Hoofdstuk 3. Algemeen off-label gebruik van anesthetica

Transcriptie

1 anesthetica uit NVA Richtlijn Off-label gebruik in de anesthesiologie. 3.1 Primum non nocere. Registratie van geneesmiddelen/behandelingen door officiële overheidsinstanties heeft tot doel patiënten te beschermen tegen onveilige en ineffectieve geneesmiddelen/ behandelingen. Het afgeven van een handelsvergunning voor een geneesmiddel vindt plaats op basis van de door de farmaceutische industrie aangeleverde informatie. Hierbij vindt een zorgvuldige afweging plaats van de werkzaamheid en de bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie. Wanneer de balans als positief wordt beoordeeld geeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) of de European Medicines Agency (EMA) een handelsvergunning af (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Meestal wordt een registratie toegekend voor één of een beperkt aantal indicatie(s), voor een bepaalde populatie en voor een bepaalde toedieningswijze. Wanneer een geneesmiddel op de markt is toegelaten ziet men in de praktijk dat het geneesmiddel ook voor andere indicaties, in andere doseringen, gedurende een andere behandelduur, op een andere toedieningsplaats, in andere patiëntenpopulaties en/of tegen adviezen over contra-indicaties in worden toegepast, dan in de registratie is opgenomen (Epstein et al. 2012). Dit noemt men Off-label gebruik. Bij het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie spelen een aantal aspecten, zoals de vraag naar de juridische verantwoordelijkheid bij het off-labelgebruik en de veiligheid van het geneesmiddel. Ook de rol van de voorschrijver en afleveraar hierbij is niet altijd duidelijk. Overigens weten veel behandelaars niet dat zij geneesmiddelen off-label voorschrijven omdat zij niet exact op de hoogte zijn van de indicaties waarvoor een geneesmiddel is geregistreerd (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). In een studie bleek dat ongeveer 50% van de artsen niet op de hoogte was van het feit dat zij een off-label toepassing voorschreven (Chen et al. 2009). Ook uit een Nederlands onderzoek onder anesthesiologen bleken velen niet op de hoogte te zijn van het off-label gebruik van lokaal anesthestica. Door middel van een telefonische enquête werd aan 136 klinieken in Nederland gevraagd welk lokaal anestheticum gebruikt werd voor intrathecale toediening bij dagchirurgie. De respons was 100%. 88 ziekenhuizen gebruikten één middel, 47 ziekenhuizen twee middelen en één ziekenhuis drie middelen voor deze indicatie. De gebruikte farmaca waren: articaïne (n=60), lidocaïne (n=60), bupivacaïne (n=51), mepivacaïne (n=7), prilocaïne (n=5) en levobupivacaïne (n=2). Meer dan 80% van de anesthesiologen realiseerde zich niet dat behalve (levo)bupivacaïne de genoemde middelen niet voor intrathecale toediening waren geregisteerd (Gigengack, 2010). In alle specialismen maakt men gebruik van off-label toepassingen. Een groot off-label toepassingsgebied is de oncologie, waar een bepaalde behandeling wordt toegepast omdat andere therapieën niet effectief meer zijn, of omdat er überhaupt geen geneesmiddel voor de betreffende indicatie is geregistreerd (zogenaamd weesgeneesmiddel). Het is aangetoond dat veel off-label gebruik niet wordt ondersteund door peer-reviewed onderzoek (Radley et al. 2006). Studies uit 2003 en 2006 laten zien dat 21% van de recepten van 160 veel toegepaste geneesmiddelen buiten het ziekenhuis off-label is en dat voor 73% van de toepassingen onvoldoende wetenschappelijke ondersteuning is te anesthetica uit NVA Richtlijn Off-label gebruik in de anesthesiologie. 1

