ABLYNX IN HET KORT. Ablynx heeft lopende samenwerkingsovereenkomsten

Transcriptie

1 JAARVERSLAG

2 ABLYNX IN HET KORT Ablynx is een biofarmaceutisch bedrijf actief in het onderzoek naar en de ontwikkeling van Nanobodies, een nieuwe klasse van therapeutische eiwitten die afgeleid zijn van fragmenten van enkel-domein antilichamen, voor de behandeling van een reeks ernstige menselijke ziekten zoals ontstekingsziekten, hematologische aandoeningen, kanker en infecties. Op 31 december 2012 had Ablynx bij benadering 25 programma s in de O&O productportefeuille, waarvan vijf op Nanobody-gebaseerde producten in volledige eigendom in klinische ontwikkeling, en twee daarvan behaalden klinische proof-of-concept in patiënten met reumatoïde artritis. Eind 2012 stelde de Vennootschap meer dan 250 mensen tewerk in zijn hoofdzetel te Gent, België. Ablynx heeft lopende samenwerkingsovereenkomsten met grote farmaceutische bedrijven waaronder Boehringer Ingelheim, Merck & Co., Merck Serono en Novartis. De Vennootschap sloot het jaar 2012 af met een sterke financiële positie van 62,8M aan liquide middelen, in pand gegeven geldmiddelen en beleggingen op korte termijn. JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 3. ABLYNX IN HET KORT

3 INHOUD 1. BEDRIJFSOVERZICHT 07. INLEIDING 08. Brief aan de aandeelhouders Hoogtepunten van 2012 BEDRIJFSDOELSTELLINGEN 14. Strategie Vooruitzichten voor 2013 VOORUITGANG IN 20. DE PRODUCTPORTEFEUILLE Interne activiteiten Samenwerkingen INFORMATIE VOOR 36. DE AANDEELHOUDERS Kerncijfers Het aandeel in 2012 Analisten Financiële kalender Aandeelhoudersclubs Contactgegevens investor relations VERKLARENDE WOORDENLIJST CORPORATE GOVERNANCE 59. EN FINANCIËLE INFORMATIE JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 5. INHOUD

