De strijd tegen kanker

Transcriptie

1 De strijd tegen kanker TOPONDERZOEK IN NEDERLAND Een uitgave van Kennislink.nl en Lijn43

2 Lees en beleef dit boek in interactieve vorm, download het gratis bij Apple:

3 Inleiding i

4 INLEIDING De frontlinie tegen kanker Sinds 2007 is kanker doodsoorzaak nummer één in ons land. Maar liefst een derde van alle Nederlandse sterfgevallen wordt veroorzaakt door kanker, en dat aantal wordt alleen maar groter. Wetenschappers wereldwijd zoeken manieren om kanker te bestrijden, zodat de diagnose van kanker niet langer een doodsvonnis betekent. Ook in Nederlandse academische ziekenhuizen en instituten werken wetenschappers aan het onderzoek naar een geneesmiddel. Dit doen ze allemaal op hun eigen manier. Kanker is immers zo n ingewikkelde ziekte dat er talloze punten zijn waarop de onderzoekers een tumor kunnen aanvallen. In dit boek komen tien wetenschappers aan het woord die vertellen op welke manieren zij kanker willen bestrijden. Klik op de foto van de wetenschapper om naar het interview te gaan. Lees eerst het inleidend artikel over kanker: De ene kanker is de andere niet. René Bernards M SCHAAKSPEL. M IK ZIE DE BEHANDELING VAN KANKER ALS EEN Jan Molenaar VOOR ZIEKE KINDEREN VAN DRIE À VIER JAAR IS DE PROGNOSE VAAK SLECHT. Geert Kops M M EEN KANKERCEL LOOPT VOORTDUREND OVER DE RAND VAN DE AFGROND. Jan Paul Medema ALS JE DE MOTOR ZOU KUNNEN OPBLAZEN, ZOU JE HET PROBLEEM ECHT OPLOSSEN. ii

5 INLEIDING Jacqueline Jacobs Karin de Visser M HOUDEN WE HET GENOOM STABIEL, DAN KUNNEN WE KANKER REMMEN OF VOORKOMEN. M MET NIEUWE MEDICIJNEN PAKKEN WE ZOWEL DE KANKERCEL AAN ALS ZIJN OMGEVING. Carl Figdor M M HOE LUKT HET DIE VERDRAAIDE TUMOR SOMS TOCH WEER OM HET IMMUUNSYSTEEM TE OMZEILEN. Bé Wieringa WE WILLEN PRECIES WETEN WAARIN EEN KANKERCEL VERSCHILT VAN EEN GEZONDE CEL. Liesbeth de Vries Zsolt Sebestyen M WAT GEBEURT ER IN ONS LICHAAM ALS WE DE GROEI VAN BLOEDVATEN NAAR DE TUMOR REMMEN M JE HAALT IEMANDS EIGEN AFWEERCELLEN UIT ZIJN LICHAAM, HERACTIVEERT ZE EN GEEFT ZE TERUG. DAT IS MET MEDICIJNEN? DE ULTIEME THERAPIE. iii

6 Kenmerken van kanker iv

7 KENMERKEN VAN KANKER In dit boek staan de wetenschappers centraal. Maar zij zijn niet zomaar geselecteerd. Elk van hen doet onderzoek naar een ander kenmerk van kanker. Elke vorm van kanker vertoont namelijk tien karakteristieke kenmerken die de tumor laten overleven. Raak de onderstaande afbeelding aan voor meer informatie over de kenmerken van kanker. v

8 De ene kanker is de andere niet vi

9 DE ENE KANKER IS DE ANDERE NIET Ieder jaar krijgen ruim Nederlanders de diagnose kanker. De vooruitzichten en behandelingen verschillen per persoon. Kanker is dan ook niet één ziekte, maar een verzamelnaam voor meer dan honderd verschillende ziekten. Ook voor het onderzoek aan kanker is het van belang om te weten dat niet alle tumoren zich hetzelfde gedragen. Wetenschappers proberen zich te richten op kenmerken die wel bij veel tumorcellen hetzelfde zijn, de zogenoemde hallmarks. In ons lichaam liggen tientallen organen. Grote systemen, zoals de bloedvaten en de huid horen daarbij. Maar ook het hart, de lever, de maag en ondersteunende structuren zoals de bijnier. Elk orgaan is opgebouwd uit verschillende lagen met ieder hun eigen, specifieke celtypen. Kanker kan ontstaan uit bijna elke cel in het lichaam. Niet verwonderlijk dus, dat er zoveel verschillende soorten kanker zijn. Afbeelding 2 Het voorkomen van kanker bij mannen (links) en vrouwen (rechts), geordend op orgaan waarin de tumor is ontstaan. Afbeelding 1 Tien hallmarks van kanker: kenmerken bij veel tumorcellen hetzelfde zijn. vii

10 DE ENE KANKER IS DE ANDERE NIET Goedaardig gezwel Wanneer noemen we een ziekte kanker? Er zijn drie belangrijke kenmerken waaraan elke vorm van kanker voldoet en waar de hallmarks onder te scharen zijn. Er zijn cellen die zich onbeheerst vermenigvuldigen, bijvoorbeeld door aanhoudend groeisignalen te produceren of door celdood te weerstaan. De cellen verplaatsen zich naar omliggend weefsel, bijvoorbeeld door de aanmaak van nieuwe bloedvaten, en richten daar schade aan. En de cellen zijn in staat om via het bloed of de lymfe uit te zaaien naar andere plaatsen in het lichaam, bijvoorbeeld door vernietiging door het afweersysteem te ontwijken (wat niet wil zeggen dat dit ook altijd gebeurt). Huid en slijmvliezen Omdat er zoveel verschillende soorten kanker zijn, is het handig de ziekten te ordenen. Dat kan op verschillende manieren. Veel mensen ordenen kanker op basis van het orgaan waarin het is ontstaan. De categorieën die je dan krijgt, zijn onder andere huidkanker, darmkanker, borstkanker, longkanker en hersentumoren. Die indeling is prettig, omdat hij begrijpelijk is en iedereen zich er iets bij kan voorstellen. Maar voor onderzoek en behandeling is deze ordening onvoldoende. Een lokale tumor die maar langzaam groeit en zich verder niet verspreidt, noemen we officieel dus geen kanker. Dit noemen we een goedaardig (of benigne) gezwel. Zo n gezwel kan meestal zonder problemen verwijderd worden, maar is soms ook gevaarlijk. Als de tumor zo groot wordt dat het belangrijke organen zoals de hersenen, het hart of de longen gaat verdrukken, kan het zelfs dodelijk zijn. viii

11 DE ENE KANKER IS DE ANDERE NIET Door kanker te ordenen op basis van het soort cel van waaruit de ziekte is ontstaan, wordt meer duidelijk over het gedrag van de tumor. Binnen deze ordening zijn er een aantal belangrijke categorieën. De eerste, en meeste voorkomende vorm, is het carcinoom. Carcinoom is een kanker die zich ontwikkeld vanuit epitheelcellen, cellen die dienen als afdekking van weefsel. Je vindt epitheelcellen bijvoorbeeld in de huid, maar ook in de slijmvliezen van je darmen, maag en longen. Bekende carcinomen zijn het basaalcelcarcinoom (een vorm van huidkanker)en het plaveiselcelcarcinoom (een vorm van longkanker). carcinomen. Waarschijnlijk heeft dat te maken met het feit dat de huid en de slijmvliezen in contact staan met de buitenwereld. De cellen in deze weefsels raken dus makkelijk beschadigd door omgevingsinvloeden zoals UV-straling of tabaksrook. Afbeelding 3 De huid en slijmvliezen staan in contact met de buitenwereld en raken dus makkelijk beschadigd, bijvoorbeeld door de schadelijke stoffen uit tabaksrook. Vandaar dat carcinomen veel vaker voorkomen dan andere vormen van kanker. Een belangrijke subgroep van het carcinoom is het adenocarcinoom. Dat is een vorm van kanker die zijn oorsprong heeft in klierweefsel. In organen waarin veel klieren liggen, zoals de darm of de borst, is adenocarcinoom bijna altijd de oorzaak van kanker. Door het hele lichaam Naast het carcinoom onderscheiden wetenschappers het sarcoom. Deze vorm van kanker ontwikkelt zich vanuit het steunweefsel zoals bot, kraakbeen, vet, spieren of bloedvaten. Sarcomen komen veel minder vaak voor dan Een laatste groep vaste tumoren zijn de blastomen. Een blastoom is een vorm van kanker die ontstaat in voorlopercellen, onrijpe cellen waaruit zich nog andere cellen ix

12 DE ENE KANKER IS DE ANDERE NIET kunnen vormen. Bekende blastomen zijn het neuroblastoom (dat ontstaat vanuit zenuwweefsel), het nefroblastoom (dat ontstaat vanuit niercellen) en het glioblastoom (dat ontstaat vanuit ondersteunende cellen in de hersenen). Leukemie en lymfomen vormen een bijzondere groep kankers. Een belangrijk kenmerk van deze groep is dat de kanker ontstaat vanuit witte bloedcellen, belangrijke cellen van het afweersysteem. Bij leukemie gebeurt dat in het beenmerg en komen grote groepen afwijkende bloedcellen direct terecht in de bloedbaan. Bij lymfoom gaan witte bloedcellen (lymfocyten) in de lymfeklieren, lymfevaten en milt zich ongeremd delen. Zowel de bloedvaten als het lymfesysteem lopen door het hele lichaam. Leukemie en lymfomen kunnen zich dus eenvoudig door het lichaam verspreiden, zonder door het lamgelegde afweersysteem onderschept te worden. gezonde cellen. Op die manier wordt het mogelijk om een gradatie op een tumor te plakken. Het minst gevaarlijk zijn kankercellen van graad I. Die zijn meestal goed gedifferentieerd, wat betekent dat ze er bijna hetzelfde uit zien als gezonde cellen. Bij graad II zijn de kankercellen enigszins gedifferentieerd. Deze tumoren zijn vaak laaggraads; ze groeien niet zo snel en de kans dat ze uitzaaien naar andere delen van het lichaam is niet heel groot. Kankercellen van graad III zijn slecht gedifferentieerd en zien er abnormaal uit. Bij graad IV zijn de kankercellen ongedifferentieerd. Soms gaat dit zo ver dat nog nauwelijks is te zien van welk type een cel oorspronkelijk is geweest. Tumoren van graad III en IV zijn hooggraads; ze groeien snel en zullen ook makkelijker uitzaaien naar andere delen van het lichaam dan laaggraadse tumoren. Laaggraads of hooggraads Wetenschappers maken nog meer onderscheid tussen verschillende tumorcellen. Zo is het stadium waarin een cel zich bevindt van belang. Onder de microscoop kan een arts of onderzoeker kankercellen in detail bekijken en vergelijken met Herkomst van een tumor Zowel de oorsprong als de gradatie van een tumor zijn van belang voor de aanpak van kanker. Beide vertellen iets over het gedrag van de tumor. Stel, een arts vind kankercellen van graad III in de longen. Dan kan er sprake zijn van longkanker, maar een uitgezaaide vorm van botkanker is ook een x

13 DE ENE KANKER IS DE ANDERE NIET mogelijkheid. Vanuit onderzoek weten we dat botkanker bij voorkeur uitzaait naar de longen of naar andere botten. Waarom dat zo is, is nog niet duidelijk. Door te kijken naar de oorsprong van de cellen (botcellen zien er immers anders uit dan longcellen) kan de herkomst van de tumor worden achterhaald en kan daar de behandeling op worden ingezet. Ook voor onderzoek is het van belang om te weten met welke vorm van kanker je te maken hebt. Neem de vorming van nieuwe bloedvaten. Niet iedere tumor doet dat even sterk. Tumoren in de nieren zijn berucht, die maken vaak veel bloedvaten. Leukemie en lymfomen zitten al in de circulatie en hebben dus helemaal geen belang bij het aanmaken van nieuwe bloedvaten. Bij de zoektocht naar een nieuw medicijn tegen bloedvatvorming kan een onderzoeker zich dus beter richten op een niercarcinoom dan op een lymfoom. De hallmarks vormen goede aanknopingspunten in de strijd tegen kanker. Maar we moeten niet verwachten dat een behandeling, die bijvoorbeeld gericht is op het onderdrukken van groeisignalen, elke vorm van kanker zal kunnen aanpakken. Daarvoor zijn de ziekten toch te verschillend. xi

14 KENMERK VAN KANKER 1 GEERT KOPS, HOOGLERAAR MOLECULAIRE TUMORBIOLOGIE, UMC UTRECHT Kankercellen over de rand van de afgrond Cellen delen, waardoor mutaties kunnen optreden die tot kanker leiden. Het lichaam moet zo n cel preventief vernietigen, maar een kankercel ontsnapt hieraan. Celbioloog Geert Kops onderzoekt wat er fout gaat en hoopt een therapie te vinden die kankercellen over de rand van de afgrond kan duwen. 12

15 HOOFDSTUK 1. KANKERCELLEN OVER DE RAND VAN DE AFGROND Tijdens de celdeling worden alle chromosomen van de moedercel eerst gekopieerd en vervolgens verdeeld over twee dochtercellen. Trekdraden (microtubuli) trekken de kopieën uit elkaar waardoor iedere cel netjes één kopie van elk chromosoom krijgt. Als er tijdens de voorbereidingen voor deze chromosoomsplitsing iets fout gaat, treden er correctiemechanismen in werking en wordt de celdeling stopgezet. Animatie 1.1 Celdeling: het delen van een cel (mitose) verloopt in meerdere fasen. Hierbij splitst het genetisch materiaal zich in tweeën en verdeelt zich over de twee dochtercellen. Bron: Bioplek Tenminste, dat gebeurt bij gezonde cellen. Kankercellen trekken zich van een verkeerde chromosoomsplitsing niks aan en gaan gewoon door met delen. Op de volgende pagina wordt dit verschil uitgelegd met microscoopfoto s van delende cellen. Geert Kops onderzoekt deze chromosoomsplitsing, zowel in gezonde cellen als in kankercellen. Hoe kan het dat een kankercel zich niets aantrekt van een verkeerde chromosoomsplitsing? Voor kankercellen is het een voordeel om tijdens de celdeling foutjes te maken. Dat stelt ze namelijk in staat om snel het genoom te shuffelen en daardoor kunnen ze gemakkelijk nieuwe eigenschappen oppikken. Je kunt kanker zien als evolutie op een korte tijdschaal. Stel: bij een eerste chemokuur gaan de meeste kankercellen dood, maar enkele hebben het juiste geshuffelde genoom waardoor zij niet gevoelig blijken te zijn voor de therapie. Deze cellen overleven en geven de resistentie door aan hun nakomelingen. Daardoor kan, soms jaren later, de kanker weer terugkeren. In agressievere vorm. 13

16 HOOFDSTUK 1. KANKERCELLEN OVER DE RAND VAN DE AFGROND Verschil tussen celdeling in gezonde cellen en kankercellen In de celdeling kan wel eens iets fout gaan. Hieronder zie je het verschil tussen een gezonde cel (links) en een kankercel (rechts). Let in de tweede afbeelding goed op wat er met de chromosomen gebeurt. Bron: Geert Kops Galerij 1.1 Mitose in een gezonde cel Galerij 1.2 Mitose in een kankercel Mitose is op te delen in vier fasen: profase, metafase, anafase en telofase. Hier zie je de profase, waarin de chromosomen (grijs) spiraliseren en zichtbaar worden onder de microscoop. In de profase van deze mitose is er nog niets bijzonders te zien. De chromosomen (grijs) spiraliseren en er vormen trekdraden (groen). 14

17 HOOFDSTUK 1. KANKERCELLEN OVER DE RAND VAN DE AFGROND Gezonde cellen gaan dood als ze foutjes maken. Waarom geldt dat voor kankercellen niet? Op de chromosomen liggen genen die coderen voor eiwitten. Eiwitten werken vaak met elkaar samen in complexen. Als één van de eiwitten uit zo n complex in overvloed wordt geproduceerd, vindt het geen bindingspartner en gaat het rondzweven in de cel. Die rondzwevende eiwitten worden wel opgeruimd, maar dat is hard werken voor de cel waardoor hij langzamer groeit en minder gezond is. Video 1.1 Apoptose: wanneer een gezonde cel ziek wordt, krijgt deze van het lichaam een signaal om gecontroleerd dood te gaan. Dit proces heet apoptose. Kankercellen weten dit signaal te omzeilen. Bron: CancerQuest In dat geval is er sprake van eiwit toxiciteit. Er ontstaat een stressreactie waardoor een gezonde cel in een soort coma raakt of zelfs doodgaat. Bij kankercellen blijft deze stressreactie uit. Dat heeft te maken met mutaties in bijvoorbeeld het gen p53. P53 speelt een belangrijke rol bij allerlei stressreacties en als dat systeem niet goed werkt, worden foutjes in de chromosoomsplitsing makkelijker getolereerd. En hoe kun je daar in een therapie gebruik van maken? Voor een therapie tegen kanker kun je twee kanten op denken. Je zou de fouten kunnen repareren en ervoor zorgen dat de chromosoomsplitsing van kankercellen weer goed gaat. Maar dat corrigeren is waarschijnlijk erg ingewikkeld. Daarom willen wij dit anders aanpakken. Kankercellen maken foutjes waar ze voordeel bij hebben, maar zorgen wel dat ze niet zoveel fouten maken dat ze er aan onderdoor gaan. Anders gezegd, een kankercel loopt eigenlijk voortdurend op de rand van de afgrond. 15

18 HOOFDSTUK 1. KANKERCELLEN OVER DE RAND VAN DE AFGROND Dus is het ook mogelijk zo n cel over de rand van de afgrond te duwen? Dat zijn we nu aan het onderzoeken. Op bijna elk chromosoom liggen wel genen die van groot belang zijn, bijvoorbeeld voor de aanmaak van bouwstenen of voor de energieproductie. Die genen heeft een kankercel ook nodig. Ons idee is om ervoor te zorgen dat kankercellen tijdens de celdeling een hele hoop fouten gaan maken, waardoor ze doodgaan. We weten nu min of meer welke eiwitten een rol spelen bij het controleren van de celdeling. In samenwerking met het NKI (Nederlands Kanker Instituut, red.) ontwikkelen en testen we remmers voor deze eiwitten. Animatie 1.2 Celcyclus: een actieve cel gaat elke 24 uur door de celcyclus. Deze eindigt met de mitose, waarin de cel zich deelt. Tijdens de celcyclus controleren verschillende eiwitten of de cel nog wel gezond is. Zo niet, dan wordt de cyclus gestopt en zal de cel niet delen. Bron: Bioplek Maar is zo n behandeling niet gevaarlijk voor gezonde cellen? We denken van niet, omdat gezonde cellen beschikken over intacte controlemechanismen. Zij kunnen de gemaakte fouten dus herstellen en er op die manier goed mee omgaan. 16

19 HOOFDSTUK 1. KANKERCELLEN OVER DE RAND VAN DE AFGROND Hoe lang duurt het nog voordat er een therapie beschikbaar is? Dat is heel lastig te zeggen. We hopen dat het onderzoek dat we nu doen leidt tot klinische tests bij mensen, maar we weten ook dat een heleboel ideeën die in het laboratorium goed leken te werken uiteindelijk toch afvallen op de lange weg naar een therapie voor mensen. En zelfs als het tot klinische tests komt, kan het nog makkelijk vijf jaar duren voordat patiënten er echt iets aan zouden kunnen hebben. Video 1.2 Interview: bekijk hier een interview met Geert Kops over zijn onderzoek naar fouten in de cel tijdens de chromosoomsplitsing. Bron: CancerGenomiCs.nl Er komt steeds meer aandacht voor therapie-op-maat, iets wat de overlevingskansen van kankerpatiënten aanzienlijk zou kunnen verbeteren. Daarom wordt er op dit moment veel geld uitgegeven om te onderzoeken of het mogelijk is van elke afzonderlijke tumor de genetische afwijkingen te bepalen. Eén van de projecten, waar ik zelf ook aan meewerk, is cancergenomicsnl. Met behulp van cellen uit het biopt van een patiënt kun je in het laboratorium minitumoren laten groeien. Die kun je vervolgens genetisch onderzoeken of er therapieën op testen. Op dit moment zitten we nog in de testfase, maar we willen uiteindelijk naar een systeem waarbij we binnen een paar weken een minitumor van een patiënt hebben groeien en dan kunnen bepalen welke behandeling goed zal aanslaan. 17

20 KENMERK VAN KANKER 2 RENÉ BERNARDS, HOOGLERAAR MOLECULAIRE CARCINOGENESE, NKI Schaakspel met de dood Kankercellen kunnen zich voortdurend blijven delen. Zo groeien ze uit tot een tumor. Medicijnen kunnen deze groei remmen. Welke medicijnen dat zijn, verschilt per persoon. Hoogleraar René Bernards zoekt naar de manier om het juiste medicijn bij de juiste persoon te krijgen. 18

21 HOOFDSTUK 2. SCHAAKSPEL MET DE DOOD Waarom gaan medicijnen die individueel afgestemd zijn het verschil maken? Iedere tumor is uniek en daarom moeten we de behandeling anders aanpakken. Medicijnen die, in tegenstelling tot chemotherapie, doelgericht de werking van één eiwit blokkeren dat ten gevolge van een mutatie te veel of verkeerd wordt gemaakt, werken goed. Maar resistentie treedt vaak snel op. Dat komt omdat iedere kankercel een trucje achter de hand heeft dat hij gebruikt als hij tegengewerkt wordt. Simpel uitgelegd: Ik woon in Abcoude en kan naar mijn werk de A10 of de A9 nemen. Als de A9 vaststaat, neem ik de A10 en omgekeerd. Als ze beide vol staan kom ik niet op mijn werk. Zo werkt het ook in de tumor. Door doelgerichte medicijnen te combineren leg je beide opties van de tumor plat. Interactief 2.1 Signaleringsroute: groeisignalen komen eerst op het celmembraan terecht. Van daar volgen ze een signaleringsroute via verschillende eiwitten door de cel heen. In een kankercel zijn deze eiwitten gemuteerd, waardoor het groeisignaal altijd aan staat. KRAS EGFR RAF Hoe vinden jullie de alternatieve optie van de tumor? In een cel zorgen signaleringsroutes ervoor dat cellen zich aanpassen aan hun omgeving. Zo n route kun je zien als een kettingreactie: in reactie op zijn omgeving verandert een eiwit op de rand van de cel, deze verandering beïnvloedt een tweede eiwit, dat op zijn beurt een derde aanpast, enzovoort. In kanker zijn die signaleringsroutes verstoord. Hierdoor gaan de cellen ongecontroleerd snel delen. Alle signaleringsroutes worden aangestuurd door zogenoemde eiwitkinases. Dat zijn enzymen die fosfaatgroepen aan kunnen brengen op andere eiwitten. In totaal zijn er 518 kinases. Bij kanker zijn de genen die voor deze eiwitkinases coderen vaak gemuteerd. De doelgerichte 19

22 HOOFDSTUK 2. SCHAAKSPEL MET DE DOOD therapieën richten zich daarom tegen deze kinases. Met een techniek die we RNA-interferentie noemen, inactiveren we de kinases één voor één in de aanwezigheid van een doelgericht Galerij 2.1 Ontsnappingsroutes: wanneer een medicijn een kapotte signaleringsroute in een kankercel lam legt, probeert deze een alternatieve route te vinden. Er zijn verschillende van dit soort routes die de cel het signaal geven om te blijven delen. medicijn. Ter vergelijking: Als je niet zou weten dat de A10 een goed alternatief is voor de A9, blokkeer je één voor één de overige 517 Nederlandse wegen in combinatie met de A9 om te kijken wanneer de auto niet meer op zijn bestemming aankomt. Als je dan de ontsnappingsroute weet, moet je op zoek naar een passend medicijn dat je combineert met het bestaande middel. Zo beschreven we in 2012 in het wetenschappelijk tijdschrift Nature hoe darmtumoren met een bepaalde mutatie niet op de bijbehorende remmer reageerden, terwijl Video 2.1 RNA-interferentie: met deze techniek onderzoeken wetenschappers welke eiwitten van de signaleringsroutes in de cel kapot zijn. In dit filmpje zie je hoe RNA ervoor zorgt dat mogelijk kapotte eiwitten niet meer worden aangemaakt. Bron: Nature Video Als de RAS-RAF-MEK-ERK signaleringsroute wordt afgesloten met medicijnen, zoekt de tumorcel een alternatieve route op. 20

23 HOOFDSTUK 2. SCHAAKSPEL MET DE DOOD Afbeelding 2.1 De effecten van een tumorremmer Een patient met tumoren in zijn lijf ontving Vemurafenib, dat het gemuteerde RAF eiwit remt. 15 weken later verdwenen de tumoren. Helaas vond de tumorcel een alternatieve route, waardoor het de remmer kon omzeilen en de tumoren terug konden keren. huidtumoren met precies dezelfde mutatie dat wel doen. De darmtumor bleek een ontsnappingsroute te hebben, die huidtumoren (nog) niet gebruiken. Gelukkig is er voor die ontsnappingsroute ook al een remmer. De combinatie van die twee remmers werkte fantastisch. Acht maanden later behandelden we de eerste patiënten. Vier maanden daarna was bij een van de patiënten de tumor al kleiner geworden. Hoe blijven jullie de kanker een stap voor? Ik zie de behandeling van kanker als een soort schaakspel. Ik maak een zet doordat ik een route afsnijd, de kankercel doet een tegenzet door zijn alternatieve route te activeren. Wij zien dat en onze volgende zet blokkeert zijn alternatieve route. De kankercel zoekt dan een parallelle route, want ook tegen combinatietherapie zal resistentie ontstaan. Als we straks dankzij het onderzoek met RNA-interferentie van alle mutaties de bijbehorende tegenzet weten, kunnen we de ontsnappingsroutes op voorhand afsluiten. Hierdoor nemen de ziekteverschijnselen voor langere tijd af en wordt kanker chronisch. Het is niet alleen theorie: bijna alle ontsnappingsroutes die we in het lab vinden hebben kankercellen ook bedacht en gebruikt bij patiënten. Bedacht? Ja, kankercellen zijn slimme donders waar wij veel van kunnen leren. Het sequencen van het DNA van tumoren van mensen vind ik daarom een van de leukste dingen om te doen. Gelukkig weten steeds meer mensen dat. Laatst kreeg ik een telefoontje van een chirurg die een patiënt had die resistent was geworden op een experimenteel middel: of ik materiaal wilde hebben. Om 9 uur stond hier een taxi met een liter bloederig longvocht voor de deur. Dat is toch schitterend? 21

24 HOOFDSTUK 2. SCHAAKSPEL MET DE DOOD Nu kan ik uitzoeken hoe de tumor aan die therapie kon ontsnappen. Galerij 2.2 Bridge PCR: met deze techniek kunnen onderzoekers in één keer het hele DNA van een tumorcel in kaart brengen. Hoe dat werkt, zie je in deze slideshow. DNA sequencing wordt veel gebruikt om het DNA van een tumorcel in kaart te brengen. Met behulp van zulke plaatjes zoeken wetenschappers uit waar in het DNA de mutaties zitten die zorgen dat een gewone cel verandert in een tumorcel. 22

25 KENMERK VAN KANKER 3 JAN MOLENAAR, ONDERZOEKER BIJ HET AMC IN AMSTERDAM Een nieuwe behandeling tegen kinderkanker In het AMC Amsterdam doet kinderarts Jan Molenaar onderzoek aan neuroblastoom, een zeldzame maar zeer agressieve kindertumor. Met behulp van medicijnen probeert hij de ontregelde genen in de tumorcellen te remmen. Dit doet hij onder andere door de ongeremde celgroei van de tumor een halt toe te roepen. Drie van die medicijnen zijn inmiddels klaar voor een test in de kliniek. 23

26 HOOFDSTUK 3. EEN NIEUWE BEHANDELING TEGEN KINDERKANKER Neuroblastoom is een solide tumor die ontstaat vanuit het sympathische zenuwstelsel. Dit is het zenuwstelsel dat naast de wervelkolom ligt. Jaarlijks krijgen ongeveer dertig kinderen in Nederland de diagnose neuroblastoom. Daarmee is het een zeldzame maar kwaadaardige vorm van kanker. Zeventig procent van de patiënten geneest niet en sterft aan de gevolgen van neuroblastoom of aan de bijwerkingen van de zware behandeling die wordt ingezet om de tumor te bestrijden. Interactief 3.1 Neuroblastoom in het lichaam. Bron: medischwebboek.nl Andere locaties Meest voorkomende locaties Afbeelding 3.1 Neuroblastoomcellen: De cellen van een neuroblastoom zijn onder de microscoop te herkennen aan hun vorm. Ze rangschikken zich in een typische rosetvorm, zoals hier duidelijk is te zien. Bron: Kennislink 1 2 Hoe worden kinderen met neuroblastoom op dit moment behandeld? Er zijn eigenlijk twee verschillende soorten neuroblastoom. Bij hele jonge kinderen, vaak jonger dan een jaar, kunnen hele grote tumoren voorkomen die ook uitzaaien, bijvoorbeeld naar de huid. Gek genoeg verdwijnen deze tumoren vaak voor 24

27 HOOFDSTUK 3. EEN NIEUWE BEHANDELING TEGEN KINDERKANKER een groot gedeelte vanzelf en hoeven we deze kinderen dus niet te behandelen. Daarnaast komt de ziekte voor bij kinderen van drie à vier jaar. Voor die patiënten is de prognose vaak slecht. Zij krijgen een enorm zware behandeling. De eerste stap is het toedienen van een radioactief geladen neurotransmitter. De tumorcellen nemen deze neurotransmitter op met als gevolg dat ze van binnenuit worden bestraald. Daarna volgen zes kuren met een hoge dosis chemotherapie. Wat er na deze behandelingen nog over is van de tumor, wordt chirurgisch weggehaald en dan volgt nog eens een hele hoge dosis chemotherapie. Wat zijn de nadelen van deze behandeling? Chemotherapie is gif. Het maakt groeiende cellen - en dus kankercellen - dood, maar werkt absoluut niet specifiek. Ook allerlei andere cellen, zoals bijvoorbeeld de witte bloedcellen, gaan kapot. Daarom krijgen de kinderen na de chemotherapiebehandelingen een stamceltransplantatie om de cellen die verloren zijn gegaan weer enigszins aan te vullen. Een tweede nadeel van de huidige behandeling is dat kankercellen makkelijk resistent kunnen worden. U bent op zoek naar een nieuwe behandeling tegen neuroblastoom. Wat onderzoekt u daar dan aan? Kanker ontstaat doordat bepaalde regelgenen in de cel veranderen. De cel krijgt daardoor het signaal om heel snel te gaan delen. Wij hebben van honderd neuroblastoomtumoren het complete DNA in kaart gebracht. Een hele klus, want het DNA van een losse cel bestaat uit ongeveer drie miljard basenparen. We hebben het DNA van de tumorcellen vervolgens vergeleken met het DNA van gezonde cellen van de patiënten. Zo hebben we ontdekt welke afwijkingen er precies betrokken zijn bij het ontstaan van neuroblastoom. De ontregelde genen die we hebben gevonden willen we nu proberen te remmen met medicijnen. Welke genen zijn er ontregeld bij neuroblastoom? Er zijn tien genen of genroutes waarvan wij denken dat ze belangrijk zijn en waar we nu medicijnen tegen proberen te ontwikkelen. Met drie genen zijn we inmiddels zo ver dat we een medicijn hebben wat we kunnen gaan testen in de kliniek. Dit zijn de genen CDK2, Survivin en BCL2. 25

28 HOOFDSTUK 3. EEN NIEUWE BEHANDELING TEGEN KINDERKANKER Galerij 3.1 Medicijnontwikkeling. Wanneer er een nieuwe chemische stof is gevonden om medicijnen van te maken, begint de ontwikkelingsfase om het geneesmiddel op de markt te krijgen. Die ontwikkeling kan soms wel tien jaar duren. voorkomen van celdood. Normaal gesproken maakt een cel die ongeremd gaat delen zichzelf van kant, maar bij een kankercel gebeurt dat niet. Daar zorgen deze genen voor. Hoe heeft u medicijnen tegen de ontregelde genen gevonden? Neuroblastoom komt natuurlijk maar weinig voor en daarom is het voor de farmaceutische industrie minder interessant om hier specifiek medicijnen tegen te ontwikkelen. Gelukkig is de aanpak van ontregelde genen een ontwikkeling die in het hele kankerveld zichtbaar is. Daardoor konden we landjepik spelen bij kanker bij volwassen, waar wel veel specifieke medicijnen ontwikkeld worden. Omdat het bij kanker toch vaak gaat om dezelfde soort regelgenen konden we deze medicijnen ook testen op neuroblastoom. Preklinische fase. Er is een nieuwe chemische stof ontdekt die kan dienen als basis voor een medicijn. Deze stof wordt in het laboratorium aangepast en verfijnd tot een geneesmiddel dat getest kan worden. Bron: World Bank. CDK2 speelt een belangrijke rol bij het ontwijken van groeionderdrukkers, dat zijn signalen dat de cel niet verder meer mag delen. Survivin en BCL2 zijn betrokken bij het Daarnaast proberen we nu ook zelf medicijnen te ontwikkelen tegen specifieke neuroblastoomgenen. Daarvoor werken we samen met een laboratorium in Engeland waar een bibliotheek te vinden is met chemische stofjes. We creëren tumorcellen waarin één van de neuroblastoomgenen kapot is en kijken vervolgens welk chemisch stofje daar het beste tegen werkt. 26

29 KENMERK VAN KANKER 4 JAN PAUL MEDEMA, HOOGLERAAR EXPERIMENTELE ONCOLOGIE EN RADIOBIOLOGIE BIJ HET AMC IN AMSTERDAM Suïcidale cellen Jan Paul Medema probeert in het AMC Amsterdam kankercellen tot zelfmoord te drijven. Gezonde cellen gaan vanzelf dood als ze ziek worden, maar kankercellen weten deze geprogrammeerde celdood te omzeilen. Deze aanpak van binnenuit kan wel eens effectiever blijken dan de reguliere celmoord met chemo- of radiotherapie. Maar hoe zet je de natuur weer op het rechte spoor? 27

30 HOOFDSTUK 4. SUÏCIDALE CELLEN De meeste gangbare therapieën tegen kanker zijn te vergelijken met het tegenhouden van een auto die plankgas probeert door te rijden, zegt Jan Paul Medema. Het werkt wel, maar is uiteindelijk niet erg efficiënt. Als je de motor zou kunnen opblazen, dan zou je het probleem echt oplossen. Voor Medema is ingrijpen in celdood-mechanismen daarom één van de meest kansrijke onderzoeksonderwerpen in de kankerbestrijding. Het biedt - in principe - de mogelijkheid om de tumor tot de laatste cel te vernietigen. Experimenteel oncoloog Medema was één van de eerste Nederlandse onderzoekers die de apoptose in relatie tot kanker onder de loep nam. Inmiddels is de aandacht voor celdood in het Nederlandse kankeronderzoek flink gegroeid. Medema probeert vooral zicht te krijgen op de cellulaire mechanismen van apoptose. Zijn aandacht gaat daarbij uit naar bepaalde vormen van darmkanker en de rol van zogenaamde kankerstamcellen. allerlei belangrijke eiwitten kennen we de structuur en weten we welke functie ze vervullen. Op hoofdlijnen begrijpen we goed hoe het allemaal samenhangt en welke reactiestappen een rol spelen bij celdood. Maar om kanker gericht te behandelen moet je de details kennen. Je moet precies weten hoe kankercellen moleculair gezien functioneren en van normale cellen verschillen. Onderzoekers proberen voortdurend om de nieuw verkregen kennis snel te vertalen naar nieuwe medicijnen. Video 4.1 Apoptose: wanneer een gezonde cel ziek wordt, krijgt deze van het lichaam een signaal om gecontroleerd dood te gaan. Dit proces heet apoptose. Kankercellen weten dit signaal te omzeilen. Bron: CancerQuest Twee routes De sleutel tot het begrip van apoptose ligt in de moleculaire machinerie. Daar is nog een wereld te winnen. Medema: Van 28