2 vinden. Bij bepaalde klassen van geneesmiddelen ligt het off-label gebruik zeer hoog: antiepileptica (tot 74% van de recepten), antipsychotica (tot 60%), antidepressiva en antibiotica (tot 41%) zijn de klassen van geneesmiddelen die het meest off-label worden voorgeschreven (Radley et al. 2006; Adams et al. 2003). Van off-label toepassingen in ziekenhuizen is bekend dat recombinant factor VIIa slechts in 3% van de gevallen werd toegepast voor de geregistreerde indicatie (Logan et al. 2010). Alhoewel dit niet is toegestaan bevorderen farmaceutische bedrijven (met name in de jaren 90 en vroege jaren 2000) de toediening van geneesmiddelen voor andere dan de geregistreerde toepassing (Avorn et al.). Dit gebeurt door middel van publicaties van door de industrie gefinancierd onderzoek in artikelen in medische tijdschriften, door advertenties in medische vakbladen, door ondersteuning van scholingsprogramma s en door promoties op congressen en tijdens bezoeken door artsenbezoekers. Spurling et al. (2010) toonden aan dat er een correlatie is tussen promotie door de industrie en voorschrijfgedrag. Patiënten willen aan de ene kant een veilig en effectief geneesmiddel en aan de andere kant alle innovatieve middelen zo snel mogelijk beschikbaar hebben, zeker wanneer in bestaande behandelingen niet effectief zijn. Een voorbeeld hiervan is de discussie rondom de behandeling van de ziekte van Pompe door een geneesmiddel dat niet geregistreerd is. 3.2 Voordelen van off-label toepassing Off-label gebruik kan leiden tot innovatie, met name wanneer geregistreerde geneesmiddelen falen of bij afwezigheid van alternatieve therapieën. Studies voor registratie en de registratie zelf nemen veel tijd in beslag. Op basis van publicaties in de wetenschappelijke literatuur kan besloten worden dat er voldoende bewijs is voor de effectiviteit en veiligheid van een geneesmiddel nog voordat het geneesmiddel is geregistreerd. Het geneesmiddel komt dan sneller ter beschikking van de patiënt. Daarom is het belangrijk dat bewijs van effectiviteit en veiligheid zo snel mogelijk vastgesteld wordt. Dit kan men bereiken door bij off-label toepassing monitoring te verplichten, opdat parameters van effectiviteit en veiligheid systematisch worden vastgelegd. Zo kan men tot grote observationele cohortstudies komen en bewijs verzamelen. 3.3 Nadelen van off-label toepassing Een behandeling met off-label toepassing stelt de patiënt bloot aan een mogelijk minder effectieve en/of minder veilige behandeling dan de geregistreerde behandeling. Voorbeeld hiervan is de toediening van recombinant factor VIIa. Dit is geregistreerd voor de behandeling van een zeldzame stollingsstoornis (Avorn et al. 2011; Ghinea et al. 2012), maar werd ook gebruikt voor de behandeling en preventie van ernstige bloedingen. Naar later bleek had het geen positief effect op de mortaliteit maar gaf het wel een toename van arteriële thromboembolieën. Off-label gebruik ondermijnt de verwachtingen dat de veiligheid en effectiviteit volledig zijn uitgezocht. Het maakt ook de geneesmiddelenproducenten gemakzuchtig omdat essentieel onderzoek naar andere indicaties en bij andere groepen patiënten niet of nauwelijks wordt uitgevoerd. Ten slotte kan het off-label gebruik de (Nederlandse) praktijk van 'evidence based' voorschrijven frustreren. anesthetica uit NVA Richtlijn Off-label gebruik in de anesthesiologie. 2

