Nystatin patent. 2. Het gebruik van conclusie 1, waarbij modulatie van de plasma elektrochemische potentiaal (EP) induceert de bodycell stimulatie.

Transcriptie

1 Nystatin patent 1 NIEUWE klinische toepassingen van polyeen macroliden Uitvinder: Stankov GEORGI (DE) Verzoekster: ZERLE GMBH DR (DE) EC: A61K9/00M18D; A61K31/70R5T IPC: A61K9/00, A61K9/00, (IPC1-7): A61K31/71 Publication info: CA A VORDERINGEN 1. Het gebruik van nystatine of een functioneel derivaat daarvan voor het bereiden van een orale, intranasaal of plaatselijk te dienen farmaceutische samenstelling geschikt voor de stimulatie van bodycells van een menselijke patiënt. 2. Het gebruik van conclusie 1, waarbij modulatie van de plasma elektrochemische potentiaal (EP) induceert de bodycell stimulatie. 3. Het gebruik volgens conclusie 2, waarbij wordt veroorzaakt door de modulatie depolarisatie van de cellen. 4. Het gebruik volgens conclusie 3, waarbij energie in de transductie wordt plasmamembraan opgewekt in het proces van cel depolarisatie. 5. Het gebruik van een van de conclusies 1 tot 5 voor het bereiden van een farmaceutische samenstelling geschikt voor de behandeling van een patiënt met ten minste een van de volgende ziekten: a) virale of bacteriële infecties, b) ziekten verbonden met een verminderde functie ofmmc I en II en / of andere integrale eiwitten, c) cholesterol geassocieerd ziekten, d) kanker, e) zweren, f) degeneratieve ziekten of nuttig voor wondgenezing. 6. Het gebruik van conclusie 5, waarbij de virale infectie wordt veroorzaakt door een infectie met een virus geselecteerd uit Picornaviridae, caliciviridae, Togaviridae, Flaviviridae, Coronavirussen, Rhabdoviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, arenaviridae, Reoviridae, Retroviridae, hepadnaviridae, parvoviridae, papovavirussen, adenoviridae, Herpesviridae, poxviridae, Epstein-Barr -virus en cytomegalovirus. 7. Het gebruik volgens conclusie 6, waarbij het virus is gekozen uit HIV HIV-2, HTLV-I, HTLV-II, Hepatitis-A-virus, Hepatitis-B-virus, Herpes Simplex-virus, Herpes zoster- virus, vesiculaire-stomatitis -Virus, Influenza Virus, Reuscher-Leukemie Virus, Sindbis-Virus, vaccinia-virus, of een virus activeren Recidiverende stomatitis aphthosa. 8. Het gebruik volgens conclusie 5, waarbij de bacteriële infectie veroorzaakt door een Gramnegatieve gram-positieve, aërobe en anaërobe bacteriën.

2 9. Het gebruik volgens conclusie 5, waarbij de ziekte verbonden met een verminderde werking van MHC klasse I en II en / of andere integrale eiwitten en wordt gekozen uit ziekten van het botweefsel, gastro-intestinale ziekten hematologische huidziekten, endocriene stoornissen en genetische, neurologische aandoeningen, nieraandoeningen, infecties en genetische aandoeningen van lymfokinen, complement, andere humorale factoren en receptoren. 10. Het gebruik van conclusie 9, waarin de stoornis wordt geselecteerd uit reumatoïde artritis, voedsel-gevoelige enteropathie, neurodermitis, chronische vermoeidheid syndroom, multiple sclerose en de ziekte van Alzheimer. 11. Het gebruik volgens conclusie 5, waarbij het cholesterol geassocieerd ziekte gekozen uit atherosclerose, ziekte ziekte prostaathypertrofie, postmenopauzale syndroom, galstenen onvruchtbaarheid en acne. 12. Het gebruik volgens conclusie 5, waarbij de patiënt aan een vaste kanker of leukemie. 13. Het gebruik volgens conclusie 12 in combinatie met ten minste een extra cytostaticum. 14. Het gebruik van conclusie 5, waarbij de patiënt lijdt, maagzweren, darmzweren, zweren van het slijmvlies van het darmkanaal, ontstekingen van het slijmvlies van de maag-darmkanaal, decubitus, ulcus cruri. 15. Het gebruik volgens conclusie 5, waarbij de patiënt aan laesies van de huid, brandwonden en wonden. 16. Het gebruik volgens conclusie 5, waarbij de patiënt aan osteoporose. 17. Het gebruik volgens conclusie 5 voor de preventie van postoperatieve infecties, of voor het behandelen sepsis. 18. Het gebruik volgens conclusie 5, voor het verbeteren van de toege-tolerantie van de patiënt een toekomstige orgaan transplantate. Beschrijving NOVELTYPE van medisch gebruik nystatine De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebruik van nystatine ter bereiding van een oraal, intranasaal of topicale toepassing farmaceutische samenstelling geschikt voor de stimulatie van bodycells van een menselijke patiënt bij het behandelen of voorkomen van diverse ziekten. ACHTERGROND VAN DE UITVINDING Nystatin, als eerste lid van een familie van verbindingen aangewezen als polyeen macroliden, werd geïsoleerd in 1951 als een metaboliet van Streptomyces noursei. Nystatin de volgende eenvoudig aangeduid als Nys, wordt gekenmerkt door de volgende structuurformule: EMI1.1. Door de n- elektron systemen, bestaande uit vier geconjugeerde dubbele-bindingen, Nys kan worden aangeduid

3 als tetraeen macrolide Hoewel Nys is goed bekend tientallen jaren is het spectrum van therapeutische in vivo toepassingen praktisch beperkt tot het gebruik als antimycotisch middel. Nys toont een breed antimycotische werking. Afhankelijk van de toegepaste dosis Nys toont hetzij een fungistatisch of fungicide effect. Aangenomen wordt in de techniek dat Nys en polyenen zoals amfotericine B (Amp) de antimycotische werking uitoefenen door het vormen van een complex met ergosterol, een membraan component van gisten. Als gevolg daarvan wordt het membraan verstoord en gisten worden gelyseerd. De gistmetabolisme wordt geremd door de verhoogde permeabiliteit van ionen, water en andere oplosbare componenten. Voor het behandelen oppervlakkige schimmelinfecties, Nys wordt plaatselijk aangebracht op het besmette gebied. Nys kan ook oraal worden toegediend in vaste of vloeibare vorm om de lokale, dat wil zeggen de behandeling van darm-of mondeling, met schimmelinfecties. Tot de huidige datum wordt ervan uitgegaan dat polyenen, net als Nys, niet of niet voldoende geresorbeerd na orale, intranasale of lokale toediening (Van den Boussche, H. et al., CRC Crit.. Rev Microbiol (1987) Vol.15, Issue 1, 57-72; Arzneimittel. Fortschritte 1972/85, Kleemann et al., Editors, Verlag. Chemie, Weinheim Duitsland tot In het bijzonder wordt aangenomen dat Nys bijna geabsorbeerd in het maagdarmkanaal. Deze algemene laat in de techniek kan worden beschouwd als de belangrijkste reden waarom de praktijk therapeutisch gebruik van Nys is beperkt tot de plaatselijke behandeling van schimmelinfecties. Bovendien is goed vastgesteld zijn dat Nys en polyenen sterke lokale ontstekingen op intramusculaire toediening veroorzaken. Bovendien intraveneuze toediening van Nys niet worden toegepast, vanwege ernstige bijwerkingen. zijn andere redenen voor de beperkte therapeutische gebruik van Nys. SAMENVATTING VAN DE UITVINDING Het probleem van de onderhavige uitvinding is derhalve het therapeutische spectrum van Nys verbreden door nieuwe formulieren en aanwijzingen voor medisch gebruik van deze verbinding. Dit probleem kan worden opgelost door de verrassende vondst dat Nys en functionele derivaten daarvan, zoals C1-C5 alkyl esters daarvan, zoals bijvoorbeeld de methyl, ethyl, n-en i-propyl, n-, i en t- butyl of n-, i-of neopentyl esters, bijna volledig geresorbeerd in vivo na orale of intranasale toediening Ze oefenen systemische effecten uitgesproken gebaseerd op het stimuleren van bodycells Bovendien bleek verrassend dat orale Nys kan chronisch worden in tot 20 maal hogere concentraties dan die van vergelijkbare polyenen ( bijvoorbeeld Amfotericine B) toegediend iv zonder ongewenste bijwerkingen die gewoonlijk na intraveneuze toepassing. Hetzelfde geldt voor de intranasaal. onverwacht ook waargenomen dat Nys of functionele derivaten daarvan kan topicaal worden toegepast voor de behandeling van ziekten anders lokaal schimmel infecties. Volgens de onderhavige uitvinding werd verrassenderwijs vastgesteld dat de therapeutische toepassing van Nys niet beperkt is tot het gebruik als lokaal selectief werkzaam antimycotisch middel zoals conventioneel gedacht. Gebleken is dat Nys ook stimulerende werking uitoefent op een grote verscheidenheid van bodycells, normale of beschadigd door ziekte van een onderwerp.

4 Deze onverwachte vondst opent de deur voor een grote verscheidenheid van nieuwe therapeutische in vivo toepassingen Nys. specifieke voorkeursuitvoeringen van de uitvinding kan worden uit de bijgaande conclusies. De grote verscheidenheid aan therapeutische toepassingen beschreven voor het eerst door de onderhavige uitvinding wordt geacht op het nieuwe farmacologische werking van Nys (zie hieronder) die op hun beurt verbonden zijn met de unieke chemische structuur van polyene macrolide Nys. de specifieke supramoleculaire structuur Nys vertoont unieke fysisch- chemische eigenschappen dan de covalente binding die niet gewaardeerd door de huidige farmacologie, biochemie. De onderhavige uitvinding is gebaseerd op een geheel nieuwe bioenergetica begrip van de Pathogenese van verschillende ziekten in samenhang met de unieke eigenschappen van macrolide Nys die gemeenschappelijk zijn voor bijna alle polyeen macroliden. GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING I. algemene overwegingen 1. De structuur van nystatine Nys, zoals alle polyenen, bestaat uit twee verschillende delen, namelijk een macrolide ring en aminosuiker. de aminosuiker mycosamine (3- amino-3, 6 -dideoxy-d-mannose) is glycosidisch aan de macrolide ring. macrolide ring koolstofatomen is afgesloten door de vorming van een interne ester of lacton. Opzet van een stabiele staaf-achtige structuur met een hydrofoob polyene keten aan een zijde een tegengestelde hydrofiele kant, gebouwd door hydroxylgroepen. Dit zorgt voor Nys met amfipatische functies. Nys gretig zelf-assembleert met andere lipiden in waterige oplossingen tot omkeerbare complexen in lipidendubbellagen te vormen. Het geconjugeerde dubbele bindingen van Nys in de trans-positie. De suiker groep is gebonden aan het ene uiteinde van de stang macroliden en draagt een primaire aminogroep. Tegelijkertijd einde een carboxylgroep aan het belangrijkste macrolide ring aanwezig is. Een sterk gepolariseerd en hydrofiele hydroxylgroep gepositioneerd aan de andere kant de macrolide stang. de amfoteer karakter van Nys wordt mede bepaald door deze groepen. het optreden van een glycaangedeelte met een aminogroep en een carboxylgroep aan dezelfde kant van de macroliden staaf en een hydroxylgroep op het andere uiteinde van de staaf bepaalt de dipool karakter van de Nys en de oriëntatie van insertie in de lipide membraan. Er is een sterk bewijs dat de glycaangedeelte en de carboxylgroep op de extracellulaire zijde van het membraan zoals in membraangebonden glycoproteïnen, terwijl de hydroxylgroep is gelegen aan de cytoplasmatische kant van het membraan. Nys vertoont structuur en eigenschappen vergelijkbaar met die waargenomen in transmembraan helices a-integrale eiwitten die verantwoordelijk zijn voor cellen regeling (zie I. General overwegingen). de carboxylgroep aan het macrolide ring kan als een elektronendonor. De aminogroep in het glycaangedeelte optreden als elektronenacceptor. Het hydrophobicelectron systeem wordt in het membraan en samenwerkt met overwegend cholesterol, maar ook andere membraanfosfolipiden. De polyene keten centraal energie transductie over het membraan. De polyene keten kan verplaatsen elektronen (negatieve ladingen) of positieve lading tussen donor en acceptor groepen. Aangenomen wordt dat elektronen transport langs deze structuur is verbonden met een ladingstransportkanaal in het plasma membrane.in de context de onderhavige uitvinding, werd

5 waargenomen dat integraal eiwitten zoals receptoren, ionkanalen en ion-motief ATPasen dragen op hun specifieke structuur, dat kan worden omschreven als elektronendonor (s), elektronenacceptor (s) en delocalizedelectron systeem (s ). Deze overdracht elektronen tussen de eerste twee. Tijdens quantum worden alle integraal eiwitten ondergaan vormveranderingen en verhogen van de permeabiliteit