Nederlandse samenvatting

Transcriptie

1 Nederlandse samenvatting

2 INLEIDING Dit proefschrift heeft als centraal thema de orale gecombineerde anticonceptiva (OACs), beter bekend als de Pil en het risico op veneuze trombose, een zeldzame bijwerking die kan optreden tijdens pilgebruik. In deze inleiding wordt een kort overzicht gegeven van de werking van OACs, de verschillende OACs die in Nederland verkrijgbaar zijn en de anticonceptieve werking ten opzichte van andere anticonceptiemethoden. Daarnaast wordt ingegaan op het ontstaan van veneuze trombose en de verschillende factoren die het risico op trombose kunnen verhogen. Gecombineerde orale anticonceptiva Samenstelling OACs bestaan uit een combinatie van een oestrogeen en progestageen, beide afgeleid van vrouwelijke geslachtshormonen. De oestrogene component bestaat uit ethinylestradiol en recent ook estradiol, maar in de loop der jaren zijn er veel nieuwe progestagenen ontwikkeld, o.a. norethisteron, levonorgestrel, desogestrel, gestodeen, norgestimaat, cyproteron, chlormadinon, dienogest, etonogestrel, drospirenon, norelgestromin en nomegestrol. De allereerste OAC bevatte een hoge dosis ethinylestradiol van meer dan 100 microgram, maar vanaf de zeventiger jaren is de dosering gestaag gedaald tot microgram. Daarnaast zijn er nu ook niet-orale gecombineerde anticonceptiva beschikbaar, zoals een pleister en een vaginale ring. De eerste progestagenen gaven naast het gewenste progestagene effect ook androgene bijwerkingen, zoals acne, overmatige haargroei (hirsutisme) en een mogelijk ongunstig effect op het vetmetabolisme. Daarom richtte men zich op de ontwikkeling van nieuwe progestagenen met minder androgene bijwerkingen. Het tijdstip waarop een OAC met een nieuw progestageen beschikbaar kwam is onderverdeeld in opeenvolgende generaties. De allereerste OACs vallen onder de 1e generatie. Een overzicht is gegeven in Tabel

3 Nederlandse samenvatting Tabel 1: Overzicht van de in Nederland verkrijgbare OACs ingedeeld in generatie en jaar van introductie Type progestageen Generatie Introductie Ethinylestradiol/norethisteron-bevattende OAC (Modicon ) 1 st generatie 1960 Ethinylestradiol/levonorgestrel-bevattende OAC (Microgynon ) 2 nd generatie 1974 Ethinylestradiol/norgestimaat-bevattende OAC (Cilest ) 2 nd generatie 1990 Ethinylestradiol/desogestrel-bevattende OAC (Marvelon ) 3 rd generatie 1984 Ethinylestradiol/gestodeen-bevattende OAC (Femodeen ) 3 rd generatie 1984 Ethinylestradiol/cyproteron-bevattende OAC (Diane 35 ) 4 th generatie 1987 Ethinylestradiol/chlormadinon a -bevattende OAC (Madinelle ) 4 th generatie 1995 Ethinylestradiol/drospirenon-bevattende OAC (Yasmin ) 4 th generatie 2000 Ethinylestradiol/etonogestrel-bevattende vaginale ring (NuvaRing ) 4 th generatie 2001 Ethinylestradiol/norelgestromin-bevattende pleister (Evra ) 4 th generatie 2002 Estradiol/dienogest-bevattende OAC (Qlaira ) 5 th generatie 2008 Estradiol/nomegestrol-bevattende OAC (Zoely ) 5 th generatie 2011 OAC: oraal anticonceptivum, a: niet geregistreerd in Nederland Werkingsmechanisme Het progestageen remt de aanmaak van luteïniserend hormoon (LH), waardoor de toename in de LH-spiegel, die nodig is om het ovulatieproces te starten, wordt voorkomen. Het oestrogeen remt de aanmaak van follikelstimulerend hormoon (FSH), waardoor de groei en ontwikkeling van een dominante follikel wordt geremd. Door deze processen wordt de ovulatie voorkomen. Daarnaast zorgt het oestrogeen er voor dat het effect van het progestageen op het endometrium (baarmoederslijmvlies) wordt gestabiliseerd, zodat ongewenst tussentijds bloedverlies wordt voorkomen. Anticonceptieve werking van OACs ten opzichte van andere anticonceptiemethoden Een OAC is een van de meest betrouwbare anticonceptiemethoden. Als de OAC correct wordt ingenomen dan is het risico op zwangerschap gedaald tot 0.3% (Pearl Index = het aantal zwangerschappen per 100 vrouwen die de OAC gedurende 1 jaar hebben gebruikt). Alleen anticonceptiemethoden waarbij de effectiviteit niet afhankelijk is van een correcte inname, zoals een progestageen (Mirena )- of koper-bevattende spiraal of een progestageen-bevattend implantatiestaafje (Implanon ), hebben een nog betere anticonceptieve werking, zie ook 159

4 onderstaande Tabel 2. Daarin wordt ook de Pearl Index genoemd, die is gebaseerd op alle zwangerschappen die zijn opgetreden tijdens gebruik, inclusief de zwangerschappen opgetreden bij incorrect gebruik zoals het vergeten van de pil. Tabel 2. Percentage vrouwen met onbedoelde zwangerschap tijdens 1e jaar van gebruik per methode % Vrouwen met onbedoelde zwangerschap tijdens 1 e jaar van gebruik Methode Typisch gebruik 1 Correct gebruik 2 Geen anticonceptie Spermicide Pessarium 16 6 Condoom: - vrouwen mannen 15 2 Gecombineerd oraal anticonceptivum Desogestrel-bevattende pil (Cerazette ) Gecombineerde hormonale pleister (Evra ) Gecombineerde hormonale vaginale ring (NuvaRing ) Medroxyprogesteron-bevattende injectie (Depo-Provera )* Levonorgestrel-bevattende spiraal (Mirena )* Koper-bevattende spiraal* Etonogestrel-bevattend implantatiestaafje (Implanon )* Afgeleid van Trussel J. Contraception 2011;83: : Typisch gebruik laat zien hoe betrouwbaar de verschillende methoden zijn tijdens gebruik in de praktijk (op basis van zwangerschap tgv falen van de methode en als gevolg van incorrect gebruik). 2: Zwangerschapscijfer bij correct gebruik laat zien hoe betrouwbaar de methode is bij correcte inname *: LARCs, long acting reversable contraceptives Veneuze trombose Veneuze trombose is het ontstaan van een bloedstolsel in een ader zonder dat daar een fysiologische aanleiding voor is. De meest voorkomende locatie is het been. Als complicatie kan de in een beenader ontstane trombus gedeeltelijk loslaten en met de bloedstroom opwaarts verder getransporteerd worden naar de longslagader en daar een longembolie veroorzaken.veneuze trombose wordt gezien als een multifactoriële aandoening, waarbij zowel genetische als verworven risicofactoren voor trombose een rol kunnen spelen. De interactie tussen deze risicofactoren bepaalt uiteindelijk of er daadwerkelijk een trombose zal optreden. In de algemene populatie komen veel risicofactoren voor die de kans op trombose verhogen en vaak ook meerdere tegelijkertijd, zoals een operatie, langdurige immobilisatie, trauma, zwangerschap en postpartum periode, pilgebruik, hormoongebruik in de postmenopauze, hormoongebruik bij in-vitro fertilisatie, obesitas, 160

5 Nederlandse samenvatting een maligniteit gebruik bij in-vitro fertilisatie, obesitas, een maligniteit en andere onderliggende aandoeningen. De huidige opvatting is dat de aanwezigheid van meer dan één risicofactor noodzakelijk is voor het optreden van een trombose. Risico op trombose tijdens pilgebruik Het verhoogde risico op trombose bij pilgebruik wordt veroorzaakt door de oestrogene component. Daarnaast kan het type progestageen het oestrogeengerelateerde risico op trombose beïnvloeden. Recent is er een re-evaluatie van het tromboserisico voor alle OACs, de vaginale ring en de pleister uitgevoerd door de Europese registratie-autoriteiten. Deze re-evaluatie had tot gevolg dat de bijsluiterteksten t.a.v. het tromboserisico hierop zijn aangepast, zie Tabel 3. Tabel 3. De geschatte aantal trombose gevallen per vrouwen per jaar van gebruik RR t.o.v. levonorgestrel OAC Incidentie per vrouwen/ jaar van gebruik Generatie Niet-gebruikster 2-3 Ethinylestradiol/levonorgestrel-bevattende OAC (Microgynon 30 ) Referentie e Ethinylestradiol/norethisteron-bevattende OAC (Modicon ) e Ethinylestradiol/norgestimaat-bevattende OAC (Cilest ) e Ethinylestradiol/desogestrel-bevattende OAC (Marvelon ) e Ethinylestradiol/gestodeen-bevattende OAC (Femodeen ) e Ethinylestradiol/drospirenon-bevattende OAC (Yasmin ) e Ethinylestradiol/cyproterone-bevattende OAC (Diane 35 ) e Ethinylestradiol/etonogestrel-bevattende vaginale ring (NuvaRing ) e Ethinylestradiol/norelgestromin-bevattende pleister (Evra ) e Ethinylestradiol/chlormadinon-bevattende OAC (Madinelle ) a Onbekend Onbekend 4 e Estradiol/dienogest-bevattende-OAC (Qlaira ) Onbekend Onbekend 5 e Estradiol/nomegestrol-bevattende OAC (Zoely ) Onbekend Onbekend 5 e RR: relatieve risico. a: niet beschikbaar in Nederland. Gebaseerd op Assessment report for combined hormonal contraceptives containing medicinal products 16 Januari 2014, EMA/739865/

6 Uit deze re-evaluatie blijkt dat het tromboserisico van norgestimaat- en norethisteron-bevattende OACs vergelijkbaar is met dat van levonorgestrelbevattende OACs. Een hoger tromboserisico wordt gezien bij gebruik van een desogestrel-, gestodeen-, drospirenon- en cyproteron-bevattende OACs. De cyproteron-bevattende OAC is alleen geïndiceerd voor hormonale behandeling van vrouwen met androgeen-sensitieve acne en hirsutisme, maar heeft dezelfde anticonceptieve werking als de andere OACs. Ook de vaginale ring en de pleister hebben een hoger tromboserisico. Het absolute risico op trombose is echter voor alle OACs heel laag; 5-12 gevallen van trombose per piljaren van gebruik in vergelijking met 2-3 gevallen van trombose per vrouwen die geen OAC gebruiken. Het tromboserisico is ook afhankelijk van de duur van het gebruik: het risico is het hoogst in het eerste jaar na starten van de OAC en mogelijk ook na het opnieuw starten van pilgebruik na een onderbreking van tenminste 4 weken. Het risico neemt bij langer gebruik geleidelijk af, maar blijft altijd hoger dan het risico bij vrouwen die geen OAC gebruiken. Daarnaast is het tromboserisico ook afhankelijk van de dosering. De oudere pillen die 50 microgram ethinylestradiol bevatten hebben een hoger risico dan de huidige OACs met een lagere dosis (35-15 microgram), de zogenaamde sub-50 OACs. Mogelijk geeft een pil met 20 of 15 microgram ethinylestradiol een nog lager risico, maar de gegevens zijn nog beperkt. Biologische achtergrond van het risico op trombose bij pilgebruik De biologische achtergrond van de associatie tussen trombose en pilgebruik is complex. Pilgebruik veroorzaakt veranderingen in de haemostatische balans naar een protrombotische richting. Deze effecten zijn meer uitgesproken bij 3e en 4e generatie OACs dan bij 2 e generatie OACs. Bij gezonde vrouwen vallen deze veranderingen echter binnen de normale variatie. Risico op trombose tijdens de zwangerschap en post-partum periode Het risico op trombose is veel hoger tijdens zwangerschap en met name tijdens de postpartum periode dan bij pilgebruik. In vergelijking met niet zwangere vrouwen is het risico tijdens de zwangerschap ongeveer 9-voudig verhoogd en tot 50-keer verhoogd tijdens de postpartum periode. 162

7 Nederlandse samenvatting De belangrijkste oorzaak is de hypercoagulante staat, een fysiologisch mechanisme dat de aanstaande moeder moet behoeden voor te veel bloedverlies nadat de placentageboorte heeft plaats gevonden. Na de bevalling keren de afwijkende waarden weer terug naar de uitgangswaarden, maar dat kan wel tot 8 weken na de bevalling duren. Trombofilie Erfelijke trombofiele afwijkingen geven een verhoogd tromboserisico. Er zijn op dit moment vijf relevante erfelijke trombofiele afwijkingen aangetoond. De zeldzame, maar ernstige trombofilie afwijkingen (antitrombine-, proteïne C- of proteïne S-deficiëntie) hebben een prevalentie van elk 0.1%. De meer frequenter voorkomende mildere trombofiele afwijkingen (factor V Leiden of protrombine G20210A mutatie), hebben een prevalentie van respectievelijk 5% en 2% in de Nederlandse bevolking. Echter, in 50% van de families, waarin veel trombose wordt gezien kan geen erfelijk trombofiel defect worden aangetoond. HOOFDSTUK 1 Doelstelling van dit proefschrift Het centrale thema in dit proefschrift is de associatie tussen pilgebruik en het risico op trombose. In deze context is de bijdrage van additionele risicofactoren voor het optreden van trombose, inclusief trombofilie en een positieve familieanamnese onderzocht. Daarnaast zijn de risico s vergeleken met het risico op trombose tijdens de zwangerschap, omdat een OAC wordt gebruikt om zwangerschap te voorkomen. HOOFDSTUK 2 Ernstige erfelijke trombofilie en het risico op trombose tijdens pilgebruik Het risico op een veneuze trombose tijdens pilgebruik wordt toegeschreven aan veranderingen in de hemostatische balans. De impact van deze effecten is mogelijk groter in vrouwen met een erfelijke trombofiele afwijking. In dit hoofdstuk wordt een retrospectieve familiestudie beschreven, waarin we het tromboserisico in pilgebruiksters met een ernstige trombofiele afwijking en de bijdrage van eventuele andere aanwezige risicofactoren aan dit tromboserisico hebben geëvalueerd. In dit cohort, werden de vrouwelijke en mannelijke familieleden van patiënten met een antitrombine-, proteïne C- en proteïne S deficiëntie en een doorgemaakte trombose geïncludeerd, waarbij de mannen fungeerden als controlegroep. 163

8 Van de 222 geïncludeerde vrouwen hadden 135 (62%) ooit een OAC gebruikt. Het totale absolute risico op trombose per 100 persoonsjaren in deficiënte vrouwen was respectievelijk 1.64 versus 0.18 in niet-deficiënte vrouwen; het geadjusteerde relatieve risico was 11.9 (95% betrouwbaarheidsinterval [CI] ). Het tromboserisico was vergelijkbaar in mannen en vrouwen die ooit of nooit een OAC hadden gebruikt. Wel trad een trombose in deficiënte vrouwen op jongere leeftijd op dan in deficiënte mannen. Het absolute tromboserisico was 4.62 in deficiënte- versus 0.48 in niet-deficiënte pilgebruiksters; het relatieve risico was 9.7 (95% CI ). Het absolute risico nam verder toe bij aanwezigheid van andere trombofiele afwijkingen; respectievelijk van 3.49 (alleen deficiëntie) naar (meer dan 1 extra defect) per 100 piljaren van gebruik in deficiënte pilgebruiksters en van 0 (geen defect) naar 3.13 per 100 piljaren van gebruik in niet-deficiënte pilgebruiksters. Op basis van deze resultaten kan men concluderen dat vrouwen met een erfelijke antitrombine-, proteïne C-, of proteïne S deficiëntie een hoog tromboserisico hebben tijdens pilgebruik, met name als er ook andere trombofiele afwijkingen aanwezig zijn. HOOFDSTUK 3 Milde erfelijke trombofilie en het risico op trombose tijdens pilgebruik Internationale anticonceptierichtlijnen, o.a. die van de WHO, adviseren geen OAC voor te schrijven aan vrouwen met een erfelijke trombofiele afwijking. Maar de veronderstelling dat alle trombofiele afwijkingen hetzelfde risico op trombose geven zou ter discussie kunnen worden gesteld. Verschillende studies hebben aangetoond dat het absolute risico op trombose geassocieerd met een factor V leiden of protrombine G20210A mutatie aanmerkelijk lager is dan wordt gezien bij een antitrombine-, proteïne C- of proteïne S-deficiëntie. In dit hoofdstuk wordt een retrospectief familiecohort gepresenteerd waarin we het absolute tromboserisico tijdens pilgebruik en zwangerschap in vrouwen met een milde trombofiele afwijking hebben geëvalueerd. In dit cohort werden 798 vrouwelijke familieleden van patiënten met factor V Leiden, protrombin-g20210a mutatie, een dubbele heterozygotie of homozygotie voor factor V Leiden en protrombine-g20210a mutatie en een doorgemaakte trombose, geïncludeerd. 164

9 Nederlandse samenvatting Het totale absolute risico op trombose in vrouwen zonder defect, een enkel defect of een dubbel defect was 0.13, 0.35 en 0.94 per 100 persoonsjaren, terwijl deze risico s tijdens pilgebruik stegen naar 0.19, 0.49, en 0.86, en tijdens de zwangerschap-postpartum periode stegen naar 0.73, 1.97, en pilgebruik en zwangerschap waren onafhankelijke risicofactoren voor trombose, waarbij het risico tijdens de zwangerschap veel hoger was dan tijdens pilgebruik, zoals wordt aangetoond door de gecorrigeerde Hazard ratio (HR) van 16.0 tijdens zwangerschap versus een HR van 2.2 tijdens pilgebruik. Deze absolute risico s zijn vervolgens gebruikt voor een extrapolatie naar het risico op trombose bij gebruik van verschillende alternatieve anticonceptiemethoden. Hierbij zijn zowel het tromboserisico van de alternatieve anticonceptiemethode als het tromboserisico tijdens zwangerschap (als gevolg van het falen van de anticonceptiemethode) berekend. Op basis van deze extrapolaties kan men concluderen dat zowel het levonorgestrel-bevattende spiraaltje als het koper-bevattende spiraaltje een geen verhoogd risico op trombose geven en een adequate anticonceptieve werking hebben; daarom zijn beide goede alternatieven voor pilgebruik. Condoomgebruik heeft een zeer onbetrouwbare anticonceptieve werking; met een tot 60-keer hoger risico op zwangerschap ten opzichte van een OAC kan het condoom kan worden beschouwd als de minst geschikte alternatieve anticonceptiemethode voor pilgebruik bij deze vrouwen. Op basis van deze resultaten doen wij de aanbeveling om, in plaats van het strikt contra-indiceren van pilgebruik bij deze vrouwen, een uitgebreide counseling te geven over alle beschikbare anticonceptiemethoden, inclusief een OAC, waarbij zowel het tromboserisico als het risico op onbedoelde zwangerschap wordt besproken. HOOFDSTUK 4 Systematische review en meet-analyse van het tromboserisico in pilgebruiksters met trombofilie Dit hoofdstuk wordt begint met een klinische vraagstelling: Een 29-jarige vrouw bij wie in het verleden in een research setting een heterozygotie voor factor V Leiden mutatie was vastgesteld) vraagt: wat is mijn risico op trombose als ik start met de Pil Deze casus wordt gevolgd door de presentatie van een meet-analyse waarin het risico op trombose in pilgebruiksters met of zonder trombofilie is geëvalueerd. 165

10 Een onderscheid werd gemaakt tussen milde (factor V Leiden, protrombin- G20210A mutatie) en ernstige trombofilie (antitrombine-, proteïne C-, proteïne S deficiëntie, een dubbele heterozygotie of homozygotie voor factor V Leiden en protrombine-g20210a mutatie). Twaalf case-control- en drie cohort studies werden geïdentificeerd. In pilgebruiksters met milde trombofilie werd een 6-voudige (relatieve risico (RR) 5.89) en in pilgebruiksters met ernstige trombofilie een 7-voudige (RR 7.15) toename in tromboserisico gezien. De familie cohortstudies lieten een veel hoger absoluut risico zien in pilgebruiksters met ernstige trombofilie van respectievelijk 4.3 en 4.6 per 100 piljaren van gebruik dan in pilgebruiksters met milde trombofilie (respectievelijk 0.49 en 2.0 per 100 piljaren van gebruik). Alle absolute risico s zijn echter berekend in familieleden van patiënten met erfelijke trombofilie die een trombose hebben doorgemaakt en hebben daarom ook een positieve familieanamnese. Op basis van bovengenoemde uitkomsten adviseren wij een OAC niet voor te schrijven aan vrouwen met ernstige trombofilie. Het extra risico van een milde trombofilie afwijking is beperkt. Als er geen andere risicofactoren voor trombose aanwezig zijn dan zou een OAC kunnen worden gebruikt als de vrouw andere adequate anticonceptiemethoden niet acceptabel vindt, omdat in deze situatie het toegenomen risico op zwangerschapgerelateerde trombose en toegenomen risico op een onbedoelde zwangerschap hoger is dan het pilgerelateerde risico op trombose. HOOFDSTUK 5 Een positieve familieanamnese afkomstig van een mannelijk of vrouwelijk familielid: is dit van invloed op het tromboserisico in vrouwen? Zoals eerder aangetoond in de hierboven beschreven studies, hebben vrouwen afkomstig uit trombofiele families een verhoogd tromboserisico dat verder stijgt tijdens pilgebruik en tijdens de zwangerschap en postpartum periode. Het is onbekend of dit additionele risico verschilt tussen vrouwelijke familieleden van een mannelijke of vrouwelijke patiënt en of het uitmaakt dat een vrouwelijke patiënt een trombose heeft doorgemaakt tijdens pilgebruik of de zwangerschap (hormonaal-gerelateerde trombose). Om deze vragen te onderzoeken is een grote cohortstudie uitgevoerd, beschreven in hoofdstuk 5. In dit familiecohort van 1005 vrouwelijke familieleden werd het tromboserisico vergeleken tussen familieleden van een mannelijke en een vrouwelijke patiënt en tussen familieleden van vrouwelijke patiënten met of zonder een hormonaal-gerelateerde trombose. 166

11 Nederlandse samenvatting Het absolute tromboserisico in vrouwelijke familieleden van vrouwelijke (0.32) en mannelijke patiënten (0.39) was vergelijkbaar, maar een jonge leeftijd (onder de 45 jaar) van de patiënt op moment van optreden trombose en bij het familielid het hebben van een trombofiele afwijking, pilgebruik en zwangerschap waren factoren die het risico op trombose significant verhoogden. In de multivariabele analyses was een jonge leeftijd van de patiënt echter niet langer significant.de heterogeniteitsanalyse van de verkregen risicoschattingen suggereerde echter dat het risico in familieleden van vrouwelijke versus mannelijke patiënten verschilt tijdens de zwangerschap en postpartum periode (Hazard Ratio [HR], 11.6 versus 6.6) en in mindere mate tijdens pilgebruik (HR, 3.6 versus 2.7), hoewel niet significant. Daarnaast was het absolute risico statistisch significant hoger (0.43 per 100 persoonsjaren) in familieleden van vrouwelijke patiënten met een hormoongerelateerde trombose dan in vrouwelijke familieleden van vrouwelijke patiënten met een niet hormonaal gerelateerde trombose (0.13 per 100 persoonsjaren). Bovendien werden de hogere HRs tijdens zwangerschap en pilgebruik in familieleden van vrouwelijke patiënten t.o.v. familieleden met mannelijke patiënten werden vooral gezien in familieleden van vrouwelijke patiënten met een hormonaalgerelateerde trombose. Dit toegenomen risico op trombose suggereert dat vrouwelijke familieleden van vrouwelijke patiënten met een hormonaal gerelateerde trombose gevoeliger zijn voor hormonale blootstelling. Deze informatie kan van belang zijn bij de keuze van meest geschikte anticonceptiemethode. HOOFDSTUK 6 Klinische kenmerken en het recidief risico in vrouwen met een pilgerelateerde trombose Pilgebruik verhoogt het risico op trombose, maar het is op voorhand niet goed duidelijk welke vrouw een trombose zal ontwikkelen tijdens pilgebruik. Daarnaast is er veel variatie in de uitkomsten ten aanzien van het risico op een recidieftrombose. Om deze beide vragen verder te onderzoeken is een prospectieve cohortstudie uitgevoerd, beschreven in hoofdstuk 6. Het doel van deze studie was tweeledig: het beschrijven van de klinische kenmerken van vrouwen met een pilgerelateerde trombose en hun anticonceptiekeuze na het optreden van de trombose en het prospectief analyseren van hun risico op een recidief trombose. In dit cohort werden 125 vrouwen met pilgerelateerde trombose geïncludeerd. Hun mediane leeftijd ten tijde van de trombose was 29 jaar. 167

12 Op het moment van optreden van de trombose gebruikte 69/125 (55%) van de vrouwen een levonorgestrel-bevattende OAC. In 69% van de gevallen gebruikten de vrouwen de OAC al langer dan 1 jaar. Voorafgaande aan het pilgebruik waarbij de trombose is opgetreden, had 68% van de vrouwen al eerdere periodes van pilgebruik en/of zwangerschap doorgemaakt. De meerderheid van de vrouwen had naast pilgebruik ook andere risicofactoren voor trombose: trombofilie (34%), 1e graad positieve familieanamnese (31%), obesitas (BMI 30kg/m2, 24%) en tijdelijke risico s (postpartum periode, trauma, operatie en langdurige immobilisatie, 14%). Na het optreden van de trombose zijn alle vrouwen gestopt met pilgebruik en hebben zij tromboprofylaxe gekregen bij een volgende zwangerschap (25 [20%]). Wat betreft de keuze van alternatieve anticonceptie was de levonorgestrel-bevattende spiraal favoriet. De meeste vrouwen werden gedurende 6 maanden behandeld met orale anticoagulantia. De mediane follow-up na anticoagulante therapie was 37 maanden (7-98 maanden). Tijdens de follow-up traden 5 recidief tromboses op. Op basis hiervan werd een jaarlijkse kans op recidief berekend van 1.2% (95% CI: ), met een risico van 1.8% (95% CI: ) in het eerste jaar na de eerste trombose. De resultaten van deze groep van opeenvolgend geïncludeerde vrouwen met pilgerelateerde trombose lieten geen duidelijk risicopatroon zien. De enige vermijdbare risicofactor betreft een positieve familieanamnese, die in een verrassend hoog percentage (31%) werd gemeld. Op dit moment wordt een positieve familieanamnese niet gezien als een strikte contraindicatie voor pilgebruik. Het risico op een recidief trombose was laag wanneer verder oestrogeen-bevattende anticonceptie werd gestopt en tromboprofylaxe werd gegeven in de zwangerschap. DISCUSSIE De studies beschreven in dit proefschrift hebben laten zien dat het tromboserisico in pilgebruiksters met een ernstige erfelijke trombofilie (antitrombine-, proteïne C-, of proteïne S deficiëntie) aanzienlijk is toegenomen. Op basis hiervan we adviseren dat pilgebruik in deze vrouwen sterk moet worden afgeraden. Echter, in pilgebruiksters met een milde erfelijke trombofilie (factor V Leiden of protrombin-g20210a mutatie), is het absolute tromboserisico substantieel lager dan hun tromboserisico tijdens de zwangerschap en postpartumperiode. Deze data indiceren dat de huidige WHO Medical Eligibility criteria (2015), waarin een factor V Leiden of protrombine G20210A mutatie als een strikte contra-indicatie 168

13 voor pilgebruik wordt gezien, zou kunnen worden heroverwogen. Hoewel deze studieresultaten het pilgebruik in deze vrouwen zeker niet promoten, indiceren zij dat, in het geval pilgebruik is gestopt of wordt afgeraden, adequate alternatieve anticonceptie noodzakelijk is vanwege het hogere tromboserisico tijdens de zwangerschap. Op basis hiervan adviseren wij om in plaats van het contra-indiceren van pilgebruik, deze vrouwen uitleg te geven over alle beschikbare anticonceptiemethoden, inclusief een OAC, waarbij zowel het tromboserisico als het risico op onbedoelde zwangerschap wordt besproken, zodat deze vrouwen een geïnformeerde keuze kunnen maken wat betreft de meest geschikte anticonceptiemethode. De resultaten van de door ons uitgevoerde meta-analyse, waarin het tromboserisico in pilgebruiksters met en zonder trombofilie is geëvalueerd, sluiten aan op bovengenoemde studies. De resultaten laten zien dat in pilgebruiksters met milde en ernstige trombofilie het tromboserisico 6- tot 7-voudig is verhoogd ten opzichte van pilgebruiksters zonder trombofilie. Het absolute risico in pilgebruiksters met ernstige trombofilie is echter veel hoger dan in pilgebruiksters met milde trombofilie. Deze verschillen in absoluut risico werden ook gezien in nietaangedane vrouwen uit families met ernstige versus milde trombofilie. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat in deze families met ernstige trombofilie vaak ook andere stollingsafwijkingen voorkomen. Daarnaast hebben familieleden van trombofiele patiënten die een trombose hebben doorgemaakt, ook een positieve familieanamnese dat het basisrisico van deze familieleden 2 tot 3-voudig verhoogt. Daarom zijn absolute risico s berekend in familieleden binnen trombofiele families extra toegenomen dan in de algemene populatie van pilgebruiksters waarbij een trombofiele afwijking wordt aangetoond. Zoals aangetoond in bovengenoemde studies en de meetanalyse, hebben vrouwen uit trombofiele families een verhoogd risico op trombose dat verder stijgt tijdens pilgebruik en tijdens de zwangerschap en postpartum periode. In een door ons uitgevoerde familie cohortstudie, waarin we hebben geëvalueerd of een positieve familieanamnese geslachtsspecifiek of hormoonspecifiek zou kunnen zijn, suggereren de resultaten dat het uitmaakt dat positieve familieanamnese afkomstig is van een vrouwelijk familielid, vooral als dit familielid een trombose heeft doorgemaakt tijdens pilgebruik of zwangerschap. Hoewel onze studie de eerste is die dit heeft onderzocht en meer studies nodig zijn om dit te bevestigen, raden we aan dit mee te nemen in de counseling dat vrouwen mogelijk een hoger risico hebben wanneer zij een moeder of zuster hebben die een hormoon-gerelateerde trombose heeft meegemaakt. 169

14 Onze laatste studie geeft gedetailleerde informatie over de klinische karakteristieken van vrouwen met een pilgerelateerde trombose. Het merendeel van deze vrouwen (68%) had naast pilgebruik ook andere risicofactoren, met name trombofilie, een positieve familieanamnese en obesitas. De studieopzet is echter niet geschikt is om te voorspellen welke vrouw een pilgerelateerde trombose zal ontwikkelen en we zagen ook geen duidelijk patroon in de verschillende risico s. Dit is ook in lijn met de aanname dat trombose als een multifactoriële aandoening moet worden gezien. Dit is wordt verder ondersteund door het feit dat twee derde van deze vrouwen de OAC al meer dan een jaar gebruikte voordat de trombose optrad en dat zij eerder zonder problemen een OAC hadden gebruikt en zwangerschappen hadden doorgemaakt. Het recidiefrisico in deze vrouwen, die allen waren gestopt met pilgebruik en tromboprofylaxe gebruikten bij een volgende zwangerschap, was zeer laag. TOEKOMSTPERSPECTIEF De associatie tussen pilgebruik en trombose is al 50 jaar onderwerp van onderzoek, maar deze bijwerking is nog steeds aanwezig. De huidige situatie is echter dat miljoenen vrouwen een OAC gebruiken en ook in de komende jaren daar mee door zullen gaan. Daarom wordt voorgesteld 3 mogelijke lijnen voor de toekomst uit te zetten. Ten eerste: verder onderzoek naar risicofactoren die beter kunnen bijdragen in het voorspellen welke vrouwen wel en niet een OAC veilig kunnen gebruiken. Er zijn verschillende bekende risicofactoren. Hierbij is een trombofilie een belangrijke factor, maar het vooraf testen van vrouwen is niet zinvol gezien de lage prevalentie van deze afwijkingen. Daarnaast zijn er een aantal veel voorkomende risicofactoren, zoals operatie, trauma, immobilisatie en obesitas. Maar deze komen ook vaak voor in vrouwen die geen pilgerelateerde trombose ontwikkelen. Daarom is de voorspellende waarde van deze risico s lastig te beoordelen. Maar het spreekt voor zich dat hoe meer risicofactoren aanwezig zijn, des te meer het risico zal toenemen. Recente studies hebben laten zien dat verder onderzoek naar de oorzaken (genetisch en non-genetisch) van familiair voorkomen van trombose zou kunnen bijdragen, ook omdat voor jonge familieleden deze risicofactor zelfs belangrijker zou kunnen zijn dan het hebben van een trombofiele afwijking. 170

15 Nederlandse samenvatting Ten tweede: omdat men rekening moet houden met het feit dat er geen absolute zekerheid kan worden gegarandeerd in het voorspellen van het individuele risico op trombose tijdens pilgebruik, moet deze onzekerheid ingebouwd worden in de afweging om wel of niet een OAC voor te schrijven. Er zijn maar een paar situaties waarbij een OAC moet worden vermeden, maar de meeste risicofactoren geven slechts een geringe verhoging van het risico. Vanuit dit gegeven is het daarom belangrijk bij de anticonceptie counseling alle risicofactoren in kaart te brengen en een uitgebreid advies te geven over de beschikbare anticonceptiemethoden, waarbij zowel het tromboserisico als het risico op onbedoelde zwangerschap wordt besproken. In deze counseling zouden de progestageen-alleen preparaten een veel prominentere plaats moeten krijgen. Ten derde: tegelijkertijd is het noodzakelijk om voorschrijvers en vrouwen meer bewust te maken van de mogelijkheid dat een trombose kan optreden bij pilgebruik, ook bij jonge vrouwen. Trombose wordt niet altijd herkend, waardoor het tijdstip van diagnose en het starten van adequate behandeling wordt vertraagd. Daarnaast zijn additionele risicofactoren die het tromboserisico tijdens pilgebruik kunnen verhogen, zoals een operatie, postpartum periode en immobilisatie, niet bij iedereen bekend. Recent zijn de bijsluiters van alle OACs nu voorzien van een tabel met risicofactoren voor trombose en de symptomen (zie Tabel 4). Daarnaast is het van belang dat alle informatiebronnen, inclusief de commerciële websites, eensluidende informatieve op dit punt verstrekken. Concluderend, met het verbeteren van de kennis van omtrent de verschillende risicofactoren voor trombose naast pilgebruik kan men het individuele risico op trombose beter inschatten, hoewel een VTE nooit is uit te sluiten; een toename in kennis over trombose als zeldzaam maar belangrijke bijwerking zal herkenning van trombose verbeteren en leiden tot tijdige diagnose en behandeling. 171

16 Tabel 4. Samenvatting risicofactoren voor trombose en symptomen trombose opgenomen in de bijsluiter van alle OACs BELANGRIJKE INFORMATIE OVER GECOMBINEERDE HORMOON-BEVATTENDE ANTICONCEPTIE- MIDDELEN (DE COMBINATIE-PIL) EN HET RISICO OP BLOEDSTOLSELS (TROMBOSE) Gecombineerde hormoon-bevattende anticonceptiemiddelen geven een licht verhoogde kans op een bloedstolsel (trombose). Het risico is het grootst in het eerste jaar van gebruik (of als u weer begint nadat u meer dan vier weken bent gestopt). Het risico op bloedstolsels is echter lager dan bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling. Het is belangrijk dat u, als gebruikster van een gecombineerd hormoon-bevattend anticonceptiemiddel, goed op de hoogte bent van de verschijnselen die kunnen optreden bij een bloedstolsel. Lees daarom de bijsluiter zorgvuldig door en lees deze met enige regelmaat opnieuw, bij voorkeur eens per jaar, omdat de bijsluiter soms aangepast wordt. De volgende klachten zouden kunnen wijzen op een bloedstolsel. Neem DIRECT contact met uw arts op bij: pijn, roodheid en zwelling van het been plotseling optreden van kortademigheid en hoesten, soms met wat bloed, pijn op de borst tijdens het ademhalen, een versnelde ademhaling en verhoogde hartslag onverklaarde zware hoofdpijn De kans op een bloedstolsel is verhoogd in de volgende situaties: als u al eerder trombose (bloedstolsels) heeft gehad (dan mag u geéń gecombineerd hormoonbevattend anticonceptiemiddel gebruiken) als er in de naaste familie (ouders, broer of zuster) trombose voorkomt op een leeftijd onder de 50 jaar in de periode na de bevalling als u te zwaar bent als u net geopereerd bent of een ernstige verwonding hebt gehad als u een tijd weinig bewogen heeft, bijvoorbeeld als u bedlegerig bent door ziekte Vertel uw arts of andere zorgverlener dat u een gecombineerd hormoon-bevattend anticonceptiemiddel gebruikt: als u gevraagd wordt of u medicijnen gebruikt (de anticonceptiepil, of vaginale ring of pleister, is oóḱ medicatie) als u ingepland wordt voor een operatie, of als u net bent geopereerd Als u vragen heeft over dit geneesmiddel, neem dan contact op met uw arts. Voor meer informatie leest u de bijsluiter uit de verpakking of de informatie op de website Wilt u een bijwerking melden, dan kunt u dat doen bij uw arts of bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb: 172