Lekensamenvattingen van kamer II 2008 (Aandachtsgebieden: Hart/longen, Immunologie & Infectie, Vaten)

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "Lekensamenvattingen van kamer II 2008 (Aandachtsgebieden: Hart/longen, Immunologie & Infectie, Vaten)"

Transcriptie

1 Lekensamenvattingen van kamer II 2008 (Aandachtsgebieden: Hart/longen, Immunologie & Infectie, Vaten) Vergadering woensdag 16 januari 2008 Neutralizing antibodies against interferon alpha formulations Neutraliserende antistoffen tegen interferon alpha formuleringen DEC nummer: 2008.II Huidige therapeutische eiwitten kunnen ernstige bijwerkingen hebben door de reactie van het lichaam tegen hen. Om het mechanisme achter de immunogeniciteit van deze eiwitten beter te begrijpen wordt recombinant interferon alfa genomen als model eiwit. Het is bekend dat specifieke formuleringen een immuun response veroorzaken. Therapeutische recombinante humane eiwitten worden steeds meer gebruikt en hun immunogeniciteit zal moeten worden gevolgd en het liefst worden voorspeld. Tot nu toe zijn er geen in vitro assays om de immunogeniciteit te voorspellen. Maar er is een in vivo model, van transgene muizen tolerant voor interferon alfa, dat de menselijke situatie nabootst. Dit kan leiden tot een beter inzicht van wat er gebeurt in het menselijk lichaam. In de toekomst kan het model gaan functioneren als een betrouwbaar model voor het voorspellen van de immunogeniciteit van nieuwe therapeutische eiwitten. A study of allogenetic mesenchymal precursor cells (MPCs) for myocardial ischemia Een studie naar de rol van allogenetische mesenchymale voorlopercellen bij de behandeling van myocardiale ischemie DEC nummer: 2008.II Na een hartinfarct is een deel van de hartspier afgestorven. Het hart is daardoor ernstig verzwakt wat een levensbedreigende situatie voor de patiënt betekent. Harttransplantatie is een levensreddende behandeling voor deze patiënten maar donorharten zijn schaars en de patiënt is niet altijd fysiek in staat een transplantatie te ondergaan. De patiënten worden medicamenteus behandeld om de functie van het hart te ondersteunen. Een andere optie zou zijn om cellen te transplanteren die in staat zijn het hart van nieuwe bloedvaten te voorzien, waardoor er weer voldoende zuurstof in de hartspier komt om het hartspierweefsel te doen overleven. Het bedrijf A. heeft een cellijn gevonden waarmee in een rattenmodel goede resultaten zijn geboekt. Na een hartinfarct werden deze cellen ingespoten in het zieke hart. De functie van het hart was sterk verbeterd vergeleken met een andere groep die deze cellen niet kreeg ingespoten. Nu zijn deze experimenten uitgevoerd met cellen die verkregen waren uit de mens. De rat werd daarom behandeld met geneesmiddelen die de afweerreactie remmen. Nu blijken deze cellen wel goed verdragen te worden door het schaap zonder dat daar afweerremmende middelen nodig zijn. Om die reden wordt het effect van deze cellen nu getest in schapen. In deze eerste fase zullen we onderzoeken hoeveel cellen we in kunnen brengen, zodat er zoveel mogelijk cellen in het hart terechtkomen, terwijl de cellen niet gaan klonteren en vastlopen en zo de bloeddoorstroming beperken. Delivery van kinase remmers naar de nier: farmacokinetische studies DEC nummer: 2008.II Nierfibrose is een vergevorderd stadium van nierbeschadiging, waarbij er een voortdurende verslechtering van de nierfunctie optreedt. Wereldwijd is een toename van nierfibrose gerapporteerd, o.a als gevolg van een toename in ziektes als diabetes en hypertensie. Dit onderzoek richt zich op de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die nierfibrose kunnen remmen. Hiertoe wordt gebruik gemaakt van zogeheten drug targeting, een techniek die zorgt voor het cel-specifiek afleveren van het geneesmiddel. Door de geneesmiddelen selectief in de nier af te leveren werken ze heel gericht in bepaalde cellen, waardoor hun werking versterkt wordt en het optreden van bijwerkingen verminderd wordt. In deze studie zal onderzocht worden hoe efficient deze niergerichte geneesmiddelen in de nieren van muizen accumuleren en in welke mate dit afhangt van de gekozen toedieningsroute of het gekoppelde geneesmiddel. Productie van anti-sirl antilichaam DEC nummer: 2008.II In dit project onderzoeken we een nieuwe ITIM-dragende receptor SIRL-1. ITIM staat voor Immuno Receptor Tyrosine- Based Inhibitory Motief; dit motief speelt een rol bij het remmen van celactivatie. De aanwezigheid van ITIM s op deze receptor wijst erop dat SIRL-1 hoort tot een groep van remmende receptoren. De groep receptoren is van groot belang voor de regulatie van het immuunsysteem. Het ontbreken van receptoren die behoren tot deze groep kan leiden tot overactivatie van het immuunsysteem bij infectie waardoor weefselschade ontstaat of tot auto-immuunziekten leidt. De functie van deze nieuwe receptor SIRL-1 is tot nu toe onbekend. In deze studie wordt onderzocht of deze receptor belangrijk is bij het remmen van een overmatige immuunreactie,

2 op welke cellen de receptor voorkomt, en op welke manier hij zijn functie uitoefent. Dit alles kan bijdragen aan een beter begrip van het mechanisme van immuunregulatie en op de lange duur ook in de kliniek leiden tot betere behandelmethoden. Om bovenstaande kenmerken van SIRL-1 te onderzoeken hebben de onderzoekers een antilichaam nodig dat deze receptor herkent. Dit antilichaam kan gebruikt worden voor het zichtbaar maken van de receptor op cellen zodat ze kunnen zien op welke cellen SIRL-1 voorkomt. Daarnaast kan dit antilichaam gebruikt worden voor verschillende experimenten (buiten het lichaam) waarbij het antilichaam tegen SIRL-1 deze receptor kan binden en daardoor stimuleren. Zulke experimenten kunnen ons informatie geven over de functie van SIRL-1 bij de immuunrespons. Om antilichaam gericht tegen SIRL-1 te verkrijgen is het nodig muizen in te spuiten met (bestraalde) cellen waarop SIRL-1 voorkomt. De muizen zulllen een immuunreactie ontwikkelen tegen SIRl-1 en B cellen zullen antilichamen produceren die SIRL-1 herkennen. Deze B cellen zullen na afloop van het experiment geisoleerd worden uit de muis en gebruikt worden voor grootschalige productie van antilichaam. Reperfusieschade en remodeling van het hart DEC nummer: 2008.II Wanneer een kransslagader verstopt raakt, gaan hartspiercellen langzaam dood. Er ontstaat een hartinfarct. Het vat moet zo snel mogelijk geopend worden, anders kan het dodelijk aflopen voor de patient. Helaas treedt er tijdens het openen van het vat tijdelijk extra schade op. Hierdoor gaan levensvatbare hartspiercellen toch in een kort tijdsbestek dood. Dit leidt tot een afname van de pompfunctie van het hart, wat uiteindelijk kan leiden tot hartfalen. Deze zogenaamde ischemie/reperfusie schade wordt veroorzaakt doordat er een ontstekingsreactie optreedt in het hart. Recentelijk zijn eiwitten ontdekt die een rol spelen in deze ontstekingsreactie. Deze eiwitten, EDA en Haptoglobine, komen vrij na een hartinfarct. Dit onderzoek gaat na of de schade die ontstaat tijdens het openen van een verstopte kransslagader, verminderd kan worden wanneer deze eiwitten ontbreken. Pilotstudy for determination of an appropriate experimental inoculation method leading to transmission of Streptococcus suis serotype 9 Pilotstudie om een passende experimentele inoculatiemethode te bepalen die leidt tot transmissie van Streptococcus suis serotype 9 DEC nummer: 2008.II Infecties met de bacterie Streptococcus suis veroorzaken wereldwijd veel ziekte en sterfte bij biggen. S.suis kan mensen ernstig ziek maken. Om het effect van interventiemaatregelen op het optreden van S.suis infecties, de mate S.suis-uitscheiding, de overdracht van S.suis bacteriën binnen een varkenskoppel (=transmissie), de dynamiek van dubbel-infecties (met serotype 2 en 9) en het optreden van klinische verschijnselen te kunnen bepalen, is er behoefte aan een gestandaardiseerd infectie/transmissiemodel voor S.suis type 9. Doel van dit model is niet primair het opwekken van deze infectieziekte (zoals bij vaccinatie-challenge experimenten veelal wel het geval is), maar juist het opwekken van infectie zonder ernstige ziekte. Voordeel van dit model is ook dat het onder gecontroleerde omstandigheden kan worden uitgevoerd, wat het aantal benodigde dieren dat behandeld en bemonsterd dient te worden zoveel mogelijk beperkt in vergelijking met veldstudies. Inhibitie van CD26 ter bevordering van arteriogenese DEC nummer: 2008.II (= ) Ondanks de recente ontwikkelingen is er een groot aantal patiënten met aderverkalking dat niet voldoende kan worden geholpen. Deze patiënten hebben dus een grote behoefte aan alternatieve behandelingsmogelijkheden. Een van deze mogelijkheden is het bevorderen van de groei van collaterale vaten of natuurlijke bypasses. In het verleden werd vooral geprobeerd dit te bereiken d.m.v. het toedienen van enkele (groei-)factoren. Het remmen van de afbraak van lokaal geproduceerde factoren biedt een mogelijkheid vaatgroei te bevorderen zonder deze factoren toe te hoeven dienen. Doel van deze studie is het deze mogelijkheid verder te onderzoeken en te kijken, of er mogelijk bijwerkingen zijn op de onderliggende aderverkalking. Keuzevak Immunofarmacologie DEC nummer: 2008.II Een van de belangrijke pijlers in dit keuzevak is het geven van een introductie in het preklinisch geneesmiddel onderzoek. De docenten hopen de studenten daarmee te motiveren en te enthousiasmeren voor deze onderzoeksrichting. In de dierexperimenten zullen ze een demonstratie geven van belangrijke technieken om luchtwegfunctie te meten en een immuunresponse te scoren (op macroscopisch niveau). Vervolgens zullen weefsels (longwasvloeistof met residente cellen, oortjes, trachea) uit deze dieren geisoleerd worden om m.b.v.

3 ELISA en flowcytometrie cytokines te meten en m.b.v. histochemische technieken de infiltratie van ontstekingscellen te quantificeren. Role of CD200-CD200R signaling in the immune system for influenza infection in mice De rol van CD200- CD-200R signalering op het immuunsysteem bij influenza infectie in muizen DEC nummer: 2007.III /vervolg3 Om goed te functioneren moet het immuunsysteem in balans worden gehouden met stimulerende en remmende signalen. Het moet ook in staat zijn om infectie te bestrijden zonder het eigen lichaam aan te vallen. Er zijn verschillende moleculen betrokken bij immuunregulatie. De zogenoemde inhiberende (remmende) receptoren zijn verantwoordelijk voor het verminderen van de immuunrespons. Tijdens een infectie moet de immuunrespons worden gereguleerd, omdat een te hoge activatie van het immuunsysteem kan leiden tot schade aan gezond weefsel, en daardoor zelfs tot de dood. De remmende receptor genoemd CD200R is betrokken bij de regulatie van de immuunrespons bij influenza. Muizen waarin CD200 niet functioneel is reageren zeer heftig op influenza infectie. Het lijkt erop dat afwijkende T cel functies een rol spelen bij dit fenomeen. Met deze experimenten willen de onderzoekers de rol bekijken van specifieke T cell types: CD 8 positieve, wild type en CD200 -/- T-regulerende cellen. Vergadering woensdag 20 februari 2008 CD35 behandeling van Multiple Myeloom in combinatie met chemotherapie DEC nummer: 2008.II Het multiple myeloom (MM, ziekte van Kahler) ontstaat voornamelijk op latere leeftijd en de incidentie zal door de vergrijzing toenemen. MM is moeilijk tot niet te genezen. Bij MM komt de merker CD38 op de tumorcellen veelal tot expressie en is een "target" voor therapie met CD38 specifieke antilichamen. Het doel van dit onderzoek is om in een speciaal ontwikkeld muizenmodel voor MM, met behulp van Bioluminescentie Imaging, te onderzoeken hoe effectief anti-cd38 therapie is. De ervaring leert dat monotherapie bij kanker vaak onvoldoende effectief is. Daarom wordt combinatietherapie met experimentele geneesmiddelen voor MM onderzocht. De dierexperimenten zijn in dit geval van groot belang om vroegtijdig effectieve nieuwe middelen (zoals anti-cd38) en de juiste combinatie met chemotherapie te identificeren. Hierdoor is het mogelijk om de

4 meest kansrijke therapie voor de behandeling van MM patiënten te identificeren en hierdoor jaren winst te boeken bij therapie-ontwikkeling voor MM. Rol van ADCC in antistoftherapie voor B16 melanoma DEC nummer: 2008.II De ontwikkeling van nieuwe strategieën voor de behandeling van kanker is belangrijk, omdat conventionele therapieën vaak falen. Antistoftherapie is een belangrijke veelbelovende nieuwe therapie voor de behandeling van kanker. Genezing is vaak echter nog niet mogelijk. Bovendien is de klinische respons heel verschillend. Verbetering van bestaande behandelingen is dus gewenst. Hiervoor is meer inzicht in het werkingsmechanisme van antistoftherapie nodig. De onderzoekers verwachten dat het werkingsmechanisme van antistoffen anders is voor verschillende tumortypen. Het doel van deze studie is te bepalen wat het werkingsmechanisme is van antistoftherapie van melanoma. Serial transthoracic left-ventricular biopsy sampling in adult cats Het nemen van hartbiopten uit de volwassen kat via de borstkast DEC nummer: 2008.II Dit onderzoek evalueert de mogelijkheid om op een veilige en onschadelijke wijze hartbiopten bij katten af te nemen met behulp van een minimaal invasieve techniek die het hart via de bortskast benaderd, zoals voor de hond beschreven is door Donker et al in Als deze techniek veilig en onschadelijk voor het dier blijkt, kan deze zowel gebruikt worden om materiaal van patiënten (aangeboden aan de Universiteitskliniek voor Gezelschapsdieren in Utrecht) te verzamelen als om materiaal van dieren in een experimentele setting te verzamelen. Zodoende is het mogelijk om de kat als model voor de mens te gebruiken en wordt op deze wijze het onderzoek naar verschillende ziekten van het hart gestimuleerd. Ook is het mogelijk door het verzamelen van patiëntmateriaal een Biobank op te zetten. Via deze Biobank is op een eenvoudige wijze materiaal voor onderzoekers beschikbaar. Neutralizing antibodies against insulin in diabetes patients Neutraliserende antistoffen tegen insuline in diabetes patiënten DEC nummer: 2008.II Het aantal nieuwe diabetes patiënten vandaag de dag is enorm gestegen. Het geschatte aantal patiënten dat lijdt aan type I en type II diabetes is opgelopen tot 245 miljoen en stijgt nog steeds. De enige behandeling voor diabetes type I is injectie van insuline. Nieuwe producten zijn recentelijk op de markt gebracht, voornamelijk recombinant humaan insuline. Zoals de meeste biofarmaceutica, leiden deze medicijnen tot de vorming van neutraliserende antilichamen (NAb). Deze antilichamen leiden tot inefficiëntie en falen van de behandeling, wat uiteindelijk kan leiden tot de dood van de patiënt. Bovendien zijn de kosten van een inefficiënte behandeling veroorzaakt door de NAb enorm. Deze studie richt zich op het valideren van een transgene muis die humaan insuline-tolerant is. Met dit muismodel kunnen de effecten en immunogeniciteit van insulinepreparaten voorspeld worden. Het doel is om bij te dragen aan de ontwikkeling van biofarmaceutica die minder immunogeen zijn. Immunological features of the respiratory tract of chicken Immunologische kenmerken van de luchtwegen van de kip DEC nummer: 2007.II /vervolg2 Pluimvee is erg gevoelig voor infecties aan het respiratoir systeem en deze zorgen voor grote economische verliezen in de pluimvee-industrie. Desondanks is er nog erg weinig bekend over immunologische processen in de kiplong. Voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins is het belangrijk om meer kennis te verkrijgen van de immunologie van de gezonde en de geïnfecteerde kiplong. Bescherming tegen influenza infectie is voor een groot deel afhankelijk van antistoffen, maar het is nog niet bekend wat de rol is van respiratoire antistoffen in de afweerreactie tegen influenza. Om dit te onderzoeken, wordt als eerste de distributie van verschillende antistoffen in de long van gezonde kippen bepaald. Daarna kan worden getest wat het effect is van een infectie met influenza op de verdeling van deze antistoffen. Genereren van hybridoma s tegen bochr7 antigeen presenterend molecuul DEC nummer: 2008.II (= ) Het rund is een diersoort van groot maatschappelijk belang. Goede vaccins tegen gangbare ziekten zoals bovine tuberculose en paratuberculose in het rund komen de gezondheid van mens en dier ten goede. De meeste beschikbare vaccins zijn gebaseerd op eiwitten. Andere stoffen, waaronder lipiden, zijn ook goede kandidaten

5 om afweerreacties op te wekken. Dit onderzoek richt zich op de vraag hoe lipiden en andere stoffen door het immuuunsysteem herkend worden en of ze gebruikt kunnen worden in vaccins. Role of infected cells in priming of Listeria-specific T-cells (Ntan1-/- mice) LM-Flu Rol van geïnfecteerde cellen in priming van Listeria-specifieke T-cellen DEC nummer: 2007.II /vervolg3 (zie ook 2007.II /vervolg1) Normaal worden bacteriële eiwitten, die door een bacterie in een geïnfecteerde cel uitgescheiden worden, door de cel afgebroken en delen daarvan aan het cel oppervlak gepresenteerd. De cellulaire tak van het afweersysteem (CD8 T cellen) herkennen deze delen aan het cel oppervlak van geïnfecteerde cellen die eerst geactiveerd worden door APCs (professionele activerende cellen). Doel van deze aanvraag is te bestuderen of cellen die met de bacterie Listeria geïnfecteerd zijn de cellulaire tak van het afweersysteem (CD8 T cellen) zelf activeren, of dat zij de Listeria eiwitten aan professionele activerende cellen doorgeven, die het afweersysteem dan activeren zonder zelf geïnfecteerd te zijn. Het vermogen van geïnfecteerde cellen om bepaalde bacteriële eiwitten af te breken is afhankelijk van de aanwezigheid van het eiwit Ntan1. In cellen die dit eiwit niet bezitten, worden deze bacteriële eiwitten niet afgebroken. Zulke eiwitten kunnen echter wel afgebroken worden, via een ander mechanisme, indien ze aan een tweede cel doorgegeven worden. De onderzoekers willen Ntan1-deficiente muizen gebruiken om te zien of in deze muizen na infectie CD8 cellen geactiveerd worden, wat betekent, dat het eiwit aan APCs doorgegeven moet worden. Effects of pathogen-context on the functional phenotype of antigen-specific CD8 T cells, responding to infection: Cellular immunity to infection by respiratory viruses Cellulaire immuniteit tegen infectie met respiratoire virussen DEC nummer: 2007.II /vervolg1 (zie ook 2007.II /vervolg3) Het afweersysteem is belangrijk bij de bescherming van ons lichaam tegen allerlei indringers, zoals virussen. Maar virussen hebben zich op hun beurt weer aangepast aan ons afweersysteem zodat ze toch kunnen overleven. Een voorbeeld hiervan is het verkoudheidsvirus respiratoir syncytiaal virus (RSV). Het is bekend dat RSV een bepaalde soort afweercellen, de CD4 T cellen, dusdanig kan beïnvloeden waardoor ergere ziekteverschijnselen optreden. Het doel van deze studie is om te kijken naar de rol van een ander soort T cellen tijdens RSV infectie: de CD8 T cellen. Om dit te bewerkstelligen willen we muizen infecteren met RSV, pneumonia virus of mice (PVM; de muisvariant van RSV) en influenza (controle waarvan bekend is dat CD8 T cellen reageren). De cellen zullen ex vivo worden bekeken en vergeleken. Cytokine expression in chicken antigen presenting cells after influenza A infection Cytokine-expressie bij kip antigeen presenterende cellen na influenza A-infectie DEC nummer: 2008.II (= ) De meeste respiratoire pluimveeziekten worden veroorzaakt door respiratoire virussen. Alleen tegen influenza zijn klassieke vaccines aanwezig, echter, deze zijn meer dan een halve eeuw geleden ontwikkeld en verbetering van efficientie en effectiviteit is noodzakelijk. Om respiratoire virus infecties te elimineren zijn ontwikkeling van vaccines en andere interventie strategieen nodig. Echter, hiervoor is een beter inzicht in het mechanisme achter immuunresponsen noodzakelijk. Centraal in dit nieuwe project staat de vraag welke immuunresponsen in kippen een rol spelen bij respiratoire virus infecties. De verschillende immuunresponsen die uiteindelijk samen leiden tot de eliminatie van respiratoire virussen zijn nog maar oppervlakkig bekend. Macrofagen en DCs lijken een belangrijke rol te spelen bij deze vroege innate responsen. Het aansturen van de respons in een heel vroeg stadium van target cellen (oa trachea en long epitheel cellen), macrofagen en dendritische cellen (DCs) zal een cruciale rol gaan spelen in toekomstige vaccins. De uiteindelijk beoogde experimenten zullen ons verder helpen in ons begrip van deze vroege responsen van het aviaire immuunsysteem, en wel in het bijzonder om nieuwe vaccinatie-strategieën te ontwikkelen in de kip. Dit heeft een grote economische waarde, komt het welzijn van de kip ten goede en is van belang ter preventie van zoonosen. Effects of voluntary exercise on cytokine and thyroid hormone blood levels and hindlimb flexor muscle phenotype and function in WT mice Effecten van vrijwillige training op cytokine en schildklierhormoon bloedspiegels en op het fenotype van de buigspier (aan de achterkant van de poot) en functie in wildtype muizen DEC nummer: 2008.II (= ) Het is algemeen bekend dat spieren beter gaan presteren door training. Hoe dit echter gebeurt, is nog grotendeels onbekend. In de huidige studie proberen we inzicht te krijgen welke processen een rol spelen bij de adaptatie van

6 spieren t.g.v. duurtraining. Om dit te bewerkstelligen worden muizen individueel gehuisvest. Muizen in de exercise groep hebben de beschikking over een loopwiel, muizen zonder loopwiel dienen als controle groep. Na 6 weken worden muizen opgeofferd en worden mechanische functies van spieren geanalyseerd in combinatie met analyse van verschillende eiwitten die van belang zijn in spiercontracties. Het huidige onderzoek koppelt fysiologische (fenotypische) aan genotypische data en hoopt zo inzicht te krijgen in de processen rondom spieradaptatie. Deze informatie zo verkregen over een gunstige situatie kan later gebruikt bij onderzoek naar spierziektes, herstel van spieren na langdurige bedrust of - na extrapolatie van de gegevens- bij hart- en vaatziekten. CXC chemokine receptors: potential targets for chronic inflammatory disease CXC chemokine receptoren: potentiele targets voor longemfyseem DEC nummer: 2007.II /vervolg3 Het is bekend dat longemfyseem (rokerslong) wordt gekenmerkt door het verdwijnen van de normale structuur van de longblaasjes, doordat de wanden van de longblaasjes stuk gaan. Aan de huidige methode om longemfyseem aan te tonen in de muis zitten wat haken en ogen. Daarom willen de onderzoekers deze methode verbeteren. Dit zal een positieve invloed hebben op het onderzoek naar deze ziekte. Om een rokerslong na te bootsen krijgen de dieren LPS toegediend, zodat we gezonde dieren met deze groep kunnen vergelijken. De onderzoekers zullen de longen op verschillende manieren fixeren en verschillende fixatieven uitproberen, zodat ze kunnen bepalen wat de beste methode is. Veranderingen in de rokerslong zullen worden gemeten mbv twee verschillende methodes Lm-bepaling (afstand tussen de wanden van de longblaasjes) en de DI-bepaling (mate van vernietiging van de wanden van de longblaasjes). CFI en perfusie DEC nummer: 2008.II (= ) Kransslagaderverkalking is de belangrijkste oorzaak van sterfte in Westerse landen. In de meeste gevallen moeten vaatvernauwingen opgeheven (dotteren) of overbrugd (bypass) worden. Sommige patiënten, dat wil zeggen patiënten met een goed ontwikkeld collateraal vaatbed (natuurlijke bypasses) kunnen er echter baat bij hebben, als er geen interventie wordt uitgevoerd, omdat het collaterale vaatbed anders na een interventie weer in regressie kan gaan. In dat geval leidt een herhaalde vernauwing tot ernstigere gevolgen dan wanneer er geen interventie was gedaan. Deze patiënten kunnen worden geïdentificeerd door de functie van het collaterale vaatbed d.m.v. CFI (collateral flow index) metingen te bepalen. Dit wordt in de kliniek al toegepast, maar hoewel deze techniek al meerdere jaren in gebruik is, is hij nog nooit experimenteel geëvalueerd t.o.v. van een experimentele gouden standaard. Dit is het doel van deze studie. Arrythmogenic and second messenger pathways in mice overexpressing an active form of calcineurin Onderzoek naar biochemische veranderingen in een muizenmodel met hartritmestoornissen en hartfalen. DEC nummer: 2007.II /vervolg2 Alhoewel hartftalen per definitie een syndroom is waarbij de pompfunctie van het hart is verminderd, is plotse dood door hartritmestoornissen een belangrijke doodsoorzaak bij deze patienten. Bij hartfalen spelen gecombineerde veranderingen in de structurele, contractiele en electrische eigenschappen waarschijnlijk een belangrijke rol. Welke veranderingen belangrijk zijn voor het ontstaan van hartstoornissen en welke moleculaire mechanismen dit reguleren is echter onbekend. Deze studie maakt gebruik van een genetisch gemanipuleerde muis, waarin een verandering in een van de belangrijke moleculaire signaalroutes leidt tot hartfalen en ritmestoornissen. Dit gedefineerde model kan inzicht verschaffen in de kritische veranderingen in het hart die leiden tot hartritmestoornissen. GG2580 IG fok: fok van een muizenmodel met hartritmestoornissen en hartfalen DEC nummer: 2007.II /fok Toegenomen belasting van het hart leidt tot remodelering. Deze remodelering bestaat uit veranderingen in drie processen, te weten contractiel, structureel en electrisch. Alhoewel deze aanpassingen initieel een adaptief karakter hebben, kunnen deze contractiele en structurele aanpassingen uiteindelijk mogelijk tot hartfalen leiden. De electrische veranderingen echter leiden al vanaf de eerste stadia van aanpassing tot een verhoogde kans op hartritmestoornissen. Hierdoor wordt de helft van de mortaliteit van patienten, zelfs in vroege stadia van hartfalen, bepaald door plotse aritmogene dood. Het is echter onduidelijk waarom sommige harten zeer aritmogeen zijn, terwijl harten in vrijwel dezelfde pathofysiologische staat electrisch stabiel zijn. De moleculaire

7 en cellulaire basis voor ventriculaire aritmogene remodelering bij hartfalen is een van de belangrijkste thema s in de afdeling Medische Fysiologie. In deze studie zullen wij gebruik maken van een muismodel met cardiale overexpressie van een geactiveerde vorm van het fosfatase calcineurine. Dit resulteert in hypertrofie en hartfalen vanaf vier weken na de geboorte (Molketin et al. Cell 1998). Deze harten zijn vatbaar voor ventriculaire ritmestoornissen en vormen als zodanig een zeer relevant model voor het bestuderen van moleculaire en cellulaire processen die het substraat vormen voor hartritmestoornissen. Immunotherapie van hematologische tumoren DEC nummer: 2007.II /vervolg1 Transplantatie van afweercellen is een veelbelovende methode om kanker te bestrijden. Door afweercellen van een gezonde donor te transplanteren naar een patiënt met een tumor, kan de tumor worden bestreden door deze afweercellen. Een nadelige bijkomstigheid van deze therapie is dat getransplanteerde afweercellen ook gezond weefsel van de behandelde patiënt kunnen zien als 'vreemd', waardoor afstoting van gezond weefsel kan ontstaan. Een gezond afweersysteem bevat van nature 'regulatoire T cellen' die afstotingsreacties kunnen beperken. Echter, ook afweerreacties tegen de tumor kunnen hierdoor beperkt worden. Het doel van deze studie is om te onderzoeken hoe m.b.v. regulatoire T cellen, toegevoegd aan de getransplanteerde cellen, de ongewenste afstotingsreacties bestreden kunnen worden, zonder dat de reactie tegen de tumoren verloren gaat. Hiervoor wordt een muizenmodel gebruikt waarin afweercellen, regulatoire T cellen en diverse tumoren van menselijke oorsprong kunnen worden onderzocht. Coronary allograft vasculopath: An immune proliferative disease due to the induction of a pro-fibrogenic respons by infiltrating lymphocytes Het opzetten van een muizenmodel ter bestudering van bloedvatvernauwing (vasculopathie) optredend bij harttransplantatie DEC nummer: 2007.II Voor patienten met ernstig hartfalen is een harttransplantatie een laatste redmiddel. Echter de overleving op langere termijn is mede afhankelijk van de mate van chronische rejectiereacties in de kransslagaders van het getransplanteerde hart. In dit project worden de processen die een rol spelen bij deze reacties, resulterend in een totale bloedvatvernauwing, nader onderzocht. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een diermodel waarbij de veranderingen in de vaatwand gemanipuleerd kunnen worden. Daartoe worden stukjes humaan bloedvat getransplanteerd in muizen zonder eigen immuunafweer. De injectie van (humane) perifere lymfocyten (allogeen t.o.v. het bloedvattransplantaat) brengt vervolgens de rejectie op gang. Het doel van dit project is te komen tot een remming van de chronische vaatveranderingen optredend na transplantatie. Dit is tevens het belang van dit project namelijk: patienten een vooruitzicht geven op een langdurige(re) overleving na ondergane orgaantransplantatie. Bot Tissue Engineering Engineering van botweefsel DEC nummer: 2007.II /vervolg2 Deze aanvraag betreft een betrekking op "Bot Tissue Engineering" in vivo. Hieronder wordt verstaan het kweken van botweefsel in en op een biomateriaal dat vervolgens gebruikt kan worden voor transplantatie doeleinden. Het huidige onderzoek spitst zich toe op het onderzoeken of op een andere wijze gekweekte stamcellen of uit beenmerg geïsoleerde stamcel subpopulaties beter geschikt zijn om botvorming te verkrijgen. Het gebruikte model is geschikt voor kwalitatieve evaluatie van t.b.v. klinische behandeling gekweekte stamcellen. Als de stamcellen onder klinisch toelaatbare GMP condities gekweekt kunnen worden die een verhoogde botvormende capaciteit hebben, kan een stamceltherapie ontwikkeld worden voor de behandeling van bot gerelateerde ziektes (bijv. Osteogenesis Imperfecta en de ziekte van Hurler). Daarnaast kunnen de stamcellen in combinatie met biomaterialen gebruikt worden om grote botdefecten te repareren, waarbij de kans op herstel groter is en met minder complicaties is. Population dynamics of T lymphocytes Populatiedynamica van T lymfocyten DEC nummer: 2007.II /vervolg1 Er is veel controverse wat betreft de levensduur, productie- en sterktesnelheid (oftewel turnover) van zowel humane als muizen T lymfocyten populaties. Hierdoor blijven een aantal belangrijke vragen grotendeels onbeantwoord zoals: hoe wordt de grootte en diversiteit van de T cel populatie gehandhaafd? Hoe wordt het immunologisch geheugen in stand gehouden? Etc. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de effecten van ziekten (HIV, rheumatoide arthritis) of de gevolgen van therapeutische interventies (chematherapie, stam-cell

8 transplantaties) op de kinetiek van de T lymfocyten pool. Echter, omdat er zoveel onduidelijkheid is wat betreft de normale kinetiek blijft het lastig om een goede conclusie te trekken met betrekking tot deze gevolgen. Momenteel is de beste methode om T cel turnover te bestuderen het gebruik van stabiele isotopen (zwaar water (D2O) en zwaar glucose (D-glucose)). Deze worden ingebouwd in het DNA van delende cellen, waarna de mate van incorporatie van deze isotopen kan worden gebruikt om productie- en sterfteparameters te berekenen. Er zijn op deze wijze verscheidene studies uitgevoerd in zowel muizen als mensen, die verscheidene turnover parameters hebben opgeleverd van T cellen. Een recente review over het gebruik van stabiele isotopen (Borghans & de Boer Imm. Rev. 2007) heeft echter uitgewezen dat labelen met D-glucose structureel hogere parameter schattingen geeft dan labelen met D2O. Het doel van dit onderzoek is daarom dan ook te begrijpen waarom deze verschillen er zijn, zodat we de daadwerkelijke turnover van T cellen in gezonde en zieke situaties in muis en mens kunnen bepalen. Mechanisms of CD4 T cell depletion: A study of T cell dynamics in CD70 and Nef transgenic (TG) mice Mechanismen van CD4 T-cel depletie: een studie naar T cel dynamiek in CD70 en NEF transgene (TG) muizen DEC nummer: 2008.II /vervolg1 In verschillende ziekten, zoals aids, is het afweersysteem ernstig verstoord, wat zichtbaar is in een sterk verminderd aantal T cellen. Een gebrek aan T cellen leidt ertoe dat ziekteverwekkers minder goed uitgeschakeld kunnen worden. Daarom is het van belang om behandelingen te ontwikkelen om het aantal T cellen in het lichaam te herstellen. Hiervoor is het nodig om een gedegen kennis te hebben van de bijdrage die verschillende factoren leveren aan het in stand houden van de T cel populatie. Hierbij meten de onderzoekers productie van nieuwe T cellen door de thymus, celdeling en celdood (= doel 1). Deze factoren bepalen gezamenlijk de levensduur van de T cellen. Verschillende methoden om de hoeveelheid celdeling en productie door de thymus te meten, worden vergeleken (= doel 2). Het mechanisme waardoor het aantal T cellen in aids-patienten afneemt, is nog steeds onduidelijk. In dit onderzoek wordt de hypothese onderzocht of continue activatie van het afweersysteem de oorzaak is van deze T celafname in aids-patienten (= doel 3). Daarvoor gebruiken ze muizen met een continu geactiveerd immuunsysteem als model voor aids. Doel van deze aangevraagde studie is het bepalen van de levensduur van een subpopulatie T cellen, namelijk de T cellen die recent door de thymus geproduceerd zijn (en daarom Recent Thymic Emigrants of RTEs genoemd worden). Antigeen presentatie gedurende RSV infecties DEC nummer: 2007.II /vervolg2 Infectie met Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) vormt een probleem voor met name premature zuigelingen, ouderen en personen met een immuundeficiëntie. De manier waarop RSV gepresenteerd wordt aan het immuunsysteem is nog geheel onduidelijk. Een beter inzicht in de regulering en inductie van RSV specifieke responsen kan helpen bij de ontwikkeling van een veilig en effectief vaccin. Er is sinds meer dan 50 jaar na de ontdekking van RSV nog geen veilig en effectief vaccin beschikbaar, maar dit is wel een wens op een RSV vaccin op te nemen in het Rijks vaccinatie programma, gezien de ernstige complicaties die kunnen optreden in zuigelingen en ouderen. Bovendien kan deze studie bijdragen aan het algehele beeld hoe T-cel responsen worden geinduceerd na een respiratoire infectie. Werkingsmechanismen van anti-tumorantistoffen DEC nummer: 2007.II /vervolg1 Antistoftherapie is een belangrijke nieuwe behandelingsmethode van kankerpatiënten. Antistoffen gericht tegen de humaan epidermal growth factor receptor (EGFR), die op kankercellen vaak hoger tot expressie komt, zijn veelbelovende therapeutische middelen. Om de werkingsmechanismen van deze antistof te onderzoeken zijn tumormodellen in de muis nodig. Tot op heden werd in onze onderzoeksgroep het B16F10 longmetastasemodel succesvol gebruikt. Behandeling met het muis antilichaam, TA99, gericht tegen de gp75 molecuul op de B16F10 cellen voorkomt uitgroei van de tumor in de longen. Het doel van dit project is om dit model zodanig aan te passen dat de werkingsmechanismen van anti-egfr antistoffen bestudeerd kunnen worden. Daarvoor zijn een aantal B16F10 klonen opgezet die het humane EGFR gen op verschillend niveau tot expressie brengen. De onderzoekers willen eerst deze klonen uittesten voor hun groeipotentieel en gevoeligheid voor behandeling met anti-egfr antistoffen in de muis. Arteriogenese en inflammatie (ontsteking) DEC nummer: 2007.II /vervolg2

9 Collateralen zijn bloedvaten die uitrijpen/ vergroten in diameter, nadat er een vernauwing in de bloedbaan is opgetreden (zoals bij slagaderverkalking). Deze collaterale bloedvaten nemen de functie van het oorspronkelijke bloedvat over, waardoor de bloeddoorstroming van weefsel na de vernauwing behouden blijft. In de praktijk is dit proces echter vaak niet toerijkend genoeg. Wanneer een vernauwing te snel ontstaat, loopt het mechanisme achter en ontstaat er vaak onherstelbare schade in het weefsel. De zoektocht is dus naar aangrijppunten om dit proces sneller en beter te laten verlopen, zodat invasieve ingrepen zoals een dotter behandeling of bypass operatie overbodig worden. De Toll Like Receptor, een receptor die een belangrijke rol speelt bij de aangeboren afweer van mens en dier speelt een rol bij collateraal vorming. Stimulatie van de receptor door stoffen die je toedient (bijv. delen van bacteriën) leidt tot meer collateraal vorming en afwezigheid geeft minder collateraal vorming (eerder onderzoek). Er zijn stoffen bekend die in het lichaam voorkomen en die deze receptoren ook kunnen stimuleren (dus zonder dat iets van buiten wordt toegediend), oa. EDA. In deze studie wordt onderzocht of de afwezigheid van deze lichaamseigen TLR stimulator verminderde arteriogenese geeft, nadat er een vernauwing van een slagader optreedt. Onze hypothese is dat afwezigheid van EDA verminderde collateralisatie geeft. Inhibition of restenosis following angioplasty Remming van restenose na angioplastie DEC nummer: 2008.II (= ) Bij hartproblemen wordt er vaak gedotterd. Er wordt een stent geplaatst die de vernauwing in de ader oprekt. Door de behandeling reageert de ader echter door een versnelde intimavorming (extra laagjes in het bloedvat) waardoor het weer kan dichtslibben. Het coaten van en het aanbrengen van medicijnen in de stents zorgt voor vermindering van deze reactie. Echter, het coaten kan vorming van stolsels te weeg brengen. Door een coating van ander materiaal aan te brengen zou deze stolselvorming verminderd moeten worden. Het doel van deze studie is dat te onderzoeken.

10 Vergadering woensdag 19 maart 2008 Myocardial Viability Levensvatbaarheid van de hartspier DEC nummer: 2008.II Voor het in stand houden van de zoutbalans van het hart zijn diverse ion transporters verantwoordelijk. Een van die transporters is de Natrum(Na)/Kalium(K)-pomp die Natrium-ionen naar de buitenzijde en Kalium-ionen naar de binnenzijde van het celmembraan van de hartspiercel pompt. Er bestaan diverse aanwijzigingen dat de activiteit van de Na/K-transporter niet alleen gereguleerd wordt door de hoeveelheid beschikbare energie en de zuurgraad in de celvloeistof maar vooral door de concentratie van Natrium en Kalium ionen in een fuzzy layer direct onder het celmembraan. Met behulp van rubidium spectroscopie zal de activiteit van de Na/K-pomp ex-vivo gevolgd worden, in gepacete, geperfundeerde rattenharten; Rubidium lijkt sterk op Kalium en wordt ook door de Na/K-transporter de cel ingepompt. Natrium spectroscopie wordt gebruikt om de intracellulaire natrium concentratie tijdens verschillende belastingniveaus te meten, terwijl fosfor spectroscopie wordt gebruikt voor het meten van het intracellulaire volume. De bestudering van deze fuzzy laag direct onder de celmembraan kan een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van hartfalen. Towards improved efficiency of EPC-therapy in diabetes Op weg naar een verbetering van de efficiëntie van de EPC-therapie bij diabetes patiënten. DEC nummer: 2008.II Diabetes mellitus is één van de meest voorkomende chronische ziekten, die wereldwijd voorkomt bij meer dan 170 miljoen mensen. De verwachting is dat dit aantal in 2025 verdubbeld is. Diabetes patienten hebben ongeveer 4 keer zoveel risico op cardiovasculaire complicaties. Een complicatie die in ongeveer 15% van de patienten voorkomt zijn diabetische voet ulcera, welke voorafgaan aan 84 % van alle diabetes-gerelateerde onderbeenamputaties. Een van de factoren die bijdragen aan het ontstaan van deze ulcera is een gereduceerde capaciteit van het lichaam om beschadigd vaatendotheel te repareren. Deze gereduceerde capaciteit vindt haar oorzaken in het endotheel zelf: gezonde endotheelcellen zijn minder goed in staat om beschadigde delen te repareren, maar ook door een verminderde functionaliteit van endotheliale progenitor cellen, cellen afkomstig uit het beenmerg die kunnen bijdragen aan de vaatreparatie ter plaatse. Eiwitten op het oppervlak van endotheel en endotheliale progenitor cellen (EPC) spelen naar verwachting een belangrijke rol in het recruteren van endotheliale progenitorcellen uit het beenmerg en het nestelen op het beschadigde endotheel. In dit onderzoek wordt onderzocht wat het effect is van diabetes op de aanwezigheid van eiwitten op het celoppervlak, zowel op het aanwezige endotheel als op endotheliale progenitor cellen. Verwacht wordt dat de identificatie van

11 veranderingen in deze eiwitten inzicht zal geven in het (verstoorde) proces van vaatreparatie, wat uiteindelijk kan leiden tot de ontwikkeling van een therapie voor deze grote groep patienten. Pre-clinical evaluation of the role of interleukin-7 in joint inflammation and joint destruction in RA patients Preklinische evaluatie van de rol van interleukine 7 bij gewrichtsontsteking en gewrichtsschade in patiënten met reumatoïde artritis DEC nummer: 2008.II Reumatoïde artritis (RA) is een aandoening die gepaard gaat met gewrichtsontsteking en gewrichtsschade, leidend tot invaliditeit. Ondanks vele therapieën, o.a. anti-tnfα, is er een groot aantal patiënten (>50%) dat slechts gedeeltelijke of helemaal geen verbetering laat zien. Dit doet vermoeden dat andere ontstekingsmediatoren betrokken zijn bij ontstekings en weefseldestructieve activiteit kenmerkend voor RA. Eigen onderzoek heeft aangetoond dat er verhoogde spiegels van het cytokine interleukine-7 (IL-7) en de IL-7 receptor in ontstoken gewrichten van RA patiënten aanwezig zijn. Ook is aangetoond dat wanneer anti-tnfα therapie bij RA patiënten faalt, de IL-7 spiegels verhoogd blijven. Uit het voorwerk kunnen we opmaken dat IL- 7 een belangrijke rol kan spelen in het aantrekken, activeren en vasthouden van ontstekingcellen in het gewricht. In deze studie willen we bestuderen of IL-7 blokkade in een muizenmodel voor chronische artritis, ontstekingsen weefseldestructieve T cel activiteit kan voorkomen. Fok voor cel of weefselisolatie van embryo's DEC nummer: 2008.II Onderzoek naar processen en signalen in cellen die ook in de bloedvatwand belangrijk zijn, kunnen soms ook in vitro onderzocht worden. Hiervoor moeten cellen geïsoleerd worden. Cellen die hier erg geschikt voor zijn, zijn embryonale cellen. In deze aanvraag worden vrouwtjes muizen zwanger om op maximaal dag E14 de embryo's te oogsten en cellen te isoleren om in vitro experimenten mee uit te voeren. Immunogenicity of therapeutic proteins Immunogeniciteit van therapeutische eiwitten DEC nummer: 2008.II Jaarlijks verschijnen nieuwe medicijnen op de markt. Mede door vooruitgang op het gebied van genetische modificatie zijn veel van deze medicijnen recombinante menselijke eiwitten. Echter, net als de meeste biofarmaceutische middelen kunnen ze een antilichaam-reactie opwekken. Deze antilichamen kunnen het geneesmiddel (gedeeltelijk) neutraliseren en zelfs gevaarlijke bijwerkingen veroorzaken. Er is weinig bekend over de immunologische mechanismen die een rol spelen bij deze immuunrespons. Recombinante menselijke eiwitten zijn lichaamseigen eiwitten en zouden door het lichaam getolereerd moeten worden. Momenteel wordt aangenomen dat bij de bereiding van de medicijnen aggregatie van de eiwitten optreedt die normaal niet in het menselijk lichaam aanwezig is. Als gevolg hiervan reageert het immuunsysteem via een short-cut -mechanisme door antilichamen tegen het medicijn te produceren. De antigenen die via deze short-cut werken, worden T-cell independant antigenen genoemd (TI-antigenen). Een bekende hypothese is dat recombinante menselijke eiwitten onder specifieke omstandigheden deze TIantigenen imiteren en zo een immuunreactie uitlokken. Echter, deze hypothese is tot op heden noch bevestigd dan wel verder onderzocht. Het doel van dit project is om de onderliggende immunologische mechanismen van de hierboven beschreven klasse van medicijnen te onderzoeken en te manipuleren en het gebruik ervan veiliger en efficiënter te maken. Immunological relevance of the type II cytokine and EGF-like growth factor Amphiregulin Immunologische relevantie van type II cytokine en EGF-achtige groeifactor Amphiregulin DEC nummer: 2008.II Astma is een chronische longziekte die gepaard gaat met veranderingen in het longweefsel. Patiënten kunnen hieraan, ondanks behandeling met corticosteroiden, overlijden. Wij hebben gevonden dat cellen van het immuunsysteem groeifactoren uitscheiden. De door ons ge-identificeerde groeifactor (amphiregulin) wordt o.a. door zgn. mestcellen uitgescheiden, welke in biopten van astmapatiënten aanwezig zijn. Het blijkt dat deze cellen in astma patiënten inderdaad amphiregulin uitscheiden. Wij willen nu, gebruik makend van een chronisch astma model in de muis, de rol van amphiregulin in de herstructurering van longweefsel onderzoeken. Hiertoe willen we astma opwekken in muizen die deze groeifactor missen, en bestuderen of er herstructurering van het longweefsel plaatsvindt. Deze experimenten kunnen nieuwe inzichten in de met astma geassocieerde longweefselherstructurering geven en mogelijk de basis voor nieuwe interventietherapieën vormen. Immunofarmacologie de rol van collageen fragmenten in het proces van chronische ontsteking bij artritis

12 2007.II /vervolg1 Chemokines en chemokine receptoren spelen een centrale rol bij de migratie van circulerende ontstekingscellen naar de verschillende weefsels. In artritis zijn chemokines evenals de bijbehorende ontstekingscellen in overmaat aanwezig in het gewricht. Factoren die door de ontstekingscellen worden geproduceerd spelen een centrale rol in het proces van kraakbeenafbraak bij artritis. Tijdens de afbraak van het kraakbeen komen collageenfragmenten vrij die bijdragen aan een verdere verergering van het ontstekingsproces doordat ze de migratie van specifieke witte bloedcellen, de neutrofielen, induceren. In dit onderzoek zal nagegaan worden op welke manier collageenfragmenten de activiteit van ontstekingscellen beïnvloeden en hoe dit proces tegengegaan kan worden om op die manier een betere therapie voor artritis te ontwikkelen. Regulatie van MHC gerestricteerde antigeenpresentatie en de consequenties voor de adaptieve immuunrespons 2007.II /vervolg1 Voor het opwekken van een specifieke afweerreactie is de communicatie tussen cellen van het afweersysteem van groot belang. Eiwitten op het oppervlak van bepaalde cellen kunnen specifiek binden aan oppervlakte eiwitten van andere afweercellen en op die wijze kunnen signalen tussen cellen overgebracht worden. Het is gebleken dat deze oppervlakte eiwitten ook tussen cellen uitgewisseld kunnen worden. Het effect van dit fenomeen op de afweerreactie is nog niet bekend. De studie richt zich op het ophelderen van het mechanisme en de rol van oppervlakte eiwit transfer tussen cellen van het immuunsysteem. De resultaten van dit onderzoek zullen leiden tot een beter inzicht in de communicatie tussen cellen van het immuunsysteem en mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor (auto)immuunziekten en kanker in mens en dier. Immunogenicity of Listeria-derived antigens Immunogeniciteit van van Listeria afkomstige antigenen 2007.II /vervolg4 Type I diabetes is een ziekte, veroorzaakt door afbraak van de insuline producerende beta-cellen in de pancreas. Een van onze gen-deficiente muizenstammen blijkt na bestraling diabetes te ontwikkelen. Deze muizenstam mist een aantal enzymen, dat nodig is om intracellulaire eiwitten te fragmenteren. Normaliter dienen zulke eiwitfragmenten om bepaalde cellen van het afweersysteem (CD8 T cellen) te activeren. Dus, het is mogelijk dat CD8 cellen, gericht tegen verkeerde eiwitfragmenten, diabetes veroorzaken. In deze experimenten willen de onderzoekers bekijken of de tests die een arts met patiënten doet om te zien of deze een latente vorm van diabetes heeft, ook gebruikt kunnen worden om in onze muizen diabetes te diagnosticeren. Bepaling van de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de regulatie van hematopoiese 2007.II /vervolg1 De ontwikkeling van bloedcellen in het beenmerg is een gecompliceerd proces dat verstoord is bij patienten met ernstige ziektes zoals leukemie. Beenmergtransplantaties worden toegepast als therapie bij dit soort ernstige aandoeningen. Recentelijk is duidelijk geworden dat navelstrengbloed een veilig en makkelijk toegankelijk alternatief is voor het gebruik van beenmerg. Het nadeel van navelstrengbloed is de kleine hoeveelheid hematopoietische stamcellen, waardoor momenteel alleen kleine kinderen behandeld kunnen worden. Er is dus grote behoefte aan alternatieve methodes om of hematopoietische stamcellen te laten expanderen of om de migratie van stamcellen te verbeteren waardoor kleinere hoeveelheden stamcellen nodig zijn. Dit onderzoek is erop gericht om de migratie van hematopoietische stam cellen naar het beenmerg na een beenmerg transplantatie te verbeteren. Begrip van deze processen zal leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Neutrofiel deficiëntie bij pediatrische patiënten met GSD II = ) Glycogeenstapelingsziekte type 1b (GSD-1b) is een ernstige stofwisselingsziekte. Kinderen met deze ziekte hebben daarnaast ook een probleem met de aanmaak van een type bloedcel genaamd: de neutrofiele granulocyt. Afwezigheid van deze cellen leidt tot een verhoogde kans op ernstige infecties. Op dit moment is onduidelijk hoe het komt dat deze patiënten geen neutrofiele granulocyten hebben, terwijl andere bloedcellen gewoon aangemaakt kunnen worden. Dit onderzoek is er op gericht om te onderzoeken waarom neutrofiele granulocyten niet aanwezig zijn bij patiënten. Begrip hiervan is nodig voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden bij kinderen met GSD-1b. Bone marrow-derived vascular progenitor cells in diabetes; a potential pro-atherogenic role?

13 Van beenmerg afkomstige vasculaire voorlopercellen bij diabetes, een potentieel pro-atherogene rol? 2007.II Diabetes is een risico factor voor het ontstaan van atherosclerose. Wereldwijd zijn er meer dan 100 miljoen mensen die de chronische ziekte diabetes hebben en 75-80% van de patienten met diabetes overlijden aan complicaties van atherosclerose. De pathogenese van het versneld ontstaan van atherosclerose in de patienten is grotendeels onbekend. Wel is bekend dat beenmergcellen een bijdrage kunnen leveren aan het ontstaan en verdere ontwikkelen van atherosclerose en dat van beenmerg afkomstige cellen in diabetische patienten in aantal en functie anders zijn dan in gezonde mensen. Daarnaast worden in de kliniek beenmerg-afkomstige cellen geinjecteerd in het hart van patienten met risico factoren voor atherosclerose (zoals diabetes) om nieuwe bloedvatvorming te stimuleren. Daarom is het belangrijk uit te zoeken of deze cellen in diabetes een bijdrage kunnen leveren aan het onstaan van atherosclerose. Assessment of myocardial viability with magnetic resonance imaging techniques. Beoordeling van de levensvatbaarheid van de hartspier met behulp van MRI-technieken 2007.II Als een deel van het hart niet meer goed samentrekt, is het belangrijk te weten of een bypass operatie of een dotterbehandeling dit kan verhelpen. Met beeldvormende technieken kan worden nagegaan of het weefsel nog levensvatbaar is. MRI wordt hier steeds vaker voor gebruikt. Wel wordt hiermee de infarctgrootte vaak overschat omdat rond pas ontstane infarcten vaak vocht (oedeem) aanwezig is en dit oedeem evenals het infarct als een heldere vlek zichtbaar is. De onderzoekers willen bekijken of dit klopt door in geisoleerde rattenharten verschillende stadia van oedeem te induceren. Vervolgens willen ze dit met MRI bestuderen en vergelijken met Natrium MRI, dat het natrium in het hart in beeld kan brengen. Hiermee verwachten ze wel onderscheid te kunnen maken tussen infarct en oedeem. Tenslotte willen ze Natrium MRI gebruiken bij ratten met een hartinfarct, om ook in vivo onderscheid tussen infarct en oedeem te kunnen maken, met als uiteindelijk doel verbetering van diagnostiek bij patienten. Renal Bone Morphogenetic Protein (BMP) signalling and BMP signalling modulation in health and response to injury. De rol van de groeifactor BMP en BMP modulerende stoffen bij nierschade 2007.II (= ) Bij het ontstaan van chronische nierschade spelen onder andere de groeifactoren BMP en TGFβ een belangrijke rol. Deze eiwitten hebben in de nierschade een tegenovergestelde werking, waarbij BMP goede eigenschappen bezit. Omdat er wel bekend is dat BMP een helende functie heeft bij nierschade, maar niet goed bekend is hoe en waar dit effect in de nier een rol speelt en wat de invloed is van verschillende BMP s en BMP modulerende stoffen, doen wij momenteel onderzoek naar de rol van BMP signalering in een genetisch gemanipuleerde reportermuis waarin door middel van een lichtgevend eiwit goed te volgen is hoveel BMP activiteit er is en waar deze zich bevindt. Een gedegen begrip van hoe en waar BMP werkzaam is, zal hopelijk op den duur leiden tot nieuwe medicijnen die nierbeschadiging remmen en tegengaan. Mechanisms of CD4 T cell depletion: A study of T cell dynamics in CD70 and Nef transgenic (TG) mice. Het mechanisme van CD4 T cel depletie: Een studie naar T cel dynamica in CD70 en Nef transgene muizen II /vervolg2 In verschillende ziekten (zoals aids) is het aantal T cellen ernstig verstoord. Voor de ontwikkeling van behandelingen om dit te herstellen, is het belangrijk om kennis te hebben van de relatieve bijdrage die productie door de thymus (thymus output genoemd), celdeling, celdood en differentiatie leveren aan de handhaving van de T celpopulatie (= doel 1). Verschillende methoden om de hoeveelheid celdeling en thymus output te meten, worden vergeleken (= doel 2). Het mechanisme waardoor het aantal T cellen in HIV-geïnfecteerden afneemt, is nog steeds onduidelijk. Wij onderzoeken de hypothese of chronische activatie van het afweersysteem de drijvende kracht is achter deze T celafname in aids-patiënten (= doel 3). Daarvoor gebruiken we muizen met een chronisch geactiveerd immuunsysteem als model voor aids. Doel van deze specifieke studie is het bepalen van de levensduur van een bepaalde populatie T cellen: degenen die recent door de thymus geproduceerd zijn (en daarom Recent Thymic Emigrants of RTEs genoemd worden). Bepalen van de levensduur, productie- en sterftesnelheid van naïeve T-cellen 2007II /vervolg3 Er is veel controverse wat betreft de levensduur, productie- en sterftesnelheid (ofwel turnover) van zowel humane als muizen T cel populaties. Hierdoor blijven een aantal belangrijke vragen grotendeels onbeantwoord

14 zoals: hoe wordt de grootte en diversiteit van de T celpopulatie gehandhaafd? Hoe wordt het immunologisch geheugen in stand gehouden? Etc. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de effecten van ziekten (HIV, rheumatoide arthritis) of de gevolgen van therapeutische interventies (chemotherapie, stam-cel transplantaties) op de kinetiek van de T cel pool. Echter, omdat er zoveel onduidelijkheid is wat betreft de normale kinetiek blijft het lastig om een goede conclusie te trekken met betrekking tot de gevolgen van ziekten en therapieën. Momenteel is de beste methode om T cel turnover te bestuderen het gebruik van stabiele isotopen, zoals zwaar water [D2O]. Dit wordt ingebouwd in het DNA van delende cellen, waarna de mate van incorporatie van deze isotopen kan worden gebruikt om productie- en sterfteparameters te berekenen. In dit experiment bestuderen we de verschillen in T celkinetiek van volwassen en oude muizen. Mechanisme van pro-aritmie, QT verlenging en TdP door pentamidine in de CAVB hond II Er zijn medicamenten die de tijd verlengen die het hart nodig heeft om samen te trekken en bloed rond te pompen. Op het ECG (hartfilmpje) is dit te zien als een QT-tijd toename. De verlenging is geassocieerd met hartritmestoornissen, al is een directe relatie nog niet aangetoond. Toediening van pentamidine bij HIV patiënten leidde in enkele patiënten tot hartritmestoornissen. Frappant is het moment hoe deze ontstaan: pas enkele dagen na toediening traden hartritmestoornissen op. Via cellulair onderzoek zag men dat het hierbij niet om een blokkade van ket K+ kanaal (Ikr) gaat (normale actie van een medicament), maar dat het medicament de aanmaak en het in de membraan plaatsen van dit kanaal remt. Door deze remming is er een tekort aan kanalen. De afname van kanalen komt overeen met een genetisch syndroom. Dit is echter nooit in vivo voor medicamenten aangetoond

15 Vergadering woensdag 16 april 2008 In ovo vaccination against Avian Influenza Vaccineren in het ei tegen vogelgriep 2008.II Pluimvee is erg gevoelig voor infecties aan het respiratoire systeem zoals vogelgriep (aviaire influenza). Deze infecties zijn potentieel ook gevaarlijk voor mensen en veroorzaken grote economische verliezen in de pluimvee industrie. Voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins is het van belang om meer kennis te verkrijgen van de immunologie van de gezonde en de met vogelgriep geïnfecteerde kip. Door in het ei te vaccineren met vogelgriep virus, trachten wij het afweersysteem van de kip zo vroeg mogelijk te activeren om zodoende de kip te beschermen tegen vogelgriep en de verspreiding van het virus naar andere dieren en mensen te voorkomen. Genomics of host-respiratory virus interactions Genomics van gastheer-respiratoire virus interacties 2008.II De meeste respiratoire pluimveeziekten worden veroorzaakt door respiratoire virussen. Alleen tegen influenza zijn klassieke vaccines aanwezig, echter deze zijn meer dan een halve eeuw geleden ontwikkeld en verbetering van efficiëntie en effectiviteit zijn noodzakelijk. Om respiratoire virus infecties te elimineren zijn ontwikkeling van vaccines en andere interventie strategieën nodig. Echter, hiervoor is een beter inzicht in het mechanisme achter vroege innate immunresponsen noodzakelijk. Centraal in dit nieuwe project staat de vraag welke vroege innate immuunresponsen in kippen in een bepaalde leeftijdscategorie een rol spelen bij respiratoire virus infecties. De verschillende vroege innate responsen die uiteindelijk samen leiden tot de eliminatie van respiratoire virussen zijn nog maar oppervlakkig bekend. Het aansturen van de respons in een heel vroeg stadium van target cellen (oa trachea en long epitheel cellen), macrofagen, dendritische cellen (DCs) en natuurlijke killer (NK) cellen zal een cruciale rol gaan spelen in toekomstige vaccins. De uiteindelijk beoogde experimenten zullen ons verder helpen in ons begrip van deze vroege innate responsen van het aviaire immuunsysteem, en wel in het bijzonder om nieuwe vaccinatie-strategieën te ontwikkelen in de kip. Dit heeft een grote economische waarde, komt het welzijn van de kip ten goede en is van belang ter preventie van zoönosen. The Role of Toll-like Receptors in Inflammatory Bowel Disease: An In Vivo Approach to Disease Modulation De rol van Toll-like receptoren bij inflammatory bowel disease: Een in vivo benadering 2008.II Patiënten met chronisch inflammatoire darmziekten, zoals colitis en de ziekte van Crohn, lijden aan perioden met diarree, ernstige buikpijnen en intestinale bloedingen. Tot op heden is de oorzaak van deze ziekten niet duidelijk. Recent is aangetoond dat mogelijk een verstoorde reactie op intestinale bacteriën een belangrijke rol zou kunnen spelen in inflammatoire darmziekten. In de gezonde mens worden intestinale bacteriën voortdurend herkend door het afweersysteem, om zo adequaat te kunnen reageren op foute bacteriën. Hiervoor zijn een bepaalde groep van receptoren op afweercellen en epitheelcellen in darmen heel belangrijk. Deze receptoren, Toll like receptors (TLR) genaamd, zijn gespecialiseerd in het herkennen van bacteriële componenten. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat de ziekte gerelateerd kan worden aan genen die coderen voor bepaalde TLRs. Bovendien, hebben goede bacteriën (probiotica), die ook herkend worden door TLRs, een gunstig effect op patiënten. Dit zou kunnen betekenen dat TLRs mogelijk een aangrijppunt zouden kunnen zijn voor nieuwe geneesmiddelen. Ons doel, in het kader van het TIPharma TLR-platform, is te onderzoeken hoe belangrijk TLRs zijn voor de ontwikkeling van chronisch inflammatoire darmziekten. Deze aanvraag bevat basale experimenten om TLRs te bestuderen in muizen modellen voor inflammatoire darmziekten. Dit doen we door de verschillende TLRs te meten in gezonde en zieke darmen. Deze studies zullen ons inzicht geven welke TLR(s) van belang zijn voor ziekte. Vervolg studies kunnen dan opgezet gaan worden om de effecten van hetzij TLR stimulerende als TLR blokkerende stoffen te gaan meten in de muizenmodellen voor chronisch inflammatoire darmziekten. Long Ischemie Reperfusie Schade 2008.II

16 Long ischemie-reperfusie schade is een belangrijke complicatie die kan ontstaan na long transplantatie. Het wordt gekenmerkt door een heftige immuunreactie, influx van ontstekingscellen, oedeemvorming, en ernstige ademhalingsproblemen. In dit onderzoek willen de onderzoekers bekijken of ze deze ontstekingsreactie kunnen remmen met behulp van statines. Statines worden veelvuldig voorgeschreven als cholesterol-verlagende middelen; echter het is ook bekend dat statines anti-inflammatoir zijn. Vagale Stimulatie en Atherosclerose 2008.II Atherosclerose, in de volksmond "aderverkalking" en daarmee cardio-vasculaire ziekte is een der belangrijkste doodsoorzaken in de westerse wereld. Atherosclerose wordt beschouwd als een ontstekingsziekte waar een breed scala factoren aan ten grondslag ligt. Een van die factoren is de werking van specifieke witte bloedcellen die sterk beïnvloed wordt door de activiteit van het autonome zenuwstelsel. In de recente literatuur komt de vraag naar beter inzicht in deze processen steeds dringender naar voren. De onderzoekers zijn erin geslaagd om een technische oplossing te vinden om de onderzoeksvraag in een muizenmodel te operationaliseren. In dit acute model wordt het directe effect gemeten van parasympathische werking op relevante bloedparameters als markers van ontstekingactiviteit, TNF-alfa, IL1-beta en IL6. De studie zal als achtergrond dienen voor een langere termijn onderzoek naar de specifieke wegen waarlangs de parasympatische invloeden op ontwikkeling van atherosclerose tot effect komen. Ontwikkeling van memory T-cellen na een RSV infectie 2008.II Infectie met Respiratoir Syncytial Virus (RSV) vormt een probleem voor met name pre-mature zuigelingen en ouderen. Op het moment is er nog geen veilig en effectief vaccin beschikbaar. Om een goed en veilig vaccin te ontwikkelen is het van groot belang om te weten welke cellen uit het immuunsysteem betrokken zijn bij het genereren van een effectieve immuunresponse. De onderzoekers hebben in voorgaande experimenten gekeken naar de activiteit van T-cellen betrokken bij een tweede infectie. Hierin zien ze dat de activiteit van T-cellen na een tweede infectie ongeveer even actief zijn als na een eerste infectie, er wordt dus geen goede memory response opgebouwd. Op dag 28 zijn er nog twee types memory cellen aanwezig, een effector memory T-cel en een central memory T-cel populatie. De onderzoekers verwachten dat de central memory response actiever is dan een combinatie van voorgaand genoemde T-cellen. Ze willen dus nu gaan kijken of 4 maanden na een eerste infectie, als alle effector memory cellen verdwenen zijn, de response tegen de verschillende eiwitten van RSV is veranderd. Het is belangrijk om bij het ontwikkelen van een vaccin de goede cel populaties te activeren. Epidemiology of Campylobacter infection in broiler flocks Epidemiologie van campylobacter infectie in koppels vleeskuikens 2008.II Campylobacter is een bacterie die zich vermeerdert in warmbloedige dieren. De mens kan blootgesteld worden aan deze bacterie via o.a. oppervlaktewater en vlees. Campylobacter kan bij de mens diarree en koorts veroorzaken. In inventariserende studies is aangetoond dat ongeveer 40% van de Campylobacter infecties bij de mens (in NL ongeveer /jaar) verband houden met consumptie van pluimveevlees. Beperking van de besmetting van pluimveevlees is dan ook een middel om het aantal ziektegevallen bij de mens te beperken. Dit kan in principe op twee verschillende manieren: voorkómen dat de dieren besmet raken of verlagen van de mate van besmetting ten tijde van het slachten in het geval dat de dieren toch besmet geraakt zijn. In deze studie wordt onderzocht of toevoeging van bepaalde veilige voederadditieven op een van deze twee manieren een bijdrage kan leveren aan een beperking van de blootstelling voor de consument. Towards improved efficiency of EPC-therapy in diabetes. Naar een verbetering van de efficiëntie van de EPC-therapie in diabetes 2008.II Diabetes mellitus is één van de meest voorkomende chronische ziekten, die wereldwijd voorkomt bij meer dan 170 miljoen mensen, en het wordt verwacht dat dit aantal in 2025 verdubbeld is. Diabetes patiënten hebben ongeveer 4 keer zoveel risico op cardiovasculaire complicaties. Een complicatie die in ongeveer 15% van de patiënten voorkomt zijn diabetische voet ulcera, welke voorafgaan aan 84 % van alle diabetes-gerelateerde onderbeenamputaties. Een van de factoren die bijdragen aan het ontstaan van deze ulcera is een gereduceerde capaciteit van het lichaam om beschadigd vaatendotheel te repareren. Deze gereduceerde capaciteit vindt haar oorzaken in het endotheel zelf: gezonde endotheelcellen zijn minder goed in staat om beschadigde delen te repareren, maar ook door een verminderde functionaliteit van endotheliale progenitor cellen (EPC), cellen afkomstig uit het beenmerg die kunnen bijdragen aan de vaatreparatie ter plaatse. Eiwitten op het oppervlak van

17 endotheel en endotheliale progenitor cellen spelen naar verwachting een belangrijke rol in het recruteren van endotheliale progenitorcellen uit het beenmerg en het nestelen op het beschadigde endotheel. In dit onderzoek wordt onderzocht wat het effect is van diabetes op de aanwezigheid van eiwitten op de het celoppervlak, zowel op het aanwezige endotheel als op endotheliale progenitor cellen. Verwacht wordt dat de identificatie van veranderingen in deze eiwitten inzicht zal geven in het (verstoorde) proces van vaatreparatie, wat uiteindelijk kan leiden tot de ontwikkeling van een therapie voor deze grote groep patiënten. Adaptatie en Weerstand II, Immuno-Epidemiologie van coccidiose. DEC nummer: 2008.II In deze pilot wordt getoetst of een zeer lage besmettingsdosis met de eencellige darmparasiet Eimeria acervulina bij vleeskuikens leidt tot infectie van het kunstmatig besmette dier en tot transmissie (overdracht van de infectie) van 1 kunstmatig besmet dier naar 1 onbesmet contactdier en of dit leidt tot een meetbare uitscheiding van eieren (oocysten) in de mest van besmette- en contactdieren. Deze pilot is noodzakelijk voor het ontwerpen van een proefopzet voor een toekomstig transmissie-experiment. Met behulp van deze pilot kan bepaald worden hoeveel dieren per groep geïnfecteerd moeten worden, hoe vaak het experiment herhaald moet worden en of de onderzoekers gevoeligere technieken, zoals DNA technieken (PCR), nodig hebben voor het aantonen van de (contact)infectie. In het toekomstige experiment zal de initiële infectiedosis worden gevarieerd om de dynamiek van een Eimeria infectie in een vleeskuikenkoppel na te bootsen, om vervolgens deze experimentele opzet als infectiemodel te kunnen gebruiken voor vervolgstudies met interventies, zoals bv. vaccinaties. De kwantitatieve informatie uit dit experiment kan tevens gebruikt worden in wiskundige modellen die de populatie dynamica kunnen beschrijven / voorspellen. Met deze experimenten wordt inzicht verkregen in factoren die de populatie dynamica van Eimeria infecties in vleeskuikens bepalen en kunnen bestrijdingsstrategieën beter getoetst worden. Eimeria infecties geven productiederving en welzijnsaantasting in de vleeskuikenhouderij en ondanks de huidige bestrijdingsmethode, namelijk door middel van medicatie van het voer, kan schade vooralsnog niet voorkomen worden. Autologous Tissue Engineered Heart Valve Apparatus Onderzoek inzake hartkleppen die uit lichaamseigen weefsel zijn gemaakt in het kader van het programma Autologous Tissue Engineering Heart Valve Apparatur DEC nummer: 2008.II Hartklepziekte neemt in aantal wereldwijd toe. Mogelijk meer dan patiënten hebben in 2050 klepvervanging nodig. De huidige geïmplanteerde prothese veroorzaakt trombo-embolieen, hebben mechanische defecten (opnieuw vervangen is dan noodzakelijk) en geven een immuun response. Tevens krijgen patiënten levenslang antistolling. Het is daarom wenselijk dat patiënten in de toekomst een klep van lichaamseigen weefsel als vervanging van de zieke klep krijgen welke "onderhoudsvrij is". In een bioreactor kan een autologe klep op een pasvorm worden gekweekt (TUe, voorgaande traject in vitro onderzoek). Het doel van het "Autologous Tissue Engineered valve (TEHV) Apparatus" programma is te komen tot de eindpunten veiligheid, duurzaamheid en effectiviteit van TEHV's als noodzakelijke stap voor klinisch gebruik. Dit onderzoek test in vivo de eerste generatie klep in het schaap welke een geaccepteerd een 'worse case scenario" model voor kleponderzoek is. Met klassieke implantatie methoden worden ongeveer 8 weken oude kleppen welke uit tevoren geoogste endotheel cellen gekweekt werden, in het hart geïmplanteerd. Na een pilot fase (acute techniek) en korte termijn overleving (vier weken) zal de klep geëvalueerd worden op langere termijn afhankelijk van de positie in het hart (Pulmonaal klep en Aorta klep, 1 mnd, 2 mnd, 3mnd, 6 mnd, 1,2 jaar). Tussentijdse evaluatie vindt plaats met niet invasieve echoscopie. De eindpunten zijn adequate meegroei, sterkte, functie, morfologie en veiligheid (afwezig zijn van trombo-embolieen met regimes van antistolling). De studie start met een beperkt aantal dieren als pilot studie. Population dynamics of T lymphocytes Populatiedynamica van T lymfocyten DEC nummer: 2007.II Er is veel controverse wat betreft de levensduur, productie- en sterftesnelheid (ofwel turnover) van zowel humane als muizen T cel populaties. Hierdoor blijven een aantal belangrijke vragen grotendeels onbeantwoord zoals: hoe wordt de grootte en diversiteit van de T celpopulatie gehandhaafd? Hoe wordt het immunologisch geheugen in stand gehouden? Etc. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de effecten van ziekten (HIV, rheumatoide arthritis) of de gevolgen van therapeutische interventies (chemotherapie, stam-cell transplantaties) op de kinetiek van de T cel pool. Echter, omdat er zoveel onduidelijkheid is wat betreft de normale kinetiek blijft het lastig om een goede conclusie te trekken met betrekking tot de gevolgen van ziekten en therapieen.

18 Momenteel is de beste methode om T cel turnover te bestuderen het gebruik van stabiele isotopen (zwaar water [D2O] en zwaar glucose [D-glucose]). Deze worden ingebouwd in het DNA van delende cellen, waarna de mate van incorporatie van deze isotopen kan worden gebruikt om productie- en sterfteparameters te berekenen. Er zijn op deze wijze verscheidene studies uitgevoerd in zowel muizen als mensen, die verschillende turnover parameters hebben opgeleverd van T cellen. Een recente review over het gebruik van stabiele isotopen (Borghans & de Boer Imm. Rev. 2007) heeft echter uitgewezen dat labelen met D-glucose structureel hogere parameter schattingen geeft dan labelen met D2O. Het doel van dit onderzoek is daarom dan ook te begrijpen waarom deze verschillen er zijn, zodat we de daadwerkelijke turnover van T cellen in gezonde en zieke situaties in muis en mens kunnen bepalen. The influence of smoking in the development of lung emphysema De invloed van roken op de ontwikkeling van longemfyseem DEC nummer: 2007.II /vervolg1 COPD is een aandoening van de longen en de luchtwegen en is op dit moment doodsoorzaak nummer drie in Nederland. Er is nog weinig bekend over de rol die dendritische cellen spelen in de ontwikkeling van longemfyseem. Wel is bekend dat dendritische cellen een van de eerste barrieres in de luchtwegen zijn. Door de rol te bestuderen die dendritische cellen spelen in longemfyseem zal dit mogelijk leiden tot therapieen die het herstel van de beschadigde luchtwegen bevorderd. Mechanisms of CD4 T cell depletion: A study of T cell dynamics in CD70 and Nef transgenic (TG) mice. Mechanismen van CD4 T cel depletie: Studie naar T cel dynamica in CD70 en Nef transgene muizen DEC nummer: 2007.II /vervolg3 Er is veel controverse wat betreft de levensduur, productie- en sterftesnelheid (ofwel turnover) van zowel humane als muizen T cel populaties. Hierdoor blijven een aantal belangrijke vragen grotendeels onbeantwoord zoals: hoe wordt de grootte en diversiteit van de T celpopulatie gehandhaafd? Hoe wordt het immunologisch geheugen in stand gehouden? Etc. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de effecten van ziekten (HIV, rheumatoide arthritis) of de gevolgen van therapeutische interventies (chemotherapie, stam-cell transplantaties) op de kinetiek van de T cel pool. Echter, omdat er zoveel onduidelijkheid is wat betreft de normale kinetiek blijft het lastig om een goede conclusie te trekken met betrekking tot de gevolgen van ziekten en therapieën. Momenteel is de beste methode om T cel turnover te bestuderen het gebruik van stabiele isotopen (zwaar water [D2O] en zwaar glucose [D-glucose]). Deze worden ingebouwd in het DNA van delende cellen, waarna de mate van incorporatie van deze isotopen kan worden gebruikt om productie- en sterfteparameters te berekenen. Er zijn op deze wijze verscheidene studies uitgevoerd in zowel muizen als mensen, die verschillende turnover parameters hebben opgeleverd van T cellen. In dit experiment willen we nagaan of de gevonden turnoverparameters afhankelijk zijn van partiele versus volledige labeling van de T cel pool. T cell turnover in volwassen en oude C57BL/6 muizen. DEC nummer: 2007.II /Vervolg4 Er is veel controverse wat betreft de levensduur, productie- en sterftesnelheid (ofwel turnover) van zowel humane als muizen T cel populaties. Hierdoor blijven een aantal belangrijke vragen grotendeels onbeantwoord zoals: hoe wordt de grootte en diversiteit van de T celpopulatie gehandhaafd? Hoe wordt het immunologisch geheugen in stand gehouden? Etc. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de effecten van ziekten (HIV, rheumatoide arthritis) of de gevolgen van therapeutische interventies (chemotherapie, stam-cell transplantaties) op de kinetiek van de T cel pool. Echter, omdat er zoveel onduidelijkheid is wat betreft de normale kinetiek blijft het lastig om een goede conclusie te trekken met betrekking tot de gevolgen van ziekten en therapieën. Momenteel is de beste methode om T cel turnover te bestuderen het gebruik van stabiele isotopen, zoals zwaar water [D2O]. Dit wordt ingebouwd in het DNA van delende cellen, waarna de mate van incorporatie van deze isotopen kan worden gebruikt om productie- en sterfteparameters te berekenen. In dit experiment bestuderen we de verschillen in T celkinetiek van volwassen en oude muizen. Atherosclerosis and inflammation Aderverkalking en ontsteking DEC nummer: 2007.II /vervolg1 Atherosclerosis (aderverkalking) is de onderliggende ziekte van een myocard infarct of een herseninfarct welke doodsoorzaak nummer 1 is in de westerse wereld. Diabetes is de ziekte welke enorm aan het toenemen is en als gevolg zal hebben dat nog meer mensen aan cardiovasculaire ziekten zullen overlijden. Haptoglobine is een eiwit waarvan bekend is dat het een antioxidatieve werking heeft en dat het betrokken is bij de afbraak van collageen wat het weefsel zijn vorm geeft. Deze processen zijn enorm belangrijk bij atherosclerosis. Dit is ook in

19 de mens te zien. De 2 verschillende haptoglobines (no 1 en 2) hangen samen met de gevolgen van atherosclerosis waarbij mensen die alleen 2 hebben meer cardiovasculaire ziekten hebben vooral wanneer ze suikerziekte hebben. De causale rol van het haptoglobine eiwit in atherosclerosis is echter onbekend en in deze aanvraag gaan de onderzoekers in atherosclerotische muizen met en zonder haptoglobine kijken wat de rol is van dit eiwit en of dit beïnvloed wordt door suikerziekte. Infectie en Immuniteit DEC nummer: 2007.II /vervolg14 Het onderzoek richt zich op het maken van een geheel nieuw synthetisch vaccin (GlycoGold) tegen de bacterie Streptococcus pneumoniae, de belangrijkste veroorzaker van hersenvlies- en longontsteking bij de mens. Het huidige vaccin is duur en moet tenminste 3 keer toegediend te worden. Het nieuwe vaccin is ontworpen op basis van zeer recent onderzoek naar de afweer tegen infecties; het zijn zeer kleine goudbolletjes met daaraan vast geplakt een stukje van de bacteriewand. Men verwacht dat 2 injecties voldoende zijn om ziekte te voorkomen. Het vaccin is stabiel bij omgevingstemperatuur, dit maakt toepassing van het vaccin in ontwikkelingslanden een stuk gemakkelijker. Atherosclerosis and inflammation Aderverkalking en ontsteking DEC nummer: 2007.II /vervolg2 Het krijgen van een hartinfarct of de gevolgen daarvan is een van de grootste doodsoorzaken van Nederland. De laatste tijd komen er veel goede berichten uit het stamcel veld waarbij men met het inspuiten van (eigen) stamcellen het hart probeert te herstellen. Echter, men kan vaak de cellen niet terug kan vinden waardoor het idee ontstaan dat de stamcellen iets uitscheiden wat de genezing van het hart na infarct gunstig beïnvloed, de zogenoemde paracrine hypothese. Op basis van deze paracrine hypothese zijn onderzoekers van het UMC Utrecht met onderzoekers uit Singapore begonnen met het isoleren en kweken van humane cellijnen van embryonale stamcellen die stoffen in het medium uitscheidden. Dit medium kan, met de uitgescheiden producten van de mesenchymale stamcellijnen, als het op de juiste schone wijze gemaakt wordt, in de patiënt gebruikt worden. Ze hebben dit getest in muizen en varkens die een hartinfarct kregen door een afsluiting van de hartslagader. Dit laatste was zeer bemoedigend, want het liet in de muizen maar ook in de varkens zien dat de infarctgrootte met 60% gereduceerd was en het hart beter werkte na een infarct. De onderzoekers willen in dit project met dit medium kijken in hartinfarct muismodellen in de tijd na het infarct om er achter te komen wat dit medium nu precies doet. In vivo functies van LRP1 en ApoER2 DEC nummer: 2007.II De familie van LDL-receptoren is vooral bekend vanwege hun bijdrage aan het vet-metabolisme. In de afgelopen jaren is het echter duidelijk geworden dat een groot deel van deze familie beperkt bijdraagt aan het vet-metabolisme, maar juist van belang zijn voor een aantal andere (patho)fysiologische processen. In onze studies richten de onderzoekers zich op de bijdrage van twee van deze receptoren, genaamd LRP1 en ApoER2. Door gebruik te maken van muismodellen waarin deze receptoren selectief zijn uitgeschakeld kunnen ze onderzoeken wat de exacte bijdrage is van deze receptoren aan processen als arteriële trombose en de verwijdering van bepaalde therapeutische eiwitten. Op termijn hopen ze de inzichten die ze uit deze studies verkrijgen toe te kunnen passen om de behandeling van aandoeningen zoals hemofilie A en het antiphospholipidesyndroom te kunnen verbeteren. The interactive effects of MGF and thyroid hormone on hypertrophy of the heart, DEC nummer 2007.II Het doel van het voorgestelde onderzoek is het ontrafelen van de rol van de groeifactor Mechano Growth Factor (=MGF) in het hart. MGF is een splice variant van het insulin-like growth factor I gen. Uit eerdere studies is gebleken dat MGF verhoogd is tijdens harthypertrofie (= het abnormaal toenemen in omvang en gewicht van het hart) en na een myocard infarct. Beide kunnen uiteindelijk resulteren in hartfalen. Hartfalen is een groot probleem binnen de klinische cardiologie, Patiënten met hartfalen hebben een slecht vooruitzicht tot overleven, met een 1-jaar overlevingskans van 80% en 5-jaar van 40% Op dit moment is de enige definitieve therapie voor patiënten met hartfalen transplantatie. Daarom is het belangrijk om het ziekteproces goed te onderzoeken, en alternatieve of additonele therapiën te ontwikkelen om de overlevingskans van patiënten te vergroten.

20 Helaas is nog weinig bekend over het werkingsmechanisme van MGF. Omdat er geen geschikte cellijn voor hartcellen bestaat, willen we primaire neonatale rat cardiomyocyten isoleren en kweken. Hierin wordt de endogene expressie van MGF bepaald en daarnaast of en hoe MGF verhoogd wordt door groeifactoren en hormonen die hypertrofie stimuleren. Deze analyse vormt de basis voor het opstellen van een hypothese over het werkingsmechanisme van MGF. Vergadering woensdag 21 mei 2008 Neutralizing antibodies against insulin in diabetes patients Neutraliserende antistoffen tegen insuline bij diabetes patiënten DEC nummer: 2008.II /vervolg1 Het aantal nieuwe diabetes patiënten vandaag de dag is enorm gestegen. Het geschatte aantal patiënten dat leidt aan type I en type II Diabetes is opgelopen tot 245 miljoen en stijgt nog steeds. De enige behandeling voor Diabetes type I is injectie van insuline. Nieuwe producten zijn recentelijk op de markt gebracht, voornamelijk recombinant humaan insuline. Zoals de meeste biofarmaceutica, leiden deze medicijnen tot de vorming van neutraliserende antilichamen (NAb). Deze antilichamen leiden tot inefficiëntie en falen van de behandeling, wat uiteindelijk kan leiden tot de dood van de patiënt. Bovendien zijn de kosten van een inefficiënte behandeling veroorzaakt door de NAb enorm. Deze studie richt zich op het valideren van een transgene muis die humaan insuline-tolerant is. Met dit muismodel kunnen de effecten en immunogeniciteit van insulinepreparaten voorspeld worden. Het doel is om bij te dragen aan de ontwikkeling van biofarmaceutica die minder immunogeen zijn. Cellular determinants in the dog with normal heart rhythm

Chapter 6. Nederlandse samenvatting

Chapter 6. Nederlandse samenvatting Chapter 6 Nederlandse samenvatting Chapter 6 122 Nederlandse samenvatting Het immuunsysteem Het immuunsysteem (of afweersysteem) beschermt het lichaam tegen lichaamsvreemde en ziekmakende organismen zoals

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het immuunsysteem Ons immuunsysteem beschermt ons tegen allerlei ziekteverwekkers, zoals bacteriën, parasieten en virussen, die ons lichaam binnen dringen.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Inleiding

Nederlandse samenvatting. Inleiding Nederlandse samenvatting 157 Inleiding Het immuunsysteem (afweersysteem) is een systeem in het lichaam dat werkt om infecties en ziekten af te weren. Het Latijnse woord immunis betekent vrijgesteld, een

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting 6 78 Nederlandse samenvatting Colon kanker Colon (dikke darm) kanker is één van de meest voorkomende kankers en is de tweede doodsoorzaak door kanker in geïndustrialiseerde landen. Het voorstadium van

Nadere informatie

Inleiding. Chapter 11. Achtergrond en doel van het onderzoek

Inleiding. Chapter 11. Achtergrond en doel van het onderzoek Chapter 11 Inleiding Achtergrond en doel van het onderzoek Kanker is na hart en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer 70.000 mensen kanker vastgesteld

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Respiratoir syncytieel virus Het respiratoir syncytieel virus (RSV) is een veroorzaker van luchtweginfectiesvan de mens. Het komt bij de mens met name in het winterseizoen voor.

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING 112 NEDERLANDSE SAMENVATTING Immuunsysteem Het immuunsysteem bestaat uit een samenwerkingsverband tussen verschillende cellen in het lichaam die samenwerken om schadelijke cellen en organismen (kankercellen,

Nadere informatie

DC-SIGN + cellen een rol spelen in de opruiming van dode thymocyten uit de cortex van de humane thymus (Hoofdstuk 2). De co-expressie van het

DC-SIGN + cellen een rol spelen in de opruiming van dode thymocyten uit de cortex van de humane thymus (Hoofdstuk 2). De co-expressie van het : Hematopoietische antigeen presenterende cellen in de cortex van de humane thymus: Aanwijzingen voor een rol in selectie en verwijdering van apoptotische thymocyten. Het immune systeem van (gewervelde)

Nadere informatie

SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS

SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS Allergisch astma Allergisch astma is een veel voorkomende ziekte waarbij mensen benauwd worden wanneer ze de stof inademen waar ze allergisch voor zijn geworden. Daarnaast

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het mucosale immuunsysteem Het afweersysteem beschermt het lichaam tegen infecties met bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. De huid en de mucosale weefsels zoals bijvoorbeeld

Nadere informatie

Samenvatting SAMENVATTING

Samenvatting SAMENVATTING SAMENVATTING Een karakteristieke eigenschap van astma is ontsteking van de luchtwegen. Deze ontsteking wordt gekenmerkt door een toename van ontstekingscellen in het longweefsel. De overgrote meerderheid

Nadere informatie

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting CHAPTER 10 Nederlandse samenvatting Om uit te groeien tot een kwaadaardige tumor met uitzaaiïngen moeten kankercellen een aantal karakteristieken verwerven. Eén daarvan is het vermogen om angiogenese,

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden. Achtergrond

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden. Achtergrond Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden Achtergrond Het immuunsysteem beschermt ons tegen gevaarlijke virussen en bacteriën en is in staat om bedreigende veranderingen in het lichaam te detecteren.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting en discussie

Nederlandse samenvatting en discussie 9. Nederlandse samenvatting en discussie Chapter 9 In dit proefschrift is het onderzoek beschreven naar de hartfunctie tijdens sepsis en de invloed van beademing op het hart als de werking van het hart

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Introductie Zoals de titel aangeeft, gaat dit proefschrift over het bestuderen van T cel differentiatie door middel van genetische barcoding. Ik ben mij er terdege van bewust dat alleen al deze titel als

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Wat is astma? Astma is een aandoening die wordt gekenmerkt door vernauwing van de luchtwegen (oftewel bronchoconstrictie) na inademing van verschillende

Nadere informatie

SAMEN ME VAT A T T I T N I G

SAMEN ME VAT A T T I T N I G SAMENVATTING 186 Inleiding Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) is een hormonaal systeem dat in belangrijke mate betrokken is bij de regulatie van bloeddruk en nierfunctie. Het RAAS is een

Nadere informatie

Snel en effectief ingrijpen dankzij ziekte-overstijgend immunologisch onderzoek. Een betere aanpak van chronische ziekten

Snel en effectief ingrijpen dankzij ziekte-overstijgend immunologisch onderzoek. Een betere aanpak van chronische ziekten Snel en effectief ingrijpen dankzij ziekte-overstijgend immunologisch onderzoek Een betere aanpak van chronische ziekten Samenvatting Het probleem Door de vergrijzing van de bevolking groeit het aantal

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: O Flynn, Joseph Title: Properdin-dependent activation and control of immune-homeostasis

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Introductie tot atherosclerose Cardiovasculaire aandoeningen zijn nog steeds de meest voorkomende als alle vormen van cardiovasculaire aandoeningen konden worden verholpen bekendste

Nadere informatie

Verkoudheid; virale infectie; respiratoir syncytieel virus; vaccins; antivirale middelen

Verkoudheid; virale infectie; respiratoir syncytieel virus; vaccins; antivirale middelen Niet-technische samenvatting 2015107 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Dierstudies in het kader van ontwikkeling van medicijnen voor het behandelen en voorkomen van virale infecties aan de

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING ACHTERGROND Diabetes mellitus ofwel suikerziekte is een metabole ziekte waarbij de glucosehuishouding in het menselijk lichaam ontregeld raakt, doordat de patiënt onvoldoende insuline

Nadere informatie

Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken)

Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken) Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken) 13_Smakman.indd 173 10-02-2006 11:30:37 Het menselijk lichaam bestaat uit een groot aantal organen en weefsels die zijn opgebouwd uit miljarden cellen.

Nadere informatie

DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING

DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING Dutch Summary / Nederlandse Samenvatting Sinds de ontdekking van de ADAM eiwitfamilie, twee decennia geleden, heeft het ADAM onderzoek zich voornamelijk gericht op

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het menselijke lichaam kan zich op vele manieren goed beschermen tegen binnendringende ziekteverwekkers. Hierbij speelt het immuunsysteem een zeer belangrijke rol. Het immuunsysteem

Nadere informatie

Bijdrage van het onderzoek met apen van het BPRC aan de vooruitgang in de medische wetenschap

Bijdrage van het onderzoek met apen van het BPRC aan de vooruitgang in de medische wetenschap Bijdrage van het onderzoek met apen van het BPRC aan de vooruitgang in de medische wetenschap Medisch onderzoek kan nog steeds niet zonder het gebruik van proefdieren. Bij een deel van deze onderzoeken

Nadere informatie

Samenvatting 95 SAMENVATTING

Samenvatting 95 SAMENVATTING Samenvatting Samenvatting 95 SAMENVATTING Tijdens de ontwikkeling en groei van een solide tumor, staan de tumorcellen bloot aan een gebrek aan zuurstof (hypoxie). Dit is het gevolg van de snelle groei

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter 8

Samenvatting. Chapter 8 Samenvatting Chapter 8 154 Het dopaminerge systeem is betrokken bij de controle over een heel scala aan fysiologische functies, variërend van motorische activiteit tot de productie van hormonen en het

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21025 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21025 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/21025 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Louwe, Maria Cornelia (Mieke) Title: Inflammatory mediators in diet-induced cardiac

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting N EDERLANDSE SAMENVATTING Chapter 8 Nederlandse samenvatting 87 C HAPTER 8 In de prehistorie, toen er nog werd gejaagd met mes en speer, hing het leven af van een snelle reactie op eventuele verwondingen.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting In dit proefschrift zijn de veranderingen in cellulaire functie en structuur in hartfalen met verschillende onderliggende oorzaken en fenotype bestudeerd. Dit om inzicht te krijgen

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter12

Samenvatting. Chapter12 Samenvatting Chapter12 Coinfectie met Mycobacterium Tuberculose tijdens HIV-infectie is een groot probleem in de derde wereld, daar dit leidt tot een grotere sterfte. (hoofdstuk I) In de studies beschreven

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/23854 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/23854 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/23854 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Marel, Sander van der Title: Gene and cell therapy based treatment strategies

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING 2 NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET-INGEWIJDEN In gezonde personen is er een goede balans tussen cellen die delen en cellen die doodgaan. In sommige gevallen wordt deze balans verstoord en delen cellen

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Chapter 8 Niertransplantatie is de optimale therapie voor patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Niertransplantatie kan echter leiden tot zowel acute als chronische complicaties

Nadere informatie

Diagnostische toets Van HIV tot AIDS?

Diagnostische toets Van HIV tot AIDS? Diagnostische toets Van HIV tot AIDS? Moleculen 1. Basenparing In het DNA vindt basenparing plaats. Welke verbinding brengt een basenpaar tot stand? A. Peptidebinding B. Covalente binding C. Zwavelbrug

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Methodes van antilichaam therapie voor kanker

Nederlandse samenvatting. Methodes van antilichaam therapie voor kanker Nederlandse samenvatting Methodes van antilichaam therapie voor kanker Methodes van antilichaam therapie voor kanker 151 INTRODUCTIE TOT HET IMMUUNSYSTEEM Dagelijks wordt de mens blootgesteld aan een uitgebreid

Nadere informatie

iet-technischesamenvatting

iet-technischesamenvatting iet-technischesamenvatting 1 Algemenegegevens 1.1 Titel van het project Verbetering van dendritische cel functies in anti-kanker therapieen 1.2 Looptijd van het project 1-9-2015-1-9-2020 1.3 Trefwoorden

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Faaij, Claudia Margaretha Johanna Maria Title: Cellular trafficking in haematological

Nadere informatie

Samenvat ting en Conclusies

Samenvat ting en Conclusies Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN) is een relatief weinig voorkomende afwijking aan de schaamlippen met vaak een langdurig beloop en recidiverend karakter. VIN is een voorstadium

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19981 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19981 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19981 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Hambach, Lothar Wolfgang Heinrich Title: The human minor histocompatibility antigen

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting, Dankwoord, Curriculum Vitae, List of publications

Nederlandse samenvatting, Dankwoord, Curriculum Vitae, List of publications , Dankwoord, Curriculum Vitae, List of publications Nederlandse samenvatting Respiratoir syncytieel virus (RSV, beter bekend als het RS-virus) is bij zuigelingen de meest voorkomende oorzaak van ernstige

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 145 Nederlandse samenvatting De nieren hebben een belangrijke functie in het menselijk lichaam: ze zijn onder andere verantwoordelijk voor het zuiveren

Nadere informatie

Neusspray tegen hersenschade

Neusspray tegen hersenschade ZonMw TAS-projecten Neusspray tegen hersenschade Titel Adult mesenchymal stem cells (MSC) to regenerate the neonatal brain Contact Dr. A. (Annemieke) Kavelaars, a.kavelaars@umcutrecht.nl, Divisie Perinatologie

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Het acute hartinfarct Hart- en vaat ziekten zijn een van de grootste doodsoorzaken wereldwijd. In Nederland sterven er gemiddeld 107 mensen per dag aan hart- en vaatziekten, waaronder

Nadere informatie

1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project

1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Ontwikkelen van een eilandjesbron ten behoeve van transplantatie van geëncapsuleerde eilandjes van Langerhans voor behandeling van diabetes 1.2 Looptijd van

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting voor leken

Nederlandse samenvatting voor leken Nederlandse samenvatting voor leken Effecten van siaalzuur op immuniteit Het immuunsysteem bestaat uit een complex netwerk van cellen die als doel hebben het lichaam te verdedigen tegen aanvallen van binnendringende

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/18977 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/18977 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/18977 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Filali, Mariam el Title: Knowledge-based treatment in uveal melanoma Date: 2012-05-22

Nadere informatie

157 De ontdekking van de natuurlijke aanwezigheid van antisense oligonucleotiden in eukaryote cellen, die de expressie van specifieke eiwitten kunnen reguleren, heeft in de afgelopen tientallen jaren gezorgd

Nadere informatie

Nederlandse Samenva ing

Nederlandse Samenva ing Nederlandse Samenva ing Nederlandse Samenva ing De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn de meest voorkomende vormen van chronische ontstekingen van het maag-darm-kanaal. In het engels wordt deze groep

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28694 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28694 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/28694 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Penning, Maria Elisabeth (Marlies) Title: Issue Date: 2014-09-10 Pre-eclampsie

Nadere informatie

Behandelingen bij longkanker. inclusief klinische studie immuuntherapie

Behandelingen bij longkanker. inclusief klinische studie immuuntherapie Behandelingen bij longkanker inclusief klinische studie immuuntherapie 1 Longkanker Longkanker is niet één ziekte: er bestaan meerdere vormen van longkanker. In deze brochure bespreken we de twee meest

Nadere informatie

Axonale schade in multiple sclerose De invloed van auto-immuniteit tegen neurofilament light

Axonale schade in multiple sclerose De invloed van auto-immuniteit tegen neurofilament light Axonale schade in multiple sclerose De invloed van auto-immuniteit tegen neurofilament light Multiple sclerose (MS) is een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Het CZS bestaat uit onze hersenen,

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Suwannalai, Parawee Title: ACPA response in evolution of rheumatoid arthritis

Nadere informatie

Chapter 9 Samenvatting

Chapter 9 Samenvatting Samenvatting Marcel D. Posthumus SAMENVATTING Reumatoïde artritis (RA) is een aandoening die voorkomt bij 0,5-1% van de bevolking en die gekenmerkt wordt door een chronische ontsteking van meerdere gewrichten

Nadere informatie

Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune

Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune Nederlandse samenvatting Het menselijk lichaam bestaat uit meer dan 100.000 miljard cellen die we in grote groepen

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19037 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19037 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19037 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Hende, Muriel van den Title: Human papillomavirus clade A9 specific cellular immunity

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Hart- en vaatziekten zijn één van de meest voorkomende doodsoorzaken in Nederland en andere westerse landen. Een belangrijke oorzaak van hart- en vaatziekten

Nadere informatie

Structuur en Adaptatie van Cel en Weefsel

Structuur en Adaptatie van Cel en Weefsel Hertentamen Structuur en Adaptatie van Cel en Weefsel 8W240 Dinsdag 16 augustus 2011 14.00-17.00 Faculteit Biomedische Technologie Verantwoordelijk docent: C. Bouten Mededocent: A. Driessen-Mol Dit tentamen

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Krens, Lisanne Title: Refining EGFR-monoclonal antibody treatment in colorectal

Nadere informatie

Cytokinen. door dr. A.J.M. van Oosterhout Farmacologie, Faculteit Farmacie Universiteit Utrecht

Cytokinen. door dr. A.J.M. van Oosterhout Farmacologie, Faculteit Farmacie Universiteit Utrecht 108 1 Cytokinen door dr. A.J.M. van Oosterhout Farmacologie, Faculteit Farmacie Universiteit Utrecht 1. Inleiding 108 3 2. Historie 108 3 3. Produktie 108 3 4. Eigenschappen 108 5 5. Meetmethoden 108 6

Nadere informatie

SAMENVATTING Samenvatting Coeliakie is een genetische aandoening waarbij omgevingsfactoren en meerdere genen bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte. De belangrijkste omgevingsfactor welke een rol

Nadere informatie

Peggy Roestenberg - The role of CTGF in diabetic nephropathy. Chapter 10. Samenvatting in het Nederlands

Peggy Roestenberg - The role of CTGF in diabetic nephropathy. Chapter 10. Samenvatting in het Nederlands Chapter 10 Samenvatting in het Nederlands Chapter 10 Peggy Roestenberg - The role of CTGF in diabetic nephropathy DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus, in de volksmond beter bekend als suikerziekte of diabetes,

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden 1 Inleiding 2 Doel 3 Resultaten 4 Conclusies 5 Klinische en therapeutische implicaties - 189 - 1 Inleiding Kanker is tegenwoordig tweede meest voorkomende

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting (Dutch summary)

Nederlandse samenvatting (Dutch summary) Nederlandse samenvatting (Dutch summary) 1 Vroeggeboorte na antenatale inflammatie bronchiale hyperreactiviteit als onderliggende oorzaak van Vroeggeboorte Over vroeggeboorte, ook wel prematuriteit genoemd,

Nadere informatie

Niet-technische samenvatting 2015245. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project

Niet-technische samenvatting 2015245. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project Niet-technische samenvatting 2015245 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project De rol van Nucleaire Hormoon Receptoren in de regulatie van het glucose- en lipidemetabolisme en de ontwikkeling van type

Nadere informatie

Therapeutische toepassingen voor Angiotensine-(1-7) in hartfalen Ons inzicht in het ontstaan van hartfalen en de mogelijkheden voor therapie zijn in

Therapeutische toepassingen voor Angiotensine-(1-7) in hartfalen Ons inzicht in het ontstaan van hartfalen en de mogelijkheden voor therapie zijn in Samenvatting Therapeutische toepassingen voor Angiotensine-(1-7) in hartfalen Ons inzicht in het ontstaan van hartfalen en de mogelijkheden voor therapie zijn in de afgelopen decennia enorm toegenomen.

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING (DUTCH SUMMARY)

NEDERLANDSE SAMENVATTING (DUTCH SUMMARY) NEDERLANDE AMENVATTING (DUTCH UMMARY) 189 Nederlandse amenvatting (Dutch ummary) trekking van proefschrift Patiënten met een chronische gewrichtsontsteking, waaronder reumatoïde artritis (RA), de ziekte

Nadere informatie

Veelbelovend onderzoek van de afdeling Hematologie

Veelbelovend onderzoek van de afdeling Hematologie NIEUWE PERSPECTIEVEN Veelbelovend onderzoek van de afdeling Hematologie De diagnose leukemie, lymfklierkanker of multipel myeloom heeft een enorme impact op het leven van patiënten en hun omgeving. Vaak

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING 6DPHQYDWWLQJ Samenvatting Om transplantatie van een donor orgaan in een immunologisch niet-identieke ontvanger mogelijk te maken, dient de ontvanger een hoge dosis medicijnen in

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Kransslagadervernauwing en hartklachten Kransslagadervernauwing is een van de belangrijkste ziekten in de westerse wereld. De kransslagaderen zijn de bloedvaten die het hart van

Nadere informatie

2.1 Verstoord evenwicht protease-antiprotease

2.1 Verstoord evenwicht protease-antiprotease Roken is verreweg de belangrijkste risicofactor. Andere risicofactoren zijn: beroepen of hobby s met regelmatige blootstelling aan kleine deeltjes (fijnstof ) en (zelden) een familiair voorkomend enzymtekort

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Fibrose, oftewel verlittekening van weefsels, is een proces dat tot uitval van belangrijke organen kan leiden, met de dood tot gevolg. In feite ligt het aantal sterfgevallen veroorzaakt door fibrose hoger

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Chapter 9 Inleiding Het dengue virus (DENV) en het West Nijl virus (WNV) behoren tot de Flaviviridae, een familie van kleine sferische virussen met een positief-strengs RNA genoom.

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/20879 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/20879 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/20879 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Wong, Man Chi Title: Extravascular inflammation in experimental atherosclerosis

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting 169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde

Nadere informatie

Risk factors for renal function abnormalities

Risk factors for renal function abnormalities Risk factors for renal function abnormalities Nederlandse samenvatting Dit proefschrift probeert mogelijke risicofactoren voor progressief nierfunctieverlies te identificeren in een niet-diabetische populatie.

Nadere informatie

Doel van deze studie

Doel van deze studie 141 Achtergrond Cholesterol is nodig voor de opbouw en instandhouding van de wand van de cel, het celmembraan, en voor de produktie van hormonen. In het bloed wordt cholesterol vervoerd in kleine bolletjes,

Nadere informatie

Reconstructie van een humane beenmerg omgeving in een muis

Reconstructie van een humane beenmerg omgeving in een muis Reconstructie van een humane beenmerg omgeving in een muis ten behoeve van preklinisch onderzoek naar acute leukemie en ziekte van Kahler (multipel myeloom) Richard WJ Groen 1, Willy A Noort 1, Linda Lubbers-Aalders

Nadere informatie

nederlandse samenvatting

nederlandse samenvatting Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Inleiding Hartfalen is een syndroom, waarbij de pompfunctie van het hart achteruitgaat en dat onder andere gepaard kan gaan met klachten van kortademigheid

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting In dit proefschrift worden diagnostische en therapeutische aspecten van acute leukemie bij kinderen beschreven, o.a. cyto-immunologische en farmacologische aspecten en allogene

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING EN CONCLUSIES

NEDERLANDSE SAMENVATTING EN CONCLUSIES Nederlandse samenvatting en conclusies 205 NEDERLANDSE SAMENVATTING EN CONCLUSIES Op dit moment zijn hart en vaatziekten (HVZ) nog steeds de belangrijkste veroorzakers van sterfte in de Westerse samenleving.

Nadere informatie

Sepsis en MOF. Powerpointpresentatie gemaakt door Rob Zeegers

Sepsis en MOF. Powerpointpresentatie gemaakt door Rob Zeegers Sepsis en MOF Powerpointpresentatie gemaakt door Rob Zeegers Doel Presentatie Bestaande kennis over sepsis en mof herhalen en of verder uitdiepen. De lastige materie op een begrijpelijke korte manier weergeven.

Nadere informatie

HOOFDSTUK 6. Samenvatting, discussie en toekomstperspectieven

HOOFDSTUK 6. Samenvatting, discussie en toekomstperspectieven HOOFDSTUK 6 Samenvatting, discussie en toekomstperspectieven Samenvatting, discussie en toekomstperspectieven 89 SAMENVATTING INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn beide

Nadere informatie

Chapter 10 C H A P T E R. Nederlandse Samenvatting

Chapter 10 C H A P T E R. Nederlandse Samenvatting Chapter 10 C H P R ederlandse Samenvatting 10 175 S M V I G Haemostase Hartinfarct en beroerte zijn het gevolg van trombi (bloed stolsels) die belangrijke vaten afsluiten en daardoor weefsel beschadiging

Nadere informatie

I Want To Live Forever

I Want To Live Forever I want to live forever... I Want To Live Forever 2c. Organen en organenstelsels Je bent onderzoeker in het LifeSpan project. Net als alle andere leerlingen in de klas doe je onderzoek naar veroudering.

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Proteasomen en aminopeptidases zijn verantwoordelijk voor de afbraak van intracellulaire eiwitten die verkeerd gevouwen, beschadigd of overbodig zijn. Deze eiwitten kunnen vervolgens

Nadere informatie

100 jaar Antoni van Leeuwenhoek

100 jaar Antoni van Leeuwenhoek 100 jaar Antoni van Leeuwenhoek Onze toekomstdroom Het Antoni van Leeuwenhoek koos 100 jaar geleden al voor de grensverleggende weg door onderzoek en specialistische zorg samen te voegen met één scherp

Nadere informatie

Het voorkomen van (ernstig) overgewicht of obesitas neemt wereldwijd ernstige vormen aan,

Het voorkomen van (ernstig) overgewicht of obesitas neemt wereldwijd ernstige vormen aan, Samenvatting voor de geïnteresseerde leek Het voorkomen van (ernstig) overgewicht of obesitas neemt wereldwijd ernstige vormen aan, met name door het overnemen van de zogenaamde Westerse leefstijl, dat

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting 143 Nederlandse samenvatting Stamcellen zijn primitieve cellen met het vermogen zichzelf te vernieuwen en te differentiëren in andere celtypen. Ze hebben het unieke vermogen schade in weefsels te herstellen

Nadere informatie

Samenvatting voor niet ingewijden

Samenvatting voor niet ingewijden Samenvatting voor niet ingewijden Samenvatting voor niet ingewijden Hematopoïese Bloedcellen worden in het beenmerg gevormd waar de moedercellen, de zogenaamde stamcellen, zich bevinden. Deze stamcel kan

Nadere informatie

Chapter 9. Samenvatting

Chapter 9. Samenvatting Samenvatting Reumatoïde artritis (RA) wordt gekenmerkt door een chronische gewrichtsontsteking met gewrichtsbeschadiging. Ongeveer 1 % van de westerse bevolking krijgt ooit RA waarbij driemaal zoveel vrouwen

Nadere informatie

Chapter 9. Nederlandse samenvatting voor de leek

Chapter 9. Nederlandse samenvatting voor de leek Chapter 9 Nederlandse samenvatting voor de leek 164 Chapter 9 Nederlandse samenvatting voor de leek Baarmoederhalskanker Baarmoederhalskanker wordt jaarlijks wereldwijd bij ongeveer 470.000 vrouwen geconstateerd,

Nadere informatie

Appendix Nederlandse samenvatting Resum en Català Curriculum vitae List of publications Acknowledgments

Appendix Nederlandse samenvatting Resum en Català Curriculum vitae List of publications Acknowledgments Appendix Resum en Català Curriculum vitae List of publications Acknowledgments Appendix Het menselijk lichaam, dat bestaat uit biljoenen cellen, wordt dagelijks blootgesteld aan gevaarlijke stoffen die

Nadere informatie

Niet technische samenvatting. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project

Niet technische samenvatting. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project Niettechnische samenvatting 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) in kalveren 1.2 Looptijd van het project 1.3 Trefwoorden (maximaal 5) Oktober 2015 oktober 2020

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden. Esther Reefman

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden. Esther Reefman Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden Esther Reefman SYSTEMISCHE LUPUS ERYTHEMATODES Mensen met een wolfs ( lupus )-gezicht, zo werden patiënten met systemische lupus erythematodes (SLE) al vanaf

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33222 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33222 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/33222 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Braak, Bas ter Title: Carcinogenicity of insulin analogues Issue Date: 2015-06-18

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting voor niet-ingewijden Wayel H. Abdulahad

Nederlandse Samenvatting voor niet-ingewijden Wayel H. Abdulahad CHAPTER 9 Nederlandse Samenvatting voor niet-ingewijden Wayel H. Abdulahad Chapter 9 De ziekte van Wegener: De ziekte van Wegener is een aandoening waarbij om onbekende redenen ontstekingen van kleine

Nadere informatie

Niet-technische samenvatting 2015223. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project

Niet-technische samenvatting 2015223. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project Niet-technische samenvatting 2015223 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Orgaanbescherming in cardiopulmonaire bypass chirurgie 1.2 Looptijd van het project 1.3 Trefwoorden (maximaal 5) 5 jaar

Nadere informatie