van Geit, F. Matthys benoemen (alexithymie) en ze zijn sneller emotioneel geraakt (strategisch beslissingsspel) dan mannen in de algemene bevolking. Het minder goed omgaan met complexe emotionele en sociale situaties (perceptie, verwerking en expressie van sociale informatie) is een aspect van het XXY-fenotype dat lijkt op het fenotype van mensen met een verhoogd risico op autisme en schizofrenie, het concept van broad phenotype. Dit verwijst naar de milde kenmerken van het klinische fenotype in biologische familieleden van mensen met autisme of schizofrenie (13). De afgelopen jaren werd er veel onderzoek gepubliceerd naar de mogelijk vergelijkbare neurobiologische en neurale mechanismen die aan de basis liggen van de sociaal-cognitieve stoornissen bij mannen met KS. Socio-economisch traject De problemen op cognitief vlak, de psychosociale moeilijkheden en de verhoogde kwetsbaarheid voor psychopathologieën die mannen met KS ervaren, weerspiegelen zich vaak in een beperkter aanpassingsvermogen en een geringer succes tijdens de schoolse opleiding, in werksituaties en in het aangaan van relaties. Uit gegevens van een recente Deense studie die het socio-economische profiel van een grote groep XXY-mannen onderzocht, bleek dat deze het gemiddeld minder goed deden dan de leeftijdsgerelateerde controlegroep. De mannen met KS hadden minder vaak en gewoonlijk op latere leeftijd een partner, het opleidingsniveau was algemeen lager, hun inkomen was lager en ze gingen vroeger met pensioen. Ook de mortaliteit was significant hoger, zelfs als deze werd gecorrigeerd voor samenwonen en het opleidingsniveau (14). Ook uit Brits onderzoek blijkt dat de meeste jongens met KS lager geschoold zijn en een functie bekleden met minder status dan hun vader. Mannen met KS wisselen ook vaker van baan dan hun vader, maar zijn niet vaker werkloos (12). Een baan vergt meer uithoudingsvermogen, discipline en energie van hen. De meeste moeilijkheden die ze ervaren op de werkvloer, vloeien voort uit vermoeidheid, vergeetachtigheid en communicatieproblemen (6). Psychopathologieën Studies bij jongens en mannen met KS suggereren een verhoogd voorkomen van psychiatrische stoornissen. De meeste studies beschikten echter over slechts kleine studiegroepen om dit na te gaan. Psychose De meest voorkomende psychiatrische aandoeningen zijn schizotypale kenmerken, psychose en schizofrenie (15-17). In een review van studies uitgevoerd tussen 1960 en 1990 bij gehospitaliseerde mannen met schizofrenie vond men een frequentie van mannen met KS in 0% tot 4,8% van de gevallen (gemiddeld 0,8%). Dit is vier à vijf keer meer in vergelijking met de prevalentie van KS in de algemene bevolking (16). Klinisch wordt psychose bij KS voornamelijk gekenmerkt door de aanwezigheid van relatief meer positieve symptomen, zoals auditieve hallucinaties en paranoia. De eerste symptomen verschijnen op latere leeftijd, zoals gezien wordt bij vrouwelijke schizofrene patiënten in de algemene bevolking (18). Op neuro-anatomisch vlak vertonen patiënten met KS gelijkenissen met schizofrene patiënten. Ze hebben een geringer volume van de hersenen, een verminderde of omgekeerde asymmetrie van de prefrontale en de temporale lobben, een hogere incidentie van linkshandigheid en een verminderd volume van de amygdala (18). Een studie van Van Rijn et al. uit 2006 suggereert een verband tussen X-chromosomale afwijkingen en het risico op schizofrenie. Dit is een interessant gegeven in het onderzoek naar de genetische etiologie van schizofrenie. Een hypothese is dat er ten gevolge van een afwijkende genexpressie op het X-chromosoom een verminderde cerebrale lateralisatie ontstaat die zou kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van een schizofrene stoornis (19). Affectieve en angststoornissen Ook depressieve en