3 Voor artsen en apothekers is het soms moeilijk om de juiste informatie over de dosering en bijwerkingen te krijgen. De apotheker dient zich tijdens het afleverproces af te vragen of er voldoende gegevens beschikbaar zijn om tot aflevering over te gaan. 3.4 Juridische consequenties In ons land bestaat er in principe prescriptievrijheid. Hiermee wordt bedoeld dat de voorschrijver vrij is om op grond van zijn deskundigheid en professionele verantwoordelijkheid een geneesmiddel aan de patiënt voor te schrijven. Ook worden offlabel toepassingen opgenomen in officiële (door wetenschappelijke vereniging ondersteunde richtlijnen) en niet-officiële richtlijnen (lokale ziekenhuis protocollen). Offlabel toepassing kan beschouwd worden als een experimentele behandeling, dat wil zeggen dat de veiligheid en de effectiviteit van de toepassingen (nog) niet zijn aangetoond (Lisman et al. 2008; Ploem et al. 2012). Met de komst van de nieuwe geneesmiddelenwet in 2007 is het off-label voorschrijven aan strengere voorwaarden gebonden. Samengevat zegt het Farmacotherapeutisch Kompas (2013) het volgende over de verantwoordelijkheden rondom off-label gebruik van medicatie: Juridisch gezien is off-label voorschrijven slechts toegestaan indien er toestemming van de patiënt (informed consent) is verkregen en er in het medisch dossier hiervan een aantekening is gemaakt. De geneesmiddelenwet uit 2007 verbindt aan het off-label voorschrijven strenge voorwaarden: Het buiten de door het College geregistreerde indicaties voorschrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer daarbinnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen of standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende arts en de apotheker noodzakelijk. Daarnaast ligt de verantwoordelijkheid primair bij de arts als er (ernstige) bijwerkingen optreden bij het voorschrijven van een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie. Er is een wettelijke plicht om ernstige bijwerkingen te melden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum (LAREB). In 2012 werd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde gepleit voor een registratie en monitoring van de toepassing, effectiviteit en veiligheid van iedere experimentele behandeling (inclusief off-label toepassing) (Ploem et al. 2012). 3.5 Off-label toepassingen in de praktijk Om het off-label gebruik in goede banen te leiden is het van belang dat er een goede samenwerking is tussen de verschillende betrokken partijen: de registratieautoriteit, de farmaceutische bedrijven en de behandelaars (artsen en apothekers). ICT-ondersteuning bij het voorschrijven van medicatie kan de voorschrijver helpen offlabel gebruik te identificeren, zodat het recept zo nodig aangepast kan worden. Wanneer bewust gekozen wordt voor een off-label toepassing wordt aangeraden de offlabel toepassingen in de context van een klinische trial uit te voeren (Ghinea et al. 2012; Evans et al. 2006), maar de off-label toepassing dient in het belang van de patiënt te zijn. Dat wil zeggen informed consent is een voorwaarde, en van iedere off-label toepassing dient de effectiviteit en de veiligheid geregistreerd en vastgelegd te worden (Morris, 2012). Deze gegevens zouden kunnen worden beheerd door de wetenschappelijke verenigingen. Deze data kunnen ieder jaar worden geanalyseerd waarmee actuele anesthetica uit NVA Richtlijn Off-label gebruik in de anesthesiologie. 3

4 gegevens over de effectiviteit en de veiligheid kunnen worden verzameld. Deze informatie kan gebruikt worden om richtlijnen bij te sturen. Belangrijk is dat off-label toepassingen bij voorkeur worden ondersteund door richtlijnen van wetenschappelijke verenigingen. Een fraai voorbeeld hiervan is de richtlijn Off-label medicatiegebruik in de dermatologie van de Nederlandse Vereniging van Dermatologie en Venerologie (2010). Wanneer er geen door wetenschappelijke verenigingen ondersteunde richtlijnen voor handen zijn kan men lokale protocollen maken waarbij het van belang is adequate ondersteuning te zoeken, bijvoorbeeld door de geneesmiddelencommissie van het ziekenhuis. Ook is het van belang dat binnen een afdeling voldoende draagvlak is voor off-label toepassingen (Ghinea et al. 2012). Het Farmacotherapeutisch Kompas (2013) stelt voor om op de volgende manier om te gaan met off-label gebruik: Allereerst zal de voorschrijver na moeten gaan of er een geneesmiddel is dat wel voor de betreffende indicatie is geregistreerd (alternatieven afwegen). Vervolgens weegt de voorschrijver bij de keuze van de behandeling het te verwachten nut af tegen de mogelijke risico s en dient hij deze afweging te bespreken met de patiënt. Let hierbij op de volgende aspecten: Is het geneesmiddel volgens de gangbare opvattingen, onder meer blijkende uit de wetenschappelijke literatuur, in dit geval geïndiceerd? Zijn voor het off-label gebruik van dit geneesmiddel binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden beschikbaar en zijn die voldoende onderbouwd met positieve onderzoeksresultaten? Wat is bekend over de bijwerkingen, de ernst hiervan en de mate waarin deze optreden? Is het mogelijk een ander, gelijkwaardig, geneesmiddel voor te schrijven, waaraan de (ernstige) bijwerking(en) niet of in mindere mate verbonden is? Zijn er patiëntspecifieke factoren die de mate waarin de bijwerkingen kunnen optreden (mede) bepalen? Welke (andere) geneesmiddelen, die de eventuele werking en bijwerking van de te kiezen medicatie kunnen beïnvloeden, gebruikt de patiënt? Is er overleg geweest met de afleveraar? Is de patiënt geïnformeerd en heeft deze toestemming gegeven? Is een en ander vermeld in het medisch dossier? 3.6 Off-label gebruik in de anesthesiologie Anesthesiologie is een vakgebied waarin veel geneesmiddelen off-label worden toegepast. Voorbeelden van off-label toepassingen zijn de intrathecale toediening van kortwerkende lokale anesthetica, en het gebruik van bepaalde pijnstillers en anti-emetica. Zoals eerder vermeld bleek uit onderzoek in 2010 onder de beroepsgroep van anesthesiologen dat zij onvoldoende onderkenden dat niet-geregistreerde geneesmiddelen door hen werden gebruikt (Gigengack, 2010). Omdat in de anesthesiologie vele medicamenten off-label worden gebruikt, is het volgens de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie noodzakelijk de effectiviteit en veiligheid anesthetica uit NVA Richtlijn Off-label gebruik in de anesthesiologie. 4

5 van deze off-label toepassingen te onderzoeken. Wanneer er voldoende bewijs voor de effectiviteit en veiligheid in de literatuur voorhanden is kan dit, samen met de voorwaarden zoals weergegeven in het Farmacotherapeutisch Kompas, de anesthesiologen een handvat verschaffen om genoemde geneesmiddelen off-label toe te passen. Bij onvoldoende bewijs voor effectiviteit en veiligheid dient het geneesmiddel niet toegepast te worden. In de hierna volgende hoofdstukken wordt voor een aantal veel voorkomende off-label toepassingen binnen de anesthesie de beschikbare literatuur over de effectiviteit en veiligheid onderzocht. 3.7 Aanbevelingen Registreer bij iedere off-label toepassing de effectiviteit en de veiligheid. Deze data dienen bij voorkeur centraal (wetenschappelijke verenigingen) beheerd en jaarlijks geanalyseerd te worden. Algemene richtlijnen voor goed off-label gebruik: Beperk off-label voorschrijven zoveel mogelijk als dit niet in richtlijnen is omschreven. Handel extra zorgvuldig als u kiest voor off-label voorschrijven zonder dat het middel in richtlijnen wordt geadviseerd, namelijk: - informeer de patiënt over de voor- en nadelen; - vraag informed consent van de patiënt; - zorg voor adequate registratie van off-label gebruik in het medisch dossier van de patiënt; - zorg voor een nauwgezette follow-up met betrekking tot het beoogde effect en eventuele ongewenste bijwerkingen; - overleg over het voorschrift met de apotheker. Meld gesignaleerde bijwerkingen bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ( Maak afspraken over noodzakelijk off-label gebruik en leg dit vast in een lokaal protocol. 3.8 Referenties - Adams C, Young A. Risky Rx: a knightrider investigation. Newspaper article series, November 2-4, 2003 (accessed march 14, 2008, at - Avorn J, Kesselheim A. (2011). A hemorrhage of off-label use. Editorial. Ann Intern Med 154: Chen DT, Wynia MK, Monoley RM, Alexander GC. (2009). U.S. physician knowledge of the FDA-approved indications and evidence base for commonly prescribed drugs: results of a national survey. Pharmacoepidemiol Drug Saf 18: Epstein RS, Huang S.M. (2012). The many sides of off-label prescribing. Cin Pharmacol Ther 91: anesthetica uit NVA Richtlijn Off-label gebruik in de anesthesiologie. 5

6 - Evans I, Thornton H, Chalmers I. (2006). Testing treatments, better research for better clinical healthcare. The British Library Farmacotherapeutisch kompas (2013). Voorschrijven en afleveren buiten de geregistreerde indicatie. - Ghinea N, Lipworth W, Kerridge I, Day R. (2012). No evidence or no alternative? Taking responsibility for off-label prescribing. Internal Medicine Journal 42: Gigengack K. Voordracht Spinaal anesthesie voor dagchirurgie: welke (offlabel)lokaalanesthetica?. NVA dagen 21 mei Lisman JA, Schoonderbeek JRA, Klink G. (2008). Off-label gebruik van geneesmiddelen: voorwaarden en aansprakelijkheid. 32: Logan A.C., Goodnough L.T. (2010). Recombinant factor VIIa: an assessment of evidence regarding its efficacy and safety in the off-label setting. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010: Morris J. (2012). The use of observational health-care data to identify and report on off-label use of biopharmaceutical products. Clin Pharmacol Ther. 91(5): Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. (2010).Off-label drug use in dermatology. - Ploem MC, Vermeulen MR. (2012). Zorgvuldig handelen bij experimentele behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 2012;156;A Radley, Finkelstein SN, Stafford RS. (2006). Off-label prescribing amond officebased physicians. Arch Inte Med 166: Spurling GK, Mansfield PR, Montgomery BD, Lexchin J, Doust J, Othman N et al. (2010). Information from pharmaceutical companies and the quality, quantity and cost of physicians prescribing: a systematic review. PLos Med 19;7(10):e anesthetica uit NVA Richtlijn Off-label gebruik in de anesthesiologie. 6