4 BEDRIJFSOVERZICHT

5 INLEIDING

6 BRIEF AAN DE AANDEELHOUDERS Beste Aandeelhouder, 2012 was op alle fronten een uitstekend en succesvol jaar voor Ablynx. In September 2012 hebben we ons eerste geïnhaleerde Nanobody (ALX-0171) met succes bij mensen toegediend door middel van een nebulisator. Dit is een belangrijke doorbraak in alternatieve toediening van biologische geneesmiddelen en biedt mogelijkheden voor nieuwe behandelingsmethoden voor longaandoeningen. ALX-0171 zou een eerste-in-zijn-klasse therapie kunnen worden voor de behandeling van respiratoir syncytiaal virus (RSV) infecties in zuigelingen, een aandoening met een grote medische nood. De tweede klinische proof-of-concept met Nanobodies werd behaald in oktober 2012 met ons anti-il-6r Nanobody (ALX-0061) in patiënten met reumatoïde artritis (RA). We zijn van mening dat ALX een beste-in-zijn-klasse medicijn zou kunnen worden dankzij zijn verbeterde werkzaamheid, veiligheid, gemak van toediening en de mogelijkheid voor een snellere werking. Deze eigenschappen zijn enkele zeer waardevolle algemene voordelen van het Nanobody-platform die reeds werden aangetoond in andere op Nanobody-gebaseerde klinische programma s. Ons anti-tnfα Nanobody, ozoralizumab, rapporteerde sterke resultaten voor de open-label extensie studie van de wereldwijde Fase II studie in RA patiënten, wat aantoonde dat een individueel aangepaste behandeling mogelijk is, een potentieel nieuwe benadering in TNFα gerelateerde therapie. We hebben onze Raad van Bestuur versterkt met de benoeming van belangrijke industrie-experten tot onafhankelijke nietuitvoerende Bestuurders van de Vennootschap: Dr Roger Perlmutter bekleedde meer dan een decennium de functie van Executive Vice-President Onderzoek en Ontwikkeling bij Amgen Inc, het grootste biotechnologiebedrijf wereldwijd; en Dr Russell Greig, heeft verscheidene posities bekleed binnen GSK, zoals President van Pharmaceuticals International en Senior Vice-President Worldwide Business Development. De mogelijkheid van Ablynx om dergelijke bestuursleden van hoog kaliber aan te trekken, getuigt van de kracht van haar technologie en productportefeuille. Tijdens het afgelopen jaar bleef Ablynx bijkomend succes boeken met haar bestaande samenwerkingsovereenkomsten. Boehringer Ingelheim verlengde haar FTE-betalingen, als onderdeel van onze Strategische Alliantie, met nog eens twee jaar. Gedurende deze periode zal de focus liggen op het naar de kliniek brengen van Nanobodies. Een tweede preklinische kandidaat in oncologie werd geselecteerd als onderdeel van deze lopende overeenkomst, wat een totaal oplevert van drie preklinische kandidaten in ontwikkeling. Tevens diende Boehringer Ingelheim een aanvraag in voor de start van een klinische studie (Clinical Trials Application), als onderdeel van onze samenwerking voor de ziekte van Alzheimer, waarbij verwacht wordt dat een Fase I studie met dit Nanobody-programma zal starten in De samenwerking tussen Ablynx en Merck Serono evolueerde eveneens verder met de selectie van een tweede preklinische kandidaat in oncologie. In oktober 2012 voegden we nog een paradepaardje onder de farmaceutische bedrijven toe aan onze lijst met partners door een deal te sluiten met Merck & Co., het derde grootste farmaceutische bedrijf wereldwijd. De samenwerking zal zich voornamelijk richten op de ontdekking en de ontwikkeling van Nanobodies gericht tegen een spanningsafhankelijk ionkanaal met de optie om Nanobodies te ontwikkelen tegen een tweede niet-publiek doelwit. Ionkanalen zijn van uiterst groot belang in veel ziektegebieden en tot op heden werd er nog geen op antilichaam-gebaseerd geneesmiddel met succes ontwikkeld om ionkanaalfuncties te moduleren. Dit is een uitdagend terrein waar het Nanobody-platform belangrijke voordelen zou kunnen bieden in vergelijking met conventionele technologieën. Ablynx zal blijven samenwerken met externe partners om het potentieel van haar Nanobody-platform op verschillende manieren te evalueren. De onderzoekssamenwerking met Algeta, die eind 2012 werd meegedeeld, is een bijkomende getuigenis van deze strategie. De ontdekking en ontwikkeling van nieuwe kankertherapeutica, gebaseerd op de gepatenteerde technologieën van beide bedrijven, biedt de uitdaging om onze unieke en krachtige Nanobody-technologie te combineren met Algeta s toonaangevende alfa-geladen radio-isotopen om op zoek te gaan naar baanbrekende ontwikkelingen in kanker werd gekenmerkt door verdere positieve vooruitgang in onze eigen klinische ontwikkelingsprogramma s door het succes van de bestaande samenwerkingsovereenkomsten en de aanwinst van een belangrijke nieuwe partner. Terwijl we sterk bleven investeren in O&O, hebben we onze middelen zorgvuldig beheerd om een goede cashpositie te handhaven. Zoals altijd zijn onze mensen de sleutel tot dit succes. Ik wil u daarom bedanken onze medewerkers, investeerders en andere belangrijke stakeholders voor uw engagement en vertrouwen. Ik geloof dat we het potentieel bezitten om verder te bouwen op deze positieve impuls en ik kijk ernaar uit om onze vooruitgang in de komende maanden met u te delen. Edwin Moses Voorzitter en Gedelegeerd Bestuurder JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 10. INLEIDING / 1 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 11. INLEIDING / 1

7 HOOGTEPUNTEN VAN 2012 JANUARI Ablynx ontving een uitbreiding van haar Good Manufacturing Practice certificaat (GMP) voor haar nieuwe GMP-afdeling. FEBRUARI De wereldwijde Strategische Alliantie met Boehringer Ingelheim boekte verdere vooruitgang met de selectie van een tweede preklinische kandidaat. De Nanobody-ontwikkelingskandidaat was ontworpen om te interfereren met de functie van twee verschillende eiwitten waarvan wordt aangenomen dat zij een belangrijke rol spelen in kanker. Benoeming van Dr Andreas Menrad tot Chief Scientific Officer. MAART De FTE-betalingen als onderdeel van de wereldwijde Strategische Alliantie met Boehringer Ingelheim werden verlengd met nog eens twee jaar en zullen lopen tot september APRIL Ablynx partner Novartis diende een IND-aanvraag in (International New Drug Application) voor het Nanobody TAS266 om een Fase I studie te starten in patiënten met kanker. Resultaten van de preklinische studie toonden aan dat TAS266 superieure antitumoractiviteit vertoont in vergelijking met conventionele monoklonale antilichamen. Ablynx partner Boehringer Ingelheim diende een aanvraag in voor de start van een klinische studie (Clinical Trials Application - CTA) met het Nanobody gericht tegen de ziekte van Alzheimer. JUNI De open label extensie (OLE) studie met het anti-tnfα Nanobody, ozoralizumab (ATN-103) rapporteerde nieuwe overtuigende resultaten, waarbij werd aangetoond dat het Nanobody een gedifferentieerd profiel zou kunnen hebben dat een individueel aangepaste behandeling mogelijk maakt, en een laag immunoginiteitsprofiel heeft (0,75% van de patiënten testte positief aan het eind van de behandelingsperiode voor neutraliserende antilichamen tegen het geneesmiddel (nada s)). SEPTEMBER Het eerste geïnhaleerde Nanobody, ALX-0171, heeft met succes een Fase I veiligheidsstudie in gezonde vrijwilligers afgerond. Dit is de eerste keer dat een op antilichaam-gebaseerd geneesmiddel met succes kon worden toegediend bij mensen door middel van een nebulisator. Het tweede Nanobody uit de eerste samenwerkingsovereenkomst met Merck Serono voor gezamenlijk onderzoek en ontwikkeling startte preklinische ontwikkeling in oncologie. Ablynx versterkte haar Raad van Bestuur met twee nieuwe onafhankelijke niet-uitvoerende Bestuurders: Dr Greig (voorheen President van Pharmaceuticals International bij GSK) en Dr Perlmutter (voorheen Executive Vice-President Onderzoek en Ontwikkeling bij Amgen Inc.). OKTOBER Ablynx sloot een overeenkomst met Merck & Co. voor de ontdekking en de ontwikkeling van Nanobodies gericht tegen een spanningsafhankelijk ionkanaal met de optie om Nanobodies te ontwikkelen tegen een tweede niet-publiek doelwit. Ablynx ontving een vooruitbetaling van 8,5 miljoen en komt bovendien in aanmerking om tot 448 miljoen te ontvangen aan onderzoeks-, regelgevende en commerciële mijlpaalbetalingen, die gerelateerd zijn aan de vooruitgang van de verschillende kandidaten, alsook in schijven oplopende royalty s op alle producten die voortkomen uit deze samenwerking. Ablynx rapporteerde uitstekende tussentijdse Fase I/II resultaten met ALX-0061, het anti-il-6r Nanobody, in patiënten met RA. In de tussentijdse analyse op week 12, bereikte de dosis van 3mg/ kg ALX-0061 het werkzaam heidseindpunt met statistisch significante verbetering in DAS28 remissie en ACR20 scores in vergelijking met placebo. Daarnaast toonden alle doseringsgroepen indrukwekkende resultaten in alle werkzaamheidseindpunten, met een DAS28 remissie van >40% op week 8 en een aanvang van remissie werd in sommige patiënten reeds waargenomen op week twee. In alle geteste doses werd ALX-0061 goed verdragen en het veiligheidsprofiel was veelbelovend in vergelijking met reeds gerapporteerde data voor andere biologische DMARD s. Bovendien werden geen daling in neutrofielen (witte bloedcellen), geen klinisch significante toenames in leverenzymen, noch toenames in lipide niveaus (cholesterol) waargenomen tijdens de tussentijdse analyse. NOVEMBER Ablynx en Algeta sloten een onderzoeksovereenkomst af in kanker om het potentieel van nieuwe alfa-geneesmiddelen, bestaande uit thorium-227 conjugaten en Nanobodies gericht tegen tumoren, te evalueren. EERSTE GEÏNHALEERDE NANOBODY MET SUCCES BIJ MENSEN TOEGEDIEND NIEUWE SAMENWERKINGS- OVEREENKOMST MET MERCK & CO. VOOR DE ONTWIKKELING VAN GENEESMIDDELEN GERICHT TEGEN EEN IONKANAAL TWEEDE KLINISCHE PROOF-OF- CONCEPT BEHAALD IN PATIËNTEN MET RA JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 12. INLEIDING / 1 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 13. INLEIDING / 1

8 BEDRIJFS- DOELSTELLINGEN

9 STRATEGIE Ablynx streeft ernaar om een leidinggevende internationale biofarmaceutische onderneming te worden met een brede productportefeuille in therapeutische indicaties met een hoge medische nood, waarvoor haar eigen op Nanobody-gebaseerde producten een duidelijk voordeel zouden kunnen bieden aan patiënten en de gezondheidszorg. Om de kansen op succes te maximaliseren heeft Ablynx meerdere O&O programma s in parallel lopen, zowel intern als met haar partners, voor een breed scala aan biologische doelwitten en therapeutische gebieden. Ablynx zal haar Nanobody-programma s partneren tijdens klinische ontwikkeling of eventueel in een vroeger stadium. In specifieke niche indicaties, zoals haar anti-von Willebrand Factor Nanobody voor de behandeling van verworven trombotische trombocytopenische purpura (TTP), zou Ablynx kunnen overwegen om producten zelf naar de markt te brengen, hoewel ze steeds eerst zal evalueren of een partner beter geplaatst zou zijn om het commercialisatieproces te leiden. Creatieve samenwerkingsstructuren blijven een essentieel onderdeel van de bedrijfsstrategie van Ablynx waardoor ze bijkomende vaardigheden en middelen kan aanboren om haar breed toepasbaar technologieplatform uit te breiden, alsmede financiële middelen aanspreken om te investeren in haar eigen op Nanobody-gebaseerde programma s en om haar productportefeuille verder uit te bouwen. JAARVERSLAG 2012/ / ABLYNX 16. BEDRIJFSDOELSTELLINGEN / 2 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 17. BEDRIJFSDOELSTELLINGEN / 2

10 VOORUITZICHTEN VOOR 2013 Ablynx is goed gepositioneerd om in de loop van 2013 bijkomende waarde te creëren voor de aandeelhouders. We verwachten belangrijke vooruitgang te boeken in drie klinische programma s: caplacizumab in TTP, ALX-0061 (anti-il-6r) in ontstekingsziekten en ALX-0171 (anti-rsv) in virale infecties. We zullen naar verwachting ook belangrijke nieuwe samenwerkingsovereenkomsten afsluiten en vooruitgang boeken binnen de bestaande samenwerkingen, aangezien sommige van de gepartnerde programma s naar klinische ontwikkeling zullen worden gebracht. Technologische ontwikkelingen om het Nanobody-platform verder uit te breiden, zullen zowel binnen de onderneming als in samenwerking met partners worden verdergezet. Tenslotte zal goed kasbeheer een belangrijke prioriteit blijven voor de Vennootschap met sterke focus op de netto cashburn en het genereren van liquide middelen om de continue ontwikkeling van de onderneming te ondersteunen. JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 18. BEDRIJFSDOELSTELLINGEN / 2 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 19. BEDRIJFSDOELSTELLINGEN / 2

11 VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE

12 THERAPEUTISCH GEBIED PRODUCTNAAM TARGET PARTNER ONDERZOEK PREKLINISCH FASE I FASE II FASE III VOLLEDIG GEPARTNERD 50% CO-CO VOLLEDIGE EIGENDOM VAN ABLYNX HAEMATOLOGIE CAPLACIZUMAB vwf INFLAMMATIE/ OZORALIZUMAB TNFα IMMUNOLOGIE/ ALX-0061 IL-6R INFECTIE NA IgE DIVERS ONCOLOGIE ALX-0141 RANKL DIVERS DIVERSE PNEUMOLOGIE ALX-0171 RSV DIVERSE DIVERSE INFLAMMATIE/ ALX-0761 IMMUNOLOGIE NA NA NA ONCOLOGIE ALX-0751 NEUROLOGIE NA NA ONCOLOGIE NA PNEUMOLOGIE NA DIVERSE NA NA GEVALIDEERDE TARGETS (KLINIEK) 1 STE IN ZIJN KLASSE JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 22. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 23. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3

13 Ablynx heeft een brede productportefeuille opgebouwd, zowel intern als met farmaceutische partners, voor de behandeling van enkele van de meest belangrijke ziekten met medische nood, zoals ontstekingsziekten, hematologische aandoeningen, kanker en infecties. Vandaag heeft de Vennootschap vijf op Nanobody-gebaseerde producten in klinische ontwikkeling, twee daarvan behaalden reeds klinische proof-of-concept in patiënten met reumatoïde artritis, één product zit in een Fase II studie (een mogelijkse registratiestudie), en de andere twee zitten in Fase I klinische ontwikkeling. De productportefeuille is zeer evenwichtig met enerzijds eerste-in-hun-klasse geneesmiddelen en innovatieve producten tegen klinisch gevalideerde ziektedoelwitten anderzijds. INTERNE ACTIVITEITEN ALX-0061 (ANTI-IL-6R) VOOR DE BEHANDELING VAN REUMATOÏDE ARTRITIS (RA) ALX-0061 is gericht tegen de interleukine-6 signaalroute via IL-6R, een eiwit dat een fundamentele rol speelt in het ontstekingsproces in RA. ALX-0061 werd ontwikkeld om een beste-in-zijn-klasse geneesmiddel te worden. Haar kleine omvang (26kD) zou ALX-0061 moeten toelaten om op meer doeltreffende wijze het weefsel te penetreren. De krachtige monovalente interactie van de molecule met zijn doeleiwit vermindert de mogelijkheid voor binding met eiwitten die niet het doelwit zijn ( off-target effecten). ALX-0061 bindt tevens met menselijk serum albumine wat haar in vivo halfleven verlengt en wat kan leiden tot verbeterde geleiding naar ontstekingsgebieden. Het Nanobody heeft een zeer sterke affiniteit voor de oplosbare vorm van IL-6R, wat zou moeten leiden tot een snelle binding met het doelwit, wat resulteert in een snelle werking van het product. ALX-0061 heeft een heel laag immunogeen potentieel, één van de voordelen van de algemene kenmerken van Nanobodies. ALX-0061 is een heel robuust en stabiel geneesmiddel, dat zowel intraveneus als subcutaan kan worden toegediend. In maart 2011 startte een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde Fase I/ II studie, waarbij enkelvoudig oplopende doses gecombineerd werden met POC meervoudig oplopende doses in patiënten met RA. In de 24 weken durende Fase II studie met meervoudige doses werden 37 RA patiënten gerecruteerd en werden ze bij de start van de eerste 12 weken gerandomiseerd in drie willekeurige doseringsgroepen waarbij intraveneus ALX-0061 (1 mg/kg om de 4 weken, 3 mg/kg om de 4 weken, en 6 mg/kg om de 8 weken) of placebo werd toegediend. Afhankelijk van de ziektestatus op week 10, kon het behandelingsschema van de patiënten worden aangepast, JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 24. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 25. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3

14 ABLYNX GELOOFT DAT DE UNIEKE EIGENSCHAPPEN VAN ALX-0061, SAMEN MET HAAR UITSTEKENDE WERKZAAMHEID EN HAAR VEELBELOVENDE VEILIGHEIDS- PROFIEL, DE POTENTIËLE WAARDE VAN DIT PRODUCT BEVESTIGEN OP DE ENORME MARKT VAN RA, ALSOOK IN ANDERE INDICATIES. en patiënten op placebo konden starten met een actieve behandeling van ALX Nadien werd de behandeling verdergezet voor een behandeling van in totaal 24 weken om zo de populatiegrootte te verrijken voor het meten van de veiligheid en de werkzaamheid van het Nanobody. In oktober 2012, werden positieve tussentijdse Fase II resultaten op week 12 gepubliceerd. Op deze tussentijdse analyse bereikte de dosis van 3mg/kg ALX-0061 het werkzaamheidseindpunt met statistisch significante verbetering in DAS28 remissie en ACR20 scores in vergelijking met placebo. Daarnaast toonden alle doseringsgroepen indrukwekkende resultaten in alle werkzaamheidseindpunten, met een DAS28 remissie van >40% op week acht, en een beginnende remissie werd bij sommige patiënten reeds waargenomen op week twee. In alle geteste doses werd ALX-0061 goed verdragen en het veiligheidsprofiel was veelbelovend in vergelijking met reeds gerapporteerde data voor andere biologische DMARD s. Bovendien werd er geen klinisch relevante neutropenie vastgesteld (sterke daling in het aantal witte bloedcellen), werden geen klinisch significante toenames in leverenzymen, noch toenames in lipide niveaus (cholesterol) waargenomen op de tussentijdse analyse. In februari 2013 werden finale Fase II resultaten op week 24 bekendgemaakt en deze bevestigden het potentieel van het Nanobody om een beste-in-zijn-klasse RA geneesmiddel te worden. (Ro)Actemra (tocilizumab, door Roche op de markt gebracht) is het eerste en enige beschikbare monoklonale antilichaam dat gericht is tegen de IL-6 receptor en dat goedgekeurd is voor het behandelen van RA. OVER REUMATOÏDE ARTRITIS (RA) RA is een chronische, progressieve ontstekingsziekte van de gewrichten en de omliggende weefsels die gepaard gaat met pijn, onomkeerbare aantasting van de gewrichten en systemische complicaties zoals vermoeidheid en bloedarmoede. Hoewel de oorzaak van reumatoïde artritis nog steeds niet gekend is, is het geweten dat verschillende ontstekingsfactoren een belangrijke rol spelen, waaronder TNFα, interleukine-1 (IL-1) and interleukine-6 (IL-6). Wereldwijd zijn er ongeveer 24 miljoen mensen met RA vastgesteld. CAPLACIZUMAB (ANTI-vWF) VOOR DE BEHANDELING VAN VERWORVEN TROMBOTISCHE TROMBOCYTOPENISCHE PURPURA (TTP) Caplacizumab (ALX-0081/ALX- 0681) is een bivalent Nanobody dat heel selectief de interactie van bloedplaatjes met ultra grote multimeren van vwf (UL-vWF) blokkeert. UL-vWF multimeren kunnen zich opstapelen in het bloed van TTP patiënten en kunnen onwillekeurig binden met bloedplaatjes, wat leidt tot de vorming van kenmerkende sliertachtige bloedklonters en mogelijks kan resulteren in een levensbedreigende ziekte. Caplacizumab heeft een duidelijk omschreven PK en PD profiel met een snelle werking, en wordt snel uit het lichaam verwijderd via de nieren. Het kan op twee manieren worden toegediend: een intraveneuze bolusinjectie en een onderhuidse injectie (wat de patiënten toelaat om het zichzelf thuis toe te dienen). In april 2009 verkreeg het Nanobody de status van weesgeneesmiddel van zowel de EMA (EU) als de FDA (VS). In September 2010 startte Ablynx een gerandomiseerde, enkel-blinde, placebo-gecontroleerde internationale Fase II studie (de TITAN studie) in patiënten met verworven TTP, die bovenop de standaardbehandeling ofwel placebo ofwel caplacizumab kregen voor de duur van plasmaferese en gedurende 30 dagen erna. Het doel is om de recrutering van 110 patiënten met verworven TTP te voltooien tegen eind Het is de bedoeling dat de studie aanvaard wordt als centrale studie (registratiestudie) voor het aanvragen van de voorwaardelijke registratie (Conditional Marketing Authorisation MA) in Europa, en in de VS zal Ablynx een post-fase II meeting houden met de FDA (US Food and Drug Administration) om de volgende stappen te overleggen. Tot op heden zijn er geen geneesmiddelen specifiek voor de behandeling van verworven TTP goedgekeurd. Patiënten die een TTP episode hebben, ondergaan meerdere plasmafereses, en krijgen bovendien immuunmodulatoren toegediend. Dit vereist lange ziekenhuisopnames die regelmatig gepaard gaan met klinische complicaties. Er wordt aangenomen dat caplacizumab de eerste van de drie belangrijke pijlers zou kunnen worden voor de behandeling van verworven TTP, als aanvulling op plasmaferese en immuunmodulatoren. Door de tijd tot het herstel van de bloedplaatjes te verkor- CAPLACIZUMAB ZOU HET EERSTE GENEESMIDDEL OP DE MARKT KUNNEN ZIJN DAT SPECIFIEK GOEDGEKEURD IS VOOR DE BEHANDELING VAN VERWORVEN TTP. JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 26. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 27. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3

15 ten, zou caplacizumab kunnen leiden tot een vermindering in het volume, het aantal dagen en de gepaard gaande risico s van plasmaferese. Bovendien zou het de risico s op een toename van de ziektesymptomen kunnen verminderen en klinische resultaten verbeteren. TROMBOTISCHE TROMBO- CYTOPENISCHE PURPURA (TTP) TTP is een zeldzame aandoening van het bloedstollingssysteem en veroorzaakt uitgebreide microscopische tromboses in kleine bloedvaten doorheen het ganse lichaam. Het is een levensbedreigende ziekte die gekenmerkt wordt door trombocytopenie, hemolytische anemie en microvasculaire trombose, die verschillende gradaties van verminderde bloedtoevoer naar de weefsels en infarcten veroorzaakt. Er bestaan twee vormen van TTP: een aangeboren en een verworven vorm, waarbij de laatste voorkomt in > 90% van de patiënten. Ondanks intensieve behandelingsprocedures blijft het sterftecijfer door TTP hoog, op 10% 30%. ALX-0171 (ANTI-RSV) VOOR DE BEHANDELING VAN HET RESPIRATOIR SYNCYTIAAL VI- RUS BIJ ZUIGELINGEN (RSV) Ablynx innovatief technologieplatform, wat unieke en flexibele geneesmiddelenformattering toelaat, resulteerde in de creatie van een trivalent Nanobody zonder halfleven, ALX-0171, dat via een andere route dan injectie kan worden toegediend. De fysieke stevigheid van het Nanobody laat een snelle toediening toe via verneveling, rechtstreeks op de plaats van de infectie in de longen. De trivalente structuur van het Nanobody veroorzaakt een heel krachtige werking tegen het doelwit, RSV, dat neutralisatie van de virusvermenigvuldiging in de longen mogelijk maakt. Als dusdanig was Ablynx in staat om een therapeutisch product te maken dat specifiek inwerkt op de plaats van de infectie. Daarentegen is het zeer moeilijk, of zelfs onmogelijk, om klassieke monoklonale antibodies te vernevelen (d.w.z. toe te dienen via inhalatie). Vandaar dat deze momenteel alleen systemisch kunnen worden toegediend. En het is bewezen dat het op die manier erg moeilijk is om voldoende antilichamen naar de infectieplaats te brengen om aldus een therapeutisch effect te te bereiken. JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 28. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 29. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3

16 ALX-0171 BEZIT HET POTENTIEEL OM EEN TRANSFORMERENDE BEHANDELING TE WORDEN VOOR RSV INFECTIES BIJ ZUIGELINGEN In december 2011 startte Ablynx een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde Fase I studie met ALX-0171 in gezonde vrijwilligers, waarvan de resultaten werden gepubliceerd in september Deze resultaten toonden aan dat enkelvoudige en meervoudige inhalaties met het Nanobody goed verdragen werden. Tevens werd er geen dosis-limiterende toxiciteit noch immunogeniciteit waargenomen tijdens de behandeling. Bovendien had ALX-0171 geen klinisch significant effect op de longfunctie en biedt het de mogelijkheid voor een éénmalige dagelijkse toediening. In de loop van 2013 zullen bijkomende klinische en preklinische studies worden uitgevoerd. De klinische studies omvatten een veiligheidsstudie in volwassenen met gevoelige luchtwegen, om bijkomende veiligheidsresultaten te hebben bovenop de resultaten van de bestaande veiligheidsstudie in gezonde luchtwegen; en een pulmonaire en systemische PK studie in gezonde vrijwilligers. Het bijkomende preklinisch pakket omvat een studie in jonge dieren om de PK kennis van ALX-0171 uit te breiden naar jongeren, evenals twee bijkomende werkzaamheidsstudies in recent ontwikkelde modellen voor RSV. Dit pakket werd samengesteld om te voldoen aan de vereisten van de regelgevende instanties om met ALX-0171 een eerste studie in kinderen uit te voeren in Europa, die naar verwachting zal starten in RESPIRATOIR SYNCYTIAAL VI- RUS INFECTIES (RSV) RSV is een respiratoir virus dat infecties veroorzaakt in de longen en de luchtwegen. RSV is de meest voorkomende oorzaak van bronchiolitis en longontsteking bij kinderen jonger dan één jaar. De huidige behandeling van patiënten met RSV is voornamelijk symptomatisch. RSV blijft de primaire oorzaak van hospitalisatie van baby s en de belangrijkste oorzaak van virus-gerelateerde kindersterfte. Er is dus een hoge nood aan een doeltreffend en specifiek geneesmiddel voor de behandeling van RSV. Er doen zich per jaar meer dan gevallen voor van hospitalisatie van kinderen in de zeven grote farmaceutische markten en het gerapporteerde infectiepercentage bedraagt 70-80% bij kinderen onder de twee jaar. Bovendien is RSV infectie een belangrijke oorzaak van longaandoeningen bij kwetsbare patiënten, immuungecompromitteerde patiënten en bejaarden. JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 30. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE INLEIDING / 31 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 31. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3

17 SAMENWERKINGEN SAMENWERKINGEN MET HOOGAANGESCHREVEN FARMACEUTISCHE BEDRIJVEN Ablynx heeft lopende samenwerkingsovereenkomsten met grote farmaceutishe bedrijven, waaronder Boehringer Ingelheim, Merck & Co., Merck Serono en Novartis. Tot op heden hebben deze samenwerkingen Ablynx reeds 160 miljoen in cash opgeleverd, waarvan een deel werd gebruikt om de eigen O&O activiteiten te ondersteunen. Ablynx en Merck Serono hebben een tweede preklinische Nanobody kandidaat, ALX-0751, geselecteerd en beiden zijn in dit stadium samen verantwoordelijk voor de ontwikkeling van dit programma. Drie andere programma s (in ontsteking en oteoartritis) zitten in een vroegere fase van onderzoek en ontwikkeling. Ablynx heeft twee samenwerkingsovereenkomsten met Boehringer Ingelheim. Eén in het domein van de ziekte van Alzheimer, die naar verwachting Fase I klinische ontwikkeling zal starten in De tweede overeenkomst, de Strategische Alliantie, omvat acht Nanobody-programma s in onderzoek in meerdere therapeutische indicaties. De samenwerking met Novartis startte in Het eerste programma, TAS266 (anti-dr5), startte in 2012 een Fase I klinische ontwikkeling in kankerpatiënten, maar werd later in het jaar stopgezet. Het tweede Nanobody-programma (tegen een niet-vrijgegeven ziektedoelwit) is in preklinische ontwikkeling. Novartis is volledig verantwoordelijk voor deze programma s. In 2012 zijn Ablynx en Merck & Co. een samenwerking aangegaan voor de ontwikkeling en commercialisering van Nanobody-kandidaten gericht tegen een spanningsafhankelijk ionkanaal met de optie om Nanobodies te ontwikkelen en te commercialiseren tegen een tweede doelwit. Het fysiologische belang van ionkanalen wordt onderstreept door hun betrokkenheid in een brede waaier van ziekten, met inbegrip van neurologische aandoeningen, verhoogde bloeddruk, diabetes, kanker en hartritmestoornissen. Ionkanalen vertegenwoordigen zeer waardevolle therapeutische doelwitten, die momenteel door een reeks van kleinemoleculegeneesmiddelen gemoduleerd worden, maar die het nadeel hebben dat het specifieke karakter ontbreekt. Vandaag zijn er geen op antilichaam-gebaseerde medicijnen goedgekeurd die gericht zijn tegen ionkanalen, en Ablynx innovatieve Nanobody-technologie zou mogelijks kunnen leiden tot een doorbraak in dit domein en in de ontwikkeling van specifieke geneesmiddelen gericht tegen ionkanalen. Ablynx heeft ook een samenwerkingsovereenkomst met Algeta, een beursgenoteerd bedrijf uit Oslo, dat zich toelegt op het ontwikkelen van nieuwe gerichte therapieën voor patiënten met kanker. De haalbaarheidsstudie, die eind 2012 aanving, zal een nieuw Doelgericht Thorium Conjugaat (Targeted Thorium Conjugate - TTC) evalueren, dat Algeta s gepatenteerd thorium-227 geladen alfa-deeltje combineert met Ablynx Nanobodies. Beide bedrijven zullen middelen bijdragen gedurende de samenwerkingsovereenkomst, die naar verwachting in de eerste instantie één jaar zal duren, maar met de optie tot verlenging nadien. OZORALIZUMAB (ANTI-TNFα) VOOR DE BEHANDELING VAN REUMATOÏDE ARTRITIS EN ALX-0141 (ANTI-RANKL) VOOR DE BEHANDELING VAN BO- TAANDOENINGEN Ablynx onderzoekt verschillende pistes om beide producten uit te licentiëren. Ozoraliumab is een Nanobody, klaar voor de start van een Fase IIb studie, voor de behandeling van RA. In 2012 toonden de resultaten van een lange-termijn open-labelextensie van de Fase II studie aan dat ozoralizumab een onderscheidend profiel zou kunnen hebben tegenover andere TNFα blokkers dankzij haar laag immunogeen potentieel (slechts 0,76% van de patiënten bleven positief voor neutraliserende anti-drug antilichamen) en de mogelijkheid voor een individueel aangepaste behandeling. ALX-0141 is een Nanobody-kandidaat, klaar voor de start van een Fase IIa, dat het potentieel bezit om botaandoeningen, waaronder osteoporose en botmetastases, te behandelen. Een Fase I studie in gezonde postmenopauzale vrouwen toonde aan dat het Nanobody een sterk en blijvend inhiberend effect heeft op botresorptie biomerkers en dat het goed verdraagbaar was. Tevens werden er geen ernstige neveneffecten noch dosis-gelimiteerde toxiciteit waargenomen. JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 32. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE INLEIDING / 13 JAARVERSLAG 2012 / ABLYNX 33. VOORUITGANG IN DE PRODUCTPORTEFEUILLE / 3