angststoornissen worden vaker beschreven bij mannen met KS (17, 20). Over de onderliggende etiologie, de verschijningsvormen en de gevolgen van depressie bij KS is er weinig duidelijkheid. Maken depressieve symptomen primair deel uit van het XXY-syndroom, zijn ze eerder te wijten aan de gevolgen van het leven met KS of beide? De resultaten van studies die de associatie nagaan tussen hypogonadisme en depressie, zijn niet consistent. Mogelijk verhogen de moeilijkheden met de cognitieve verwerking van complexe sociale situaties en de problemen met emotieregulatie het risico op het

5 Volwassenen met het syndroom van Klinefelter: psychische en psychiatrische moeilijkheden 319 ontwikkelen van een depressieve stoornis of andere psychiatrische problemen (13). Aangezien depressie een uitgesproken negatieve impact heeft op de ervaren levenskwaliteit, is het aangewezen om mannen met KS te screenen op de aanwezigheid van mogelijke depressieve symptomen (21). Ontwikkelingsstoornissen Ook ontwikkelingsstoornissen, zoals autismespectrumstoornissen en ADHD, worden beschreven (17, 20, 22, 23). Het is niet duidelijk hoeveel mannen met KS een autismespectrumstoornis hebben, maar ze vertonen veel kenmerken die het risico op autisme verhogen. De aanwezigheid van leermoeilijkheden, stoornissen in de taalontwikkeling en verminderde sociale vaardigheden is hiervan een illustratie. Geschwind et al. rapporteerden een duidelijke uitval in de executieve functies, vooral in het probleemoplossende vermogen en de informatieverwerkingssnelheid (5, 6). De stereotype interesses, een van de kernsymptomen bij autisme, worden evenwel niet beschreven bij KS (8). Een Nederlandse studie met 71 jongens en mannen met KS toonde een verminderd executief functioneren, vooral op het gebied van de mentale flexibiliteit, in vergelijking met de algemene bevolking. Meer problemen hebben met de mentale flexibiliteit werd geassocieerd met meer autistische kenmerken. Hoewel er bij KS nog niet veel onderzoek naar gebeurd is, zijn er in de literatuur aanwijzingen dat het cognitieve fenotype beïnvloed zou kunnen zijn door het toedienen van androgenen aan personen met sekschromosoomafwijkingen. De studie van Van Rijn in 2012 toonde echter geen verschillen in executieve functies, noch in autistische trekken bij adolescenten en mannen die al dan niet testosteronsupplementen hadden gekregen (24). Ook ADHD wordt beschreven als een vaak voorkomende comorbiditeit bij KS. Lo-Castro et al. suggereren in een studie in 2011 dat de combinatie van chromosomale aneuploïdie en gonadale disfunctie de hersenontwikkeling beïnvloedt. De genetische disregulatie kan interfereren met het slecht functioneren van specifieke hersenbanen die een invloed hebben op de neurotransmitters, de neurale ontwikkeling, de neurale organisatie en de neuro-anatomische circuits. Ontwikkelingsstoornissen zoals ADHD kunnen beschouwd worden als de finale cognitieve en gedragsmatige fenotypische uiting van een cascade die ontstaat bij de genetische verandering in combinatie met omgevingsfactoren. In een studie van 29 jonge mannen met ADHD uit de algemene bevolking bleken de bloedspiegels van dehydroepiandrosteron (DHEA) en zijn belangrijkste metaboliet, dehydroepiandrosteronsulfaat (DHEAS), omgekeerd evenredig te zijn met de mate van hyperactiviteit. Bovendien stelde men vast dat na een drie maanden durende behandeling van ADHD met methylfenidaat niet alleen de ADHD-symptomen verminderd waren, maar ook de bloedspiegels van DHEA en DHEAS waren toegenomen. Deze resultaten suggereren een mogelijk beschermend effect van neurosteroïden, een fenomeen dat bij KS verloren gaat door de gonadale disfunctie en dus aanleiding geeft tot de expressie van ADHD-symptomen (25). Maternaal of paternaal extra X-chromosoom In de literatuur is er geen eenduidigheid over de vraag of er een hogere prevalentie is van psychiatrische stoornissen indien het extra X-chromosoom bij KS afkomstig is van de moeder of de vader. In een recente studie van Boks et al. werd er een significant verhoogde prevalentie gevonden van psychiatrische stoornissen (inclusief psychotische stoornissen) bij patiënten met KS vergeleken met de algemene Nederlandse mannelijke bevolking. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat er een associatie bestaat tussen X-chromosomale afwijkingen en psychiatrische stoornissen. Er werd in dit onderzoek evenwel geen verschil gevonden tussen patiënten met een maternaal of een paternaal extra X-chromosoom. De resultaten suggereren wel een verhoogde kwetsbaarheid voor depressie in de groep met het maternale extra X-chromosoom (20). Een andere onderzoeksgroep rapporteert dat een verstoorde taal en ontwikkelingsproblemen significant vaker voorkomen bij patiënten met KS met een paternaal extra X-chromosoom (26). Preventieve screening Gezien het verhoogde risico op ontwikkelingsstoornissen, leermoeilijkheden en gedragsproblemen zouden jongens met KS gescreend en geëvalueerd moeten worden. Een screening is vooral interessant naar leerstoornissen, ADHD, attention deficit disorder (ADD) en attention seeking disorder (ASD) (27). Als de diagnose prenataal wordt gesteld, zijn er duidelijk

6 320 N. vanderbruggen, N. Van Geit, F. Matthys minder leermoeilijkheden en taalproblemen aanwezig door de aangepaste hulpverlening dan bij een diagnose op latere leeftijd (28). Ook bij mannen bij wie de diagnose pas op volwassen leeftijd wordt gesteld, is een neuropsychologische en psychiatrische screening aangewezen gezien het verhoogde risico op een psychopathologie. Er moet vooral aandacht geschonken worden aan de moeilijkheden op cognitief en sociaal vlak, maar ook een screening naar ontwikkelingsstoornissen, symptomen binnen het psychosespectrum en affectieve stoornissen is belangrijk. Aangepaste begeleiding, psycho-educatie, behandeling en therapie kunnen bijdragen tot een verbetering van het psychosociale functioneren. Besluit Bijna 70 jaar na de beschrijving van het syndroom van Klinefelter (KS) is er nog steeds een onderdiagnose van de aandoening. De verschillende onderwerpen die aangehaald werden in het artikel, suggereren dat het X-chromosoom een rol speelt in de ontwikkeling van sociale cognities en de maturatie van hersengebieden die betrokken zijn bij taal en sociale perceptie. Hoewel de klinische presentatie soms subtiel is, is aandacht voor mogelijke psychische moeilijkheden en de aanwezigheid van een psychopathologie aangewezen. Nochtans is er evidentie dat een vroege diagnose, alsook opvolging en behandeling van zowel de fysieke als de psychische problemen in de verschillende levensfasen belangrijk zijn voor de levenskwaliteit. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract Adults with Klinefelter syndrome: psychological and psychiatric problems By means of a literature search, a short overview of the mental difficulties of adults with Klinefelter syndrome (KS) is presented. The impact on the social skills due to the specific cognitive functioning and the temperament characteristics in this group are discussed. Common psychopathologies and possible screening options are also reviewed. Literatuur 1. Verri A, Cremante A, Clerici F, Destefani V, Radicioni A. Klinefelter s syndrome and psychoneurologic function. Mol Hum Reprod 2010; 16: Aksglaede L, Link K, Giwercman A, Jorgensen N, Skakkebaek N, Juul A. 47,XXY Klinefelter syndrome: clinical characteristics and age-specific recommendations for medical management. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2013; 163C: Ratcliffe S, Jenkins J, Teague P. Cognitive and behavioural development of the 47,XXY child. In: Berch DB. Sex chromosome abnormalities and behaviour: psychological studies. Boulder, CO: Westview Press, 1990: Van Rijn S, Swaab H. Vulnerability for psychopathology in Klinefelter syndrome: age-specific and cognitive-specific risk profiles. Acta Pediatr 2011; 100: Geschwind DH, Boone KB, Miller BL, Swerdloff RS. Neurobehavioral phenotype of Klinefelter syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000; 6: Kooijman H. Extra X: Leven met Klinefeltersyndroom. Amsterdam: Thoeris, Geschwind DH, Greqq J, Boone K, et al. Klinefelter s syndrome as a model of anomalous cerebral laterality: testing gene dosage in the X chromosome pseudoautosomal region using a DNA microarray. Dev Genet 1998; 23: Jha P, Sheth D, Ghaziuddin M. Autism spectrum disorder and Klinefelter syndrome. Eur Child Adolesc Psychiatry 2007; 16: Mandoki M, Sumner G, Hoffman R, Riconda D. A review of Klinefelter s syndrome in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1991; 30: Ratcliffe S, Axworthy D, Ginsburg A. The Edinburgh study of growth and development in children with sex chromosome abnormalities. Birth Defects Orig Artic Ser 1979; 15: Theilgaard A. A psychological study of the personalities of XYY and XXY men. Acta Psychiatr Scand Suppl 1984; 315: Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child 1999; 80: Van Rijn S, Swaab H, Aleman A, Kahn R. X-chromosomal effects on social cognitive processing and emotion regulation: a study with Klinefelter men (47,XXY). Schizophr Res 2006; 84: Bojesen A, Stockholm K, Juul S, Gravholt C. Socioeconomic trajectories affect mortality in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: DeLisi LE, Maurizio AM, Svetina C, et al. Klinefelter syndrome (XXY) as a genetic model for psychotic disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 135B: DeLisi LE, Friedrich U, Wahlstrom J, et al. Schizophrenia and sex chromosome anomalies. Schizophr Bull 1994; 20: Bruining H, Swaab H, Kas M, van Engeland H. Psychiatric characteristics in a self-selected sample of boys with Klinefelter syndrome. Pediatrics 2009; 123: Crespi B. Genomic imprinting in the development and evolution of psychotic spectrum conditions. Biol Rev 2008; 83: Van Rijn S, Aleman A, Swaab H, Kahn R. Klinefelter syndrome (karyotype 47,XXY) and schizophrenia-spectrum pathology. Br J Psychiatry 2006; 189:

7 Volwassenen met het syndroom van Klinefelter: psychische en psychiatrische moeilijkheden Boks MP, de Vette MH, Sommer IE, et al. Psychiatric morbidity and X-chromosomal origin in a Klinefelter sample. Schizophr Res 2007; 93: Turriff A, Levy HP, Biesecker B. Prevalence and psychosocial correlates of depressive symptoms among adolescents and adults with Klinefelter syndrome. Genet Med 2011; 13: Bishop DV, Jacobs PA, Lachlan K, et al. Autism, language and communication in children with sex chromosome trisomies. Arch Dis Child 2011; 96: Van Rijn S, Swaab H, Aleman A, Kahn RS. Social behavior and autism traits in sex chromosomal disorder: Klinefelter (47,XXY) syndrome. J Autism Dev Disord 2008; 38: Van Rijn S, Bierman M, Bruining H, Swaab H. Vulnerability for autism traits in boys and men with an extra X chromosome (47,XXY): the mediating role of cognitive flexibility. J Psychiatr Res 2012; 46: Lo-Castro A, d Agati E, Curatolo P. ADHD and genetic syndromes. Brain Dev 2011; 33: Stemkens D, Roza T, Verrij L, et al. Is there an influence of X-chromosomal imprinting on the phenotype in Klinefelter syndrome? A clinical and molecular genetic study of 61 cases. Clin Genet 2006; 70: Ross JL, Roeltgen DP, Kushner H, et al. Behavioral and social phenotypes in boys with 47,XYY syndrome or 47,XXY Klinefelter syndrome. Pediatrics 2012; 129: Radicioni AF, Ferlin A, Balercia G, et al. Consensus statement on diagnosis and clinical management of Klinefelter syndrome. J Endocrinol Invest 2010; 33: