Kwaliteitsborging bij de bereiding van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek. De GMP-Z gemeten

Transcriptie

1 Kwaliteitsborging bij de bereiding van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek. De GMP-Z gemeten Den Haag, december 1998

2 Colofon Inspectie voor de Gezondheidszorg Postbus BC DEN HAAG

3 Inhoudsopgave 1. Inleiding 7 2. Doel van het onderzoek 9 3. Wet- en regelgeving en veldnormen Onderzoeksmethode Getoetste instellingen Instrument Inspectieprocedure Beoordeling Bevindingen Inleiding Kwaliteitssysteem/-borging Deskundigheid Organisatie Uitbesteding Faciliteiten Documentatie Bereiding Kwaliteitsbewaking Beschouwing Conclusies Aanbevelingen 29 Referenties 31 Lijst van afkortingen 33 GMP-Z gemeten 3

4 4

5 Voorwoord Naast de in de handel verkrijgbare geneesmiddelen zijn de eigen bereide farmaceutische preparaten in de ziekenhuisapotheek van belang voor de therapeutische mogelijkheden van de medisch specialist. De kwaliteit van deze geneesmiddelen moet worden gewaarborgd. Dat vergt de implementatie van een kwaliteitssysteem en een normenstelsel op basis van GMP. In dit rapport treft u aan de bevindingen van de inspectiebezoeken in de periode tot De productie in de ziekenhuizen is getoetst naar de uitgangspunten die ook gelden voor de industriële productie. De beoordeling is wel toegespitst op de ziekenhuissituatie. Daarvoor werd in de latere periode van de inspectiebezoeken de GMP Ziekenhuisfarmacie gebruikt, een set normen specifiek voor de ziekenhuissituatie maar met de industriële GMP als uitgangspunt. Deze norm is in 1997 geaccepteerd door de ziekenhuisapothekers. De GMP Ziekenhuisfarmacie was een initiatief van de NVZA en kwam tot stand in samenspraak met de Inspectie. Met het gereed komen van de GMP Ziekenhuisfarmacie en de acceptatie in de kring van ziekenhuisapothekers zijn basiscondities geschapen voor de verdere voortgang van de kwaliteitsborging bij de productie van geneesmiddelen. Ik verwacht dat de ingezette ontwikkeling zich zal bestendigen. De Inspectie zal met ingang van 1999 de GMP mede als uitgangspunt nemen via haar reguliere toezicht op de ziekenhuisapotheken. Ik wil de ziekenhuisdirecties, de ziekenhuisapothekers en hun medewerkers danken voor de constructieve opstelling bij de inspectiebezoeken. De Hoofdinspecteur voor de Farmacie en de Medische Technologie drs. P.H. Vree, apotheker GMP-Z gemeten 5

6 6

7 1 Inleiding De extra aandacht voor de kwaliteit tijdens de bereiding van een geneesmiddel heeft voor de industriële productie al een geschiedenis van meer dan 30 jaar. Ten gevolge hiervan is een wet- en regelgeving ontstaan die de farmaceutische industrie onder meer verplicht zich te conformeren aan de Richtsnoeren voor de Goede Manier van Produceren (GMP). In de inleiding op deze richtsnoeren is opgenomen dat deze ook van toepassing zijn op andere bereidingen op grote schaal zoals de bereiding in ziekenhuisapotheken. Onder invloed van toegenomen kwaliteitsbesef en het uitgangspunt dat een patiënt recht heeft op een onberispelijk product, ongeacht of dat afkomstig is van een vergunninghouder/fabrikant of door de apotheker zelf is bereid, heeft de Inspectie in een oriënterende toetsing uitgevoerd van enkele ziekenhuisapotheken, waarbij gemeten is ten opzichte van de industriële GMPnormen. De bevindingen wezen uit dat de bereiding op grote schaal zoals die in de ziekenhuisapotheken plaatsvindt toen nog niet aan GMP-normen voldeed. In 1996 besloot de NVZA tot het opstellen van een veldnorm voor de bereiding van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek. Hierbij werd mede op advies van IGZ besloten de geldende industriële GMP-richtsnoeren als uitgangspunt te nemen. Gezien het belang van de voorraadbereiding in de ziekenhuisapotheken in Nederland en het afbreukrisico van de bereide geneesmiddelen heeft de Inspectie de introductie van GMP door de NVZA bevorderd. Inmiddels is de GMP Ziekenhuisfarmacie gepubliceerd. De beroepsorganisatie van de ziekenhuisapotheker, de NVZA, zet zich in bij de implementatie van de GMPnormen in de ziekenhuisapotheek. GMP-Z gemeten 7

8 8

9 2 Doel van onderzoek De aanleiding voor het onderzoek naar de kwaliteitsborging van de bereiding van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek waren signalen over een grote achterstand ten aanzien van kwaliteitszorg in vergelijking met de industriële bereiding. Dit onderzoek kan worden beschouwd als een nulmeting voor de GMP-status van de voorraadbereidingen in de ziekenhuisapotheken, gemeten voordat het veld de GMP Ziekenhuisfarmacie heeft geïmplementeerd. In dit rapport worden de resultaten van deze toetsing gepubliceerd. Het doel van het onderzoek is om inzicht te verkrijgen in de GMP-status ofwel de mate waarin aandacht wordt besteed aan de kwaliteit tijdens de voorraadbereiding in de ziekenhuisapotheken. Voorts wordt het belang van GMP benadrukt en wordt de introductie van GMP gestimuleerd. Deelvragen Teneinde een indruk te krijgen van de GMP-status van de ziekenhuisapotheek vond een beoordeling plaats op de volgende GMP-aspecten: kwaliteitsborging, deskundigheid, organisatie, uitbesteding, faciliteiten, documentatie, bereiding en kwaliteitsbewaking. GMP-Z gemeten 9

10 10

11 3 Wet- en regelgeving en veldnormen De Wet op de geneesmiddelenvoorziening bepaalt dat geneesmiddelen moeten zijn geregistreerd voordat zij worden afgeleverd. Uitzondering hierop zijn de geneesmiddelen die door de apotheker in zijn ziekenhuisapotheek zijn bereid ten behoeve van zijn patiënten. De kwaliteit van het industriële geneesmiddel waarborgt de overheid door een stelsel van registratie en vergunning. De vergunninghouder is verplicht zich bij de productie aan de GMP-richtsnoeren te conformeren. De Inspectie houdt hierop strikt toezicht door middel van periodieke inspecties. De in het ziekenhuis bereide geneesmiddelen moeten voldoen aan de Regeling eisen farmaceutische preparaten (apotheken), die gehalte-eisen stelt en voorschriften geeft voor de etikettering. Wettelijk worden er geen expliciete eisen gesteld aan de kwaliteit van het proces van de bereiding. De kwaliteitsbewaking valt onder de professionele verantwoordelijkheid van de apotheker. De ziekenhuisapothekers in Nederland hebben een eerste verwijzing naar de industriële GMP gemaakt met de publicatie in 1983 door de NVZA van het rapport Bereiding en kwaliteitsbeheersing van geneesmiddelen in ziekenhuisapotheken. Deze richtlijn ging al uit van het GMP-concept. De implementatie van deze veldnorm werd echter niet getoetst. Dat kwam ondermeer door het feit dat er voor de ziekenhuisapotheken geen wettelijke verplichting is om aan GMP te voldoen. Mede op aandringen van de Inspectie heeft de NVZA/KNMP in 1996 een veldnorm opgesteld: de GMP Ziekenhuisfarmacie. Bij deze norm is uitgegaan van de geldende Europese industriële GMP-norm. Er is nagegaan op welke punten aanvullingen en aanpassingen nodig waren en deze zijn in de vorm van een aparte GMP Ziekenhuisfarmacie gepubliceerd. Met de GMP Ziekenhuisfarmacie is een toegespitste norm beschikbaar gekomen, die aangeeft aan welke aspecten extra zorg dienen te worden gegeven bij de bereiding van geneesmiddelen in een ziekenhuisapotheek opdat een vergelijkbaar niveau van kwaliteitsborging wordt bereikt zoals dat voor industriële geneesmiddelen geldt. GMP-Z gemeten 11

12 12

13 4 Onderzoeksmethode 4.1 Getoetste instellingen In totaal zijn er in Nederland 98 bereidende ziekenhuisapotheken. In deze rapportage zijn die toetsingen betrokken die tot doel hadden de GMP-status van de voorraadbereidingen te toetsen ten opzichte van industriële normen. Jaartal Aantal De inspecties die in 1994 en 1995 zijn uitgevoerd, waren op verzoek van de ziekenhuisapothekers zelf die een oordeel wilden over hun GMP-status. Die ziekenhuisinspecties zijn meegenomen in de nulmeting. Vanaf 1996 zijn in alle inspectieregio s per jaar twee ziekenhuisapotheken voor deze inspectie gepland. Niet alle inspecties zijn uitgevoerd, omdat het soms organisatorisch niet goed uitkwam, zoals bijvoorbeeld bij ingrijpende organisatieverandering of bij verbouwing. 4.2 Instrument Bij de inspectiebezoeken uitgevoerd in de periode 1994 tot halverwege 1996 werd als referentie aanvankelijk getoetst tegen de industriële GMP, later werd gebruik gemaakt van het concept-gmp Ziekenhuisfarmacie. Na de publicatie werd gebruik gemaakt van de vastgestelde versie. Gezien het feit dat dit voor de meeste ziekenhuisapotheken de eerste GMP-inspectie was, is getracht tijdens dit bezoek een indruk te verkrijgen van de stand van zaken met betrekking tot de voornaamste GMP-aspecten. Uit de industriële inspectie-ervaring was bekend aan welke GMP-aspecten bij een eerste GMP-toetsing aandacht moest worden besteed. Deze aspecten zijn bruikbare indicatoren waarmee de status van het kwaliteitssysteem wordt beoordeeld. Aan de hand van een checklist werd, door een bezoek aan de afdelingen en het stellen van vragen een beeld verkregen en de beoordeling uitgevoerd. 4.3 Inspectieprocedure De uniformiteit van de toetsing werd gegarandeerd door het uitvoeren door een vast team bestaande uit de inspecteur farmaceutische bedrijven (GMP-specialist) en de inspecteur voor de farmaceutische zorg. Het team werd gecompleteerd met een inspecteur voor de gezondheidszorg uit de betreffende inspectieregio. De inspectie werd ruim van te voren aangekondigd en duurde bij de ziekenhuisapotheken van gemiddelde grootte één en bij grotere en academische ziekenhuizen twee dagen. Er werd vooraf documentatie opgevraagd en wel een: beleidsplan jaarverslag organigram GMP-Z gemeten 13

14 inhoudsopgave kwaliteitshandboek plattegrond van de ziekenhuisapotheek. Het bezoek begon met een inleiding over het doel van de inspectie en een bespreking van het programma. Dit omvatte in alle gevallen een introducerend gesprek over organisatie en kwaliteitszorg/gmp en documentatie. Vervolgens een inspectie van de opslag en de werkruimten voor de bereiding van steriele- en nietsteriele producten, cytostatica, radiofarmaca, en de kwaliteitscontrolelaboratoria. De documentatiesystemen, gebruikt bij de bereiding en controle en de stand van zaken ten aanzien van validatie werd onderzocht. De inspectie werd afgesloten met een samenvattend gesprek met de apothekers. In de meeste gevallen was bij deze samenvatting ook de directie aanwezig. De rapportage van de bevindingen werden op dezelfde wijze uitgevoerd als bij industriële inspecties. De ziekenhuisdirectie of de apotheker ontving een inspectiebrief met de geconstateerde bevindingen. In de brieven aan de ziekenhuizen zijn de geconstateerde afwijkingen geclassificeerd als (0) kritische, (1) belangrijke en (2) kleinere. Aan de getoetsten werd gevraagd binnen enkele maanden te reageren op de brief en aan te geven welke stappen werden ondernomen. 4.4 Beoordeling Bij de beoordeling van de resultaten dient in het oog te worden gehouden dat de toetsing is uitgevoerd ten opzichte van de GMP Ziekenhuisfarmacie die tot oktober 1996 nog alleen in conceptvorm en nog niet formeel als norm was geaccepteerd. De industriële inspectieprocedure was voor bijna alle apothekers nieuw en werd aanvankelijk door de beroepsgroep als streng ervaren. De inspecties zijn volgens de industriële procedure uitgevoerd om een zo reëel mogelijke nulmeting te kunnen verkrijgen. De voorlopige beoordeling +, ± en - dienen als volgt te worden geïnterpreteerd: + betekent dat bij de eerste beoordeling een redelijke conformiteit met de norm werd geconstateerd; ± betekent dat bij de eerste beoordeling is geconstateerd dat er een begin is gemaakt met het conformeren aan de norm; - betekent dat bij de eerste beoordeling is geconstateerd dat er geen conformiteit is met de norm. Met name in het begin van de onderzoeksperiode werden niet alle aspecten beoordeeld. Ook is er door de relatief korte duur van een inspectiebezoek niet altijd de gelegenheid geweest aan alle aspecten voldoende aandacht te besteden. In deze gevallen is dit in de tabel aangegeven met niet beoordeeld. 14

15 5 Bevindingen 5.1 Inleiding De bevindingen worden besproken aan de hand van de volgende kwaliteitsindicatoren: Kwaliteitssysteem/-borging Deskundigheid Organisatie Uitbesteding Faciliteiten Documentatie Bereiding Kwaliteitsbewaking 5.2 Kwaliteitssysteem/-borging Een organisatie kan alleen aan GMP voldoen indien de implementatie volgens een kwaliteitssysteem is uitgevoerd. Als uitgangspunt hiervoor is het noodzakelijk dat de directie van het ziekenhuis en de ziekenhuisapotheekorganisatie zich door een concreet geformuleerd beleid hiertoe verplichten. Om een kwaliteitssysteem te kunnen realiseren is het nodig dat de organisatie daaraan is aangepast en dat er hoog in de organisatiestructuur van de ziekenhuisapotheek een kwaliteitsborgingsfunctie is gerealiseerd. Deze functionaris dient over specialistische deskundigheid te beschikken ten aanzien van GMP, de bereiding en kwaliteitsbewaking. Als er geen georganiseerd kwaliteitsborgingssysteem is, bestaat de kans dat afwijkingen niet worden opgemerkt en dat daarmee de kans op fouten en calamiteiten toeneemt. Kwaliteitssysteem/borging + ± - beleid ziekenhuisapotheek vastgelegd aangepaste organisatie Het kwaliteitsbeleid van de ziekenhuisapotheek is slechts in drie van de 21 ziekenhuizen geformuleerd. In één van deze drie ziekenhuisapotheken was het kwaliteitsbeleid vastgelegd en een kwaliteitssysteem geïmplementeerd. In veertien ziekenhuizen was de organisatie ten tijde van de inspectie niet afgestemd op het onderhouden van een kwaliteitssysteem. Opvallend is dat in die ziekenhuizen waar men doende is een kwaliteitsbeleid te formuleren (zeven van de resterende achttien) het initiatief was uitgegaan van de apotheker en niet van de ziekenhuisdirectie. De ontwikkeling van een kwaliteitssysteem op basis van GMP is in de onderzochte periode nog weinig gevorderd Ontwerpkwaliteit De industriële GMP-normen gaan er van uit dat de ontwerpkwaliteit ten opzichte van strenge normen wordt getoetst. Bij registratie van een nieuw geneesmiddel GMP-Z gemeten 15

16 toetst het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) of de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) de werkzaamheid en schadelijkheid van het geneesmiddel. Bij het ontwerpen van een voorschrift van een nieuw farmaceutisch preparaat in de ziekenhuisapotheek ontbreekt een dergelijke formele toetsing en ligt de verantwoordelijkheid voor de beoordeling van nut en noodzaak en veiligheid (de ontwerpkwaliteit) geheel bij de verantwoordelijke apotheker. Het is daartoe van belang dat elke beslissing om een nieuw product te gaan bereiden op een verantwoordelijke wijze wordt genomen. In het algemeen besteedt de ziekenhuisapotheker wel aandacht aan de ontwerpkwaliteit van een product. Een vastgelegde procedure, waarin alle criteria van de vereiste ontwerpkwaliteit zijn vastgelegd, is in geen van de ziekenhuizen aanwezig. De validatie van een nieuw productieproces heeft veelal niet of onvoldoende plaatsgevonden. Bij het ontwerpen van een voorschrift voor een nieuw farmaceutisch preparaat worden nog onvoldoende strikte procedures toegepast. 5.3 Deskundigheid Om een kwaliteitssysteem conform GMP te kunnen implementeren is er deskundigheid nodig op het gebied van kwaliteitsborging en de GMP-richtsnoeren die gelden voor de bereiding van geneesmiddelen op grote schaal. Een belangrijk aspect van GMP is het voorkómen van microbiële verontreiniging bij de bereiding van geneesmiddelen. Om alle aspecten hiervan goed naar waarde te kunnen inschatten is er met name voor de bereiding van steriele geneesmiddelen deskundigheid nodig op het gebied van farmaceutische microbiologie. Deskundigheid + ± - niet beoordeeld kwaliteitsborging GMP microbiologie In drie ziekenhuizen was een geformuleerd beleid, was er kennis en inzicht ten aanzien van kwaliteitsborging en kon gesproken worden van GMP-deskundigheid in de organisatie. Bij een groot aantal ziekenhuisapothekers is sprake van een kennisachterstand. In deze gevallen past men onvoldoende of niet de juiste methodes toe voor het uitvoeren van kritische in proces- en eindcontroles. Zo komt het in vijftien van de negentien op dit aspect getoetste ziekenhuisapotheken voor dat de kritische, microbiologische analyseresultaten volgens een andere methode zijn verkregen dan die beschreven in de Europese Farmacopee. Ten aanzien van deskundigheid dient nog te worden opgemerkt dat zelfs in die ziekenhuizen waar deskundigheid aanwezig was op het gebied van GMP er nog een grote achterstand werd geconstateerd op het gebied van opleiding. Het personeel in de ziekenhuisapotheek is voor het grootste deel bevoegd, dat wil zeggen het zijn apothekersassistenten en apothekers. Vaak wordt aangegeven dat deze bevoegdheid een waarborg is voor kennis en kunde op het gebied van de bereiding van geneesmiddelen. 16

17 In de meeste ziekenhuisapotheken is in de onderzoeksperiode nog een duidelijk tekort aan deskundigheid ten aanzien van kwaliteitsborging en GMP. In een te groot aantal ziekenhuis huisapotheken werd een onvoldoende de deskundigheid aangetroffen op het gebied van farmaceutische microbiologie. GMP-Z gemeten 17

18 5.4 Organisatie Een aantal organisatorische aspecten geldt als randvoorwaarde voor het afleveren van geneesmiddelen van een constante, vastgelegde kwaliteit. De vrijgifte van de producten dient te worden uitgevoerd door een onafhankelijke deskundige, die ook deskundig is op het terrein van GMP. De bereiding en de kwaliteitsbewaking, inclusief de vrijgifte, vereisen onderscheiden deskundigheden die nauwelijks te verenigen zijn. In de GMP wordt voorgeschreven dat er een scheiding dient te zijn tussen deze beide verantwoordelijkheden en dat deze waar mogelijk door twee verschillende apothekers dienen te worden uitgevoerd. De vrijgifte van het eindproduct dient volgens een strikte procedure te verlopen. De gegevens die nodig zijn voor een volledige beoordeling, dienen bij de vrijgifte beschikbaar te zijn en te zijn geverifieerd. Organisatie + ± - niet beoordeeld scheiding verantwoordelijkheden productie en vrijgifte eenduidige vrijgifteprocedure De taken en verantwoordelijkheden van de staffunctionarissen zijn in bijna alle ziekenhuizen vastgelegd, passend binnen de functiewaarderingssystematiek van het ziekenhuis. Die formulering is te algemeen gesteld en voldoet niet aan de mate van detaillering die GMP eist. De vereiste scheiding tussen de productie- en vrijgifteverantwoordelijkheid was in elf van de twintig ziekenhuizen gerealiseerd. In de andere ziekenhuizen had men veelal plannen om dit op korte termijn te doen. Een uniforme, eenduidige procedure voor de vrijgifte van eindproducten wordt in zeven van de negentien ziekenhuizen toegepast. In vijf ziekenhuizen bleek de vrijgifte gebaseerd op onvoldoende gegevens. De scheiding van de verantwoordelijkheden tussen productie en kwaliteits- bewaking inclusief vrijgifte is lang niet in alle ziekenhuisapotheken gerealiseerd. In een aantal ziekenhuizen was men er nog niet mee begonnen. De vrijgifte- procedures zijn in de meeste ziekenhuisapotheken niet of onvoldoende vastgelegd. De vrijgifte van het eindproduct gebeurt in de onderzoeksperiode slechts in zeven ziekenhuizen volgens een eenduidige, gestandaardiseer seerde beslissingsprocedure. 5.5 Uitbesteding De uitbesteding van de werkzaamheden die onder de verantwoordelijkheid van de gevestigde apotheker vallen, dient goed te worden geregeld. Een aantal werkzaamheden dat onder de verantwoordelijkheid van de ziekenhuisapotheker valt, wordt dan door anderen dan het personeel van de ziekenhuisapotheek verricht. Dit geldt met name voor microbiologisch onderzoek, onderhoud van de faciliteiten, voorzieningen en apparatuur en voor het schoonmaken van de werkruimten. In deze gevallen is de ziekenhuisapotheek afhankelijk van de diensten van gespecialiseerde afdelingen en of diensten. Dan is het van belang dat er duidelijkheid bestaat wie van beide partijen waarvoor verantwoordelijk is. Een en ander dient in een contract of afspraak te worden vastgelegd. Belangrijk is bijvoorbeeld dat de toegepaste methode door de verantwoordelijke apotheker dient te zijn geautoriseerd. Bovendien is het nodig dat de eindverantwoordelijke (de apotheker) voldoende toezicht houdt op de uitvoering van de 18

19 uitbestede taken teneinde er zeker van te zijn dat op de resultaten blijvend kan worden vertrouwd en dat de resultaten worden beoordeeld. Uitbesteding + ± - niet beoordeeld wederzijdse verantwoordelijkheden duidelijk vastgelegd toezicht op uitvoering van werkzaam- heden vastgelegd In geen van de geïnspecteerde ziekenhuizen zijn wederzijdse verantwoordelijkheden voor uitbestede werkzaamheden in een contract of op een andere wijze voldoende vastgelegd. Hierdoor bestaat er onduidelijkheid over wie verantwoordelijk is voor de resultaten van de uitbestedingen. In vier van de zestien ziekenhuizen is er sprake van enig toezicht. In de andere ziekenhuizen was de verantwoordelijk apotheker niet of onvoldoende op de hoogte of deze werkzaamheden wel op een juiste wijze en met een goed resultaat waren uitgevoerd. Uitbestedingen van werkzaamheden binnen de ziekenhuisorganisatie zijn onvoldoende de vastgelegd. De (wederzijdse) verantwoordelijkheden zijn in geen van de ziekenhuizen vastgelegd. In een groot aantal ziekenhuisapotheken heeft dat tot gevolg dat het zicht ontbreekt of deze werkzaamheden volgens de GMP- normen worden uitgevoerd Radiofarmaceutica Radiofarmaceutica zijn geneesmiddelen en worden bereid op de afdeling nucleaire geneeskunde. De apotheker is verantwoordelijk voor de farmaceutische productkwaliteit. Om de verantwoordelijkheid voor de vrijgifte van deze bijzondere bereidingen te kunnen dragen dient de apotheker voldoende zeggenschap te hebben om waar nodig de werkwijze en werkomstandigheden te kunnen aanpassen aan de specifieke farmaceutische eisen. Voorts dient door de apotheker voldoende toezicht op de uitvoering van de dagelijkse werkzaamheden te worden uitgevoerd. Radiofarmaceutica + ± - niet beoordeeld mate van toezicht In tien van de 21 ziekenhuizen werden de afdelingen nucleaire geneeskunde bezocht waar de farmaceutische bereidingen plaatsvonden. De beoordeling behelsde de werkomstandigheden, werkwijze, protocollering en vrijgifteprocedure. Slechts in drie van de tien ziekenhuizen was de apotheker voldoende op de hoogte van de werkwijze en de protocollering waardoor hij voldoende invulling kon geven aan zijn wettelijke verantwoordelijkheid. De farmaceutische verantwoordelijkheid van de apotheker wordt op de meeste van de bezochte afdelingen waar radiofarmaceutica worden bereid nog onvoldoende ingevuld. GMP-Z gemeten 19

20 5.6 Faciliteiten De indeling en de afwerking van de bereidingsruimtes dienen aan hoge eisen te voldoen teneinde een strikte hygiëne en het voorkomen van kruiscontaminatie en verwisseling bij de bereiding van geneesmiddelen mogelijk te maken. Dit houdt ondermeer in dat de bereidingsruimtes van de ziekenhuisapotheek voorzien zijn van personeels- en goederensluizen. Voorts dienen de verschillende bereidingsruimtes, afhankelijk van de aard van de uit te voeren handelingen, aan specifieke reinheidseisen te voldoen. 20

21 Faciliteiten + ± - niet beoordeeld algemeen en niet-steriel steriel cytostatica TPV In geen enkel van de bezochte ziekenhuisapotheken voldoen de voorzieningen aan GMP-eisen ten aanzien van de zone-indeling. De bouwkundige staat van de productieafdelingen is in de helft van het aantal ziekenhuizen sterk verouderd of te klein. In het merendeel van deze ziekenhuizen was nieuwbouw gepland, maar niet altijd op korte termijn. In de overige ziekenhuizen zijn aanpassingen, zoals het plaatsen van sluizen, nodig om aan de normen te voldoen. De voorzieningen ter voorkoming van verontreiniging in de afdeling waar steriele geneesmiddelen worden gemaakt, voldoen in zes van de 21 ziekenhuizen aan de GMP-vereisten. In drie ziekenhuizen zijn kleine aanpassingen nodig. In twaalf ziekenhuizen zijn er ernstige tekortkomingen, zoals niet voldoen aan de eisen van de reinheidsclassificatie, niet goed functionerende luchtbehandelingsinstallaties, niet geschikte afwerking van vloeren, wanden en plafonds. Voor het voor toediening gereed maken van de cytostatica en TPV voldoet het merendeel van de ziekenhuizen aan de eisen of zijn kleine aanpassingen nodig. Opvallend is dat validatie van de luchtbehandeling in vrijwel geen ziekenhuisapotheek heeft plaatsgevonden. Een afgescheiden productiezone met een gecontroleerde toegang via sluizen is in de onderzoeksperiode in geen enkele ziekenhuisapotheek gerealiseerd. Voorzieningen ter beperking van kruiscontaminatie natie bij de bereiding van niet- steriele producten waren meestal onvoldoende of geheel afwezig. Bij de meer kritische bereidingsafdelingen voor infusen waren in nog een groot aantal ziekenhuisapotheken de voorzieningen onvoldoende. Over het algemeen voldoen de werkruimtes voor aseptische handelingen bij het voor toediening gereed maken van cytostatica en TPV aan de geldende eisen. 5.7 Documentatie De basis van een kwaliteitsborgingssysteem is een goede documentatie. De beschrijving van het kwaliteitssysteem vindt plaats in een kwaliteitshandboek. Belangrijke onderdelen van documentatie zijn verder de vastgelegde werkwijzen, de zogenoemde procedures en de productie- en kwaliteitsbewakingsdocumenten bestaande uit specificaties, voorschriften, protocollen, formulieren en logboeken. Een documentatiesysteem waardoor adequate en geldige documenten op alle afdelingen van de ziekenhuisapotheek aanwezig zijn, inclusief een beheersfunctie, dient aanwezig te zijn. Documentatie + ± - niet beoordeeld beheerssysteem kwaliteitshandboek procedures productiedocumentatie documentatie kwaliteitsbewakingsdocumentatie GMP-Z gemeten 21

22 1. Een goed werkend documentatiesysteem is in drie ziekenhuisapotheken operationeel. Een kwaliteitshandboek volgens het NVZA-model is meestal wel beschikbaar, maar is nog niet (negen) of nog niet op de juiste wijze (elf) ingevuld. In de meeste ziekenhuisapotheken zijn wel procedures aanwezig maar in veertien ziekenhuizen zijn deze verouderd, onvolledig en niet in een goed format. In zeven ziekenhuizen is men begonnen maar moet nog veel werk worden verzet. Ditzelfde geldt voor de productiedocumentatie. Slechts in één ziekenhuis gebruikt men productievoorschriften en protocollen die voldoen aan de GMP-eisen. De opzet en het aantal rubrieken van de gestandaardiseerde bereidingsvoorschriften is niet uniform. In twaalf ziekenhuizen gaat men nog uit van de traditionele opzet waarbij alle gegevens op één bladzijde staan. In zeven ziekenhuizen zijn er meerbladige bereidingsvoorschriften, waardoor de stappen in het productieproces beter opgetekend kunnen worden en de gang van het geneesmiddel inzichtelijker is. De status van de documentatie op de afdeling kwaliteitsbewaking is iets beter: daar is men in twaalf ziekenhuizen bezig met een actie de documenten aan te passen aan de huidige eisen. In slechts één ziekenhuis was een kwaliteitshandboek compleet beschikbaar. In alle andere ziekenhuizen was men er mee begonnen of moest men nog beginnen. De documen mentatie voldoet in het algemeen niet aan de norm. Voor de productie- documentatie geldt dat deze veelal te summier is en er te weinig verantwoording van de kritische productiestappen plaatsvindt. Met de aanpassing van de kwali- teitsbewakingsdocumentatie was men verder gevorderd. 5.8 Bereiding Ten einde de kwaliteit van het eindproduct te waarborgen, dient er tijdens de productie veel aandacht te worden besteed aan het voorkomen van vergissingen, verontreinigingen en verwisselingen. Tijdens de bereidingshandelingen dienen daartoe strikte regels voor kleding en hygiëne te worden gehanteerd. Verantwoording van de kritische bereidingshandelingen en het protocolleren van bijvoorbeeld afwijkingen van bereidingsvoorschrift en storingen van apparatuur zijn daarom ook noodzakelijk. Om te controleren of de bereidingen conform de eisen worden uitgevoerd, is het nodig dat voldoende in procescontroles worden uitgevoerd en dat de resultaten worden vastgelegd en op de juiste wijze worden verwerkt. Het hanteren van een juiste GMPdiscipline ten aanzien van hygiëne, werkwijze en verantwoording van uitgevoerde werkzaamheden vereist een voldoende kennis van GMP en waarborgt het voorkomen van vergissingen, verontreinigingen en verwisselingen tijdens de bereiding. Bereiding + ± - niet beoordeeld kleding en hygiëne uitvoering IPC verantwoording kritische handelingen GMP-discipline Tijdens de inspectie van de afdelingen blijkt dat in het merendeel van de ziekenhuizen de discipline ten aanzien van kleding en hygiëne door de medewerkers niet voldoet aan de eisen. In procescontroles worden in zestien ziekenhuizen onvoldoende uitgevoerd. Dit geldt met name voor de farmaceutische 22

23 microbiologische in procescontroles tijdens de bereidingen. Slechts in één van de achttien ziekenhuizen wordt een procedure gevolgd waarbij alle kritische handelingen verantwoord en alle belangrijke afwijkingen gemeld en genoteerd worden. In twaalf van de negentien ziekenhuizen wordt onvoldoende aandacht aan het voorkomen van de drie V s (vergissingen, verwisselingen en verontreiniging) besteed. Door het ontbreken van basiscondities van GMP zoals verantwoording van kritische handelingen, het ontbreken van een strikte kleding- en hygiëne- discipline, werden er ten tijde van de inspecties veel afwijkingen aangetroffen ten opzichte van de GMP-normen. 5.9 Kwaliteitsbewaking waking De vrijgifte van grondstoffen dient alle producten te omvatten die gebruikt worden bij de productie, ook de primaire (de verpakkingsmaterialen die direct in contact komen met het product) en bedrukte verpakkingsmaterialen. Daarnaast dient er een strikt vrijgifteregime, inclusief een periodieke herkeuring van de grondstoffen, te worden gehandhaafd. De toegepaste analysemethodes dienen gevalideerd te zijn. Tenslotte dient de werkwijze op het laboratorium aan die onderdelen van GMP te voldoen, die kunnen worden samengevat onder Good Control Laboratory Practice en die aspecten betreffen zoals protocolleren van resultaten en verifiëren daarvan, bereiding van reagentia en de labeling daarvan, vaststellen van houdbaarheid, gebruik van huisstandaarden, werkvoorschriften en logboeken voor instrumenten e.d. Kwaliteitsbewaking + ± - niet beoordeeld vrijgifte grondstoffen/incl. verpakkingsmaterialen validatie methode GCLP In negen ziekenhuizen is men bezig een ingangskeuring op de primaire en bedrukte verpakkingsmaterialen in te voeren. In tien ziekenhuizen gebeurde dit nog niet. Voorts werden in bijna alle ziekenhuizen leemtes in de wijze van vrijgifte aangetroffen waardoor een consistent en verantwoord vrijgiftebeleid niet kon worden gegarandeerd. In tien ziekenhuizen zijn de specificaties voor de vrijgifte van grondstoffen niet of op een onvoldoende wijze vastgelegd en is geen procedure voorhanden voor het geval zich afwijkingen voordoen in de specificaties van grondstoffen. De validatie van methoden die worden toegepast voor de vrijgifteanalyse was in zestien ziekenhuizen niet uitgevoerd. In drie ziekenhuizen was hiermee een begin gemaakt. In acht ziekenhuizen was men begonnen of al enige tijd bezig met het introduceren van GCLP. In dertien ziekenhuisapotheken was er op dit gebied nog niets gebeurd. In een groot aantal ziekenhuisapotheken wordt aan de vrijgifte van grondstoffen en primaire verpakkingsmaterialen onvoldoende de aandacht besteed en ontbreken n er strikte vrijgifteprocedures. Met de validatie van de toegepaste analysemethodes is GMP-Z gemeten 23

24 men nog nauwelijks begonnen. In geen van de geïnspecteerde laboratoria was GCLP volledig geïmplementeerd. 24

25 GMP-Z gemeten 25

26 6 Beschouwing Stadia van ontwikkeling van GMP Uit ervaring bij de industrie blijkt dat er bij de introductie van GMP een aantal stadia zijn te onderscheiden. Dit zijn: pre GMP-stadium stadium I stadium II stadium III Pre GMP-stadium: In het eerste stadium, het zogenoemde pre GMP-stadium, is er zeker aandacht voor kwaliteit, maar die is niet expliciet gericht op GMP. In dit stadium is de kwaliteit geheel afhankelijk van de individuele aandacht, de professionele integriteit, van alle personen die bij een bepaald proces betrokken zijn. De mate van aandacht wordt traditioneel bepaald en daardoor is er dikwijls op verschillende afdelingen een wisselende aandacht voor kwaliteit; dit wordt bijvoorbeeld weerspiegeld in zeer verschillende documentatiesystemen. Stadium I: Stadium I van de introductie van GMP start op het moment dat het besluit genomen wordt dat men aan GMP wil gaan voldoen. In dit stadium wordt meestal onderschat wat het betekent om aan GMP te voldoen. Dit wordt vooral veroorzaakt door een gebrek aan kennis. Het ontbreekt in dit stadium aan een systematische aanpak. Stadium II: In dit stadium heeft men onderkend dat er een systematische aanpak nodig is en is er met name commitment van de leiding. Dit betekent dat er gezorgd wordt voor kennis ten aanzien van GMP en kwaliteitsborging en dat men bereid is te zorgen voor het opbouwen van een kwaliteitssysteem. In deze fase is er vaak gebrek aan de noodzakelijke know how, zodat de hulp wordt ingeroepen van externe adviseurs. De medewerkers en leidinggevenden moeten in deze fase worden opgevoed. Dit stadium van opleiding en opvoeding kost tijd en dient niet onderschat te worden. Stadium III: In dit stadium heeft men een kwaliteitsbeleid gericht op GMP. Er is nu sprake van een systematische en door een beleid ondersteunde aandacht voor de kwaliteitsaspecten van de bereiding van geneesmiddelen. Er is een organisatie waarin de kwaliteitsbeheersings- en de kwaliteitsborgingsfuncties duidelijk zijn toegekend en vastgelegd. Verbeteracties worden gegenereerd door eigen signaleringssystemen zoals zelfinspecties. Ze zorgen in dit stadium voor het op peil blijven van het kwaliteitssysteem. De implementatie van GMP in de ziekenhuisapotheken wijkt op een aanzienlijk aantal punten af van die in de industrie. Dat is deels verklaarbaar doordat de ziekenhuisapotheek zich als producent van geneesmiddelen bevindt in een andersoortige organisatie, namelijk een dienstverlenende. Bovendien is er tot nu toe geen wettelijke eis die de implementatie van GMP dwingend oplegt. Het feit 26

27 dat de NVZA inmiddels een GMP Ziekenhuisfarmacie heeft vastgesteld, geeft al aan dat er een belangrijke stap genomen is. Uit de bevindingen blijkt dat in de meeste ziekenhuizen een kwaliteitssysteem ten aanzien van de ziekenhuisapotheek ontbreekt. Hierdoor ontbreken de basisvoorwaarden voor het handhaven van een op kwaliteitszorg gerichte organisatie. Als er geen georganiseerd kwaliteitsborgingssysteem is, bestaat de kans dat afwijkingen niet worden opgemerkt. Daarmee neemt de kans op fouten en calamiteiten toe. Zijn de GMP-normen bij iedereen bekend en zijn zij geïmplementeerd, dan pas kan er sprake zijn van een systematische en door een beleid ondersteunde aandacht voor de kwaliteitsaspecten van de beroepsuitoefening op dit punt. De ziekenhuisfarmacie is een van de ondersteunende afdelingen die ten dienste staan van het zorgproces. Mede door de aard van het geleverde kritische product het geneesmiddel wordt de apotheek geconfronteerd met specifieke kwaliteitsnormen. In veel ziekenhuizen dateren de faciliteiten (gebouwen en apparatuur) uit een tijd dat de GMP nog niet als norm was geaccepteerd. Sedert het tot stand komen van de Bouwkundig functionele beoordeling maatstaven ziekenhuisapotheek (0.51) in 1995 van het College van Ziekenhuisvoorzieningen wordt in het algemeen bij nieuwbouw wel conform GMP gebouwd. Nieuwbouw of verbouw van voorzieningen duurt soms lang, waardoor met extra discipline de GMP bij het produceren van geneesmiddelen moet worden nageleefd. Vaak is hiervoor onvoldoende kennis aanwezig. Ziekenhuisfarmacie De Nederlandse ziekenhuisfarmacie heeft een traditie van grootschalige bereidingen. Deze is vergelijkbaar met industriële productie. Anderzijds onderscheidt de ziekenhuisfarmacie zich o.a. door het aantal verschillende bereidingen. Bij GMP-inspectiebezoeken in 1996 en 1997 werden per ziekenhuis over het algemeen meer dan 250 verschillende farmaceutische preparaten op voorraad gemaakt. Kennelijk is er een traditie gegroeid waarbij de clinici ervan uitgaan dat zorg op maat met een specifiek geneesmiddel binnen vastgelegde veiligheidsgrenzen altijd mogelijk moet zijn. Daarnaast maken de ziekenhuisapothekers preparaten die op de afdelingen in het ziekenhuis moeten worden verdund of voor toediening gereed moeten worden gemaakt. Wanneer dat in de ziekenhuisapotheek onder gecontroleerde omstandigheden gebeurt, is de veiligheid van het product daarmee gediend. Dat betekent dat eigen bereidingen in de ziekenhuisapotheek de beschikbaarheid van geneesmiddelen vergroot en de kwaliteit en veiligheid waarborgt. Uit het oogpunt van kwaliteit en toegankelijkheid is het echter niet nodig geneesmiddelen te produceren die ook als handelspreparaat te koop zijn. De apotheker heeft de bevoegdheid om ongeregistreerde geneesmiddelen te maken als dat gebeurt ten behoeve van zijn eigen patiënt of ten behoeve van de arts ter uitoefening van de geneeskunst. De zorgfunctie van de arts en apotheker vereist GMP-Z gemeten 27

28 soms maatwerk. Daarvoor levert de apotheker dan eigen bereide geneesmiddelen. De uitzondering in de regelgeving is echter niet bedoeld om het systeem van registratie te ontwijken. Eigen bereide geneesmiddelen zijn maatwerk en zij zijn duur. Als aan de eisen van GMP wordt voldaan voor de grootschalige bereidingen dan zijn de kosten voor elk preparaat veel hoger dan wanneer dat op industriële schaal gebeurt. Ook de individuele bereiding vergt waarborgen voor de productkwaliteit. Ook de kosten daarvan in termen van menskracht (ontwerp, waarborgen, analyse, documentatie) zullen hoog zijn. Nog steeds wordt de productie in de ziekenhuisapotheek gepresenteerd als een goedkoop alternatief voor industriële preparaten. Dat geeft een geflatteerd beeld, zeker als rekening wordt gehouden met de GMP-status van de ziekenhuisapotheek. Ziekenhuisdirecties en ziekenhuisapothekers zullen zich moeten realiseren dat de kosten van geneesmiddelen die toegesneden zijn op de individuele patiënt of de individuele situatie hoog zullen zijn wanneer volledig wordt voldaan aan de te stellen kwaliteitswaarborgen. Door de hoge kosten voor elk ziekenhuis ontstaat de wens om niet-geregistreerde farmaceutische producten centraal te bereiden en onderling door te leveren. Dat is wettelijk onmogelijk. In Nederland en in de EU is gekozen voor een stelsel van registratie van geneesmiddelen, waarbij de overheid door een systeem van beoordeling van geneesmiddelen voor de bevolking de veiligheid en werkzaamheid van de in de handel gebrachte geneesmiddelen waarborgt. De vergunning om een dergelijk registratieplichtig handelsproduct te maken wordt door de overheid verleend wanneer is voldaan aan de GMP-eisen. De uitzondering op het systeem van registratie en vergunning is de magistrale en officinale bereiding die door de apotheker in zijn ziekenhuisapotheek wordt gemaakt ten behoeve van zijn patiënt of een arts. De uitzondering in de regelgeving is echter niet bedoeld om het systeem van registratie te versoepelen. Met andere woorden, een apotheker mag eigen bereide geneesmiddelen niet aan collega-ziekenhuisapothekers afleveren. In elk ziekenhuis is een aantal dezelfde preparaten nodig dat niet als geregistreerd farmaceutisch preparaat op de markt wordt gebracht. De overheid wil dat de burger veilige producten ter beschikking krijgt. Daarvoor heeft zij een stelsel van vergunningen voor de fabricage van geneesmiddelen en een registratie voor het op de markt brengen verplicht gesteld. Voor de productie van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek is de professionele verantwoordelijk van de apotheker de waarborg. Om het afbreukrisico zo klein mogelijk te houden mag hij eigen bereide geneesmiddelen uitsluitend afleveren ten behoeve van zijn eigen patiënten. Om enerzijds doelmatig te kunnen produceren in de ziekenhuisapotheek en anderzijds aansluiting te vinden bij de eisen voor de industriële productie zal de overheid een aangepast wettelijk systeem voor de ziekenhuispreparaten dienen te ontwerpen. Daarbij zal de implementatie van de zogeheten specialties regeling, zoals voorzien in artikel 2 vierde lid van de Richtlijn 65/65/EEG 1, een bijdrage kunnen leveren. 1 Krachtens dit artikellid is het voor Lidstaten mogelijk om de registratieplicht niet van toepassing te verklaren op geneesmiddelen die worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen initiatief van een officieel erkende beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemd zijn voor gebruik door zijn eigen patiënten onder zijn rechtstreekse, persoonlijke verantwoordelijkheid. 28

29 Vanuit de ziekenhuisfarmacie zal aangegeven moeten worden om welke preparaten het gaat. GMP-Z gemeten 29

30 30

31 7 Conclusie Algemeen De bevindingen van het onderzoek hebben betrekking op de situatie tot en met De waarborgen in de ziekenhuisapotheek bij de bereiding van geneesmiddelen voldoen in die periode nog niet aan de GMP-norm. De ziekenhuisfarmacie loopt in dat opzicht achter bij de farmaceutische industrie. Deze inspectieronde heeft er mede toe geleid dat de beroepsgroep zeer positief heeft gereageerd en er initiatieven voor verbetering zijn genomen. Een groot aantal ziekenhuisapotheken is thans begonnen met belangrijke inhaalacties. De aandacht die de GMP ziekenhuisfarmacie op dit moment krijgt, stemt de Inspectie dan ook positief over de voortgang van de corrigerende acties. Uit de inspectiebevindingen blijkt dat één ziekenhuisapotheek het GMP-niveau stadium III redelijk heeft benaderd. Deze -overigens ook gecertificeerde- ziekenhuisapotheek heeft een goed gedocumenteerd kwaliteitssysteem geïmplementeerd, gedragen door de directie en gesteund door een hierop gerichte organisatie. In twee ziekenhuizen is de kennis en deskundigheid en het commitment aanwezig en bevindt men zich in stadium II. De overige achttien ziekenhuisapotheken hebben meestal wel de intentie maar nog niet de capaciteit, deskundigheid, organisatie en middelen om aan GMP te kunnen voldoen en bevinden zich in het pre GMP-stadium of stadium I. In deze ziekenhuisapotheken werden de bevindingen dan ook veelal als niet-conform de norm gekwalificeerd. Ervaring bij de industrie heeft geleerd dat een systematisch toezicht van de Inspectie de overgang naar het gewenste stadium III kan bevorderen. Een inspectiefrequentie van eenmaal per 2-3 jaar is dan nodig. Specifiek Meer aandacht voor de opleiding van het personeel ten aanzien van kwaliteitsborging en GMP is nodig. Ook ontbreekt deskundigheid op het gebied van farmaceutische microbiologie. Een voldoende strikte scheiding van de verantwoordelijkheden tussen productie en kwaliteitsbewaking inclusief vrijgifte is veelal nog niet gerealiseerd. Bij de vrijgifte van grondstoffen, primaire verpakkingsmaterialen en eindproducten worden nog onvoldoende strikte vrijgifteprocedures toegepast. De procedures voor het ontwerpen van een voorschrift van een farmaceutisch product zijn nog onvoldoende vastgelegd. Op de uitbestedingen van werkzaamheden die binnen de ziekenhuisorganisatie ten behoeve van de apotheek plaatsvinden, wordt nog onvoldoende toegezien. Dit betreft werkzaamheden uitbesteed aan de technische dienst, het (medisch) microbiologisch laboratorium, de schoonmaakdienst alsmede de afdeling nucleaire geneeskunde waar de radiofarmaceutica worden bereid. De (wederzijdse) verantwoordelijkheid voor de uitvoering en de beoordeling van de werkzaamheden GMP-Z gemeten 31

32 zijn onvoldoende vastgelegd. De farmaceutische verantwoordelijkheid voor de radiofarmaceutica wordt nog onvoldoende ingevuld. Een afgescheiden productiezone met een gecontroleerde toegang via sluizen is in geen enkele ziekenhuisapotheek gerealiseerd. Bij de meer kritische bereidingsafdelingen voor infusen was de situatie in circa de helft van de ziekenhuizen niet conform de huidige eisen. Over het algemeen voldoen de werkruimtes voor aseptische handelingen ten behoeve van de bereidingen van cytostatica en TPV wel aan de norm. De productieruimtes voor niet-steriele bereidingen zijn vaak ongesluisd toegankelijk. In het algemeen beschikten de apotheken niet over een geïmplementeerd documentatiesysteem en is het kwaliteitssysteem niet of onvoldoende beschreven. De beschikbare procedures zijn in geen van de ziekenhuizen compleet en up to date. Dat geldt voor de productiedocumentatie en in iets mindere mate voor kwaliteitsbewakingsdocumentatie. Tijdens de bereiding wordt er te weinig aandacht besteed aan het voorkomen van verwisselingen, verontreinigingen en vergissingen. Kritische handelingen bij de bereiding van geneesmiddelen worden onvoldoende verantwoord. Aan de validatie van kritische processen, methodes, apparatuur en voorzieningen wordt nog te weinig aandacht besteed. Bij de vrijgifte van primaire verpakkingsmaterialen worden onvoldoende strikte vrijgifteprocedures gehanteerd. Aan de introductie van GCLP wordt in de onderzoeksperiode in iets minder dan de helft van de ziekenhuizen gewerkt. 32

33 8 Aanbevelingen Ziekenhuizen 1. Ziekenhuisdirecties dienen zich te committeren aan een kwaliteitsbeleid waarin de huidige veldnorm als standaard is opgenomen. 2. Middelen dienen beschikbaar te worden gesteld voor het aanpassen van de faciliteiten aan de huidige veldnormen. 3. Voor alle werkzaamheden die afdelingen binnen (en ook buiten) een ziekenhuis voor elkaar verrichten zouden de wederzijdse verantwoordelijkheden in een contractvorm gedetailleerd moeten worden vastgelegd. Dit geldt met name voor de bereidingen van radiofarmaceutica. 4. De introductie van een kwaliteitssysteem kan versneld worden door het laten opstellen van een gedetailleerde inventarisatie van de status quo en het opstellen van een GMP-plan van aanpak voor de daadwerkelijke implementatie. Hierbij kan gebruik gemaakt worden van de diensten van externe adviseurs. Ziekenhuisapothekers 1. Het stimuleren en bevorderen van voorlichting en opleiding van alle direct maar ook indirect betrokkenen, apothekers, apothekersassistenten en andere medewerkers in de ziekenhuisapotheek op het gebied van kwaliteitszorg en ziekenhuis GMP moet gestructureerd gebeuren. 2. Er moet meer aandacht gegeven worden aan de beschikbaarheid van deskundigheid op het gebied van farmaceutisch microbiologie. 3. Binnen de organisatie van elke ziekenhuisapotheek dient een hoog gekwalificeerde functionaris verantwoordelijk te worden gesteld voor het implementeren en instandhouden van een kwaliteitssysteem conform GMP. 4. Binnen de ziekenhuisapotheek dient een centraal beheerd documentatiesysteem te worden toegepast dat is afgestemd op eventuele andere binnen het ziekenhuis functionerende systemen. De vastlegging van procedures en bereidingsdocumenten aangepast aan de huidige normen dient voorrang te krijgen. 5. Aan validatie van kritische systemen en processen dient meer aandacht te worden besteed. 6. De verantwoordelijkheid voor productie en vrijgifte dient in beginsel gescheiden te zijn en niet door dezelfde functionaris te worden uitgevoerd. 7. Aan het vastleggen van een eenduidige vrijgifteprocedure voor grondstoffen en eindproducten dient meer aandacht te worden besteed. 8. De vrijgifte van primaire en bedrukte verpakkingsmaterialen dient op korte termijn te worden ingevoerd. 9. Het binnen de beroepsgroep van ziekenhuisapothekers voortzetten van het beleid van de NVZA voor de introductie van de GMP Ziekenhuisfarmacie als aanvaarde norm. Koepelorganisatie 1. Bij dit onderzoek werden dezelfde tekortkomingen in meerdere ziekenhuizen aangetroffen. In een aantal gevallen vragen deze dezelfde corrigerende acties. GMP-Z gemeten 33

34 Enkele voorbeelden hiervan zijn: keuring van grondstoffen, labeling binnen de ziekenhuisapotheek, in procescontrole, bereidingsprotocollen. Het lijkt raadzaam een expertcommissie in te stellen die hierin normstellend kan optreden. 2. Omdat het voor een individueel ziekenhuis een grote inspanning betekent om voor alle preparaten de ontwerpkwaliteit te onderzoeken en te valideren zal een deel hiervan kunnen worden opgevangen door uit te gaan van landelijk gestandaardiseerde en gevalideerde bereidingsvoorschriften. 34

35 Referenties 1. EC-GMP-richtsnoeren 1992, ISBN Goede manieren van produceren-ziekenhuisfarmacie (GMP-Z), NVZA, Den Haag Bereiding en kwaliteitsbeheersing van geneesmiddelen in ziekenhuisapotheken, NVZA, Den Haag, februari Regeling eisen farmaceutische preparaten (apotheken), Stcrt. 88, 2 mei Nederlandse Apothekers Norm, KNMP, Den Haag, Wet op de geneesmiddelenvoorziening, Stb. 408, 28 juli Berg TM. Ontwikkelingen met betrekking tot bereidingen in ziekenhuizen, Pharm Weekbl 1993; 128: Hansen JMM. De kwaliteit van de bereidings- en onderzoeksprotocollen in de ziekenhuisapotheek, Pharm Weekbl 1993; 128(45): GMP-Z gemeten 35

36 36

37 Lijst van afkortingen CBG College ter beoordeling van geneesmiddelen EMEA European medicines evaluation agency GMP Goede manieren van produceren GMP-Z Goede manieren van produceren-ziekenhuisfarmacie IGZ Inspectie voor de Gezondheidszorg NVZA Nederlandse vereniging van ziekenhuisapothekers TPV Totaal parenterale voeding GMP-Z gemeten 37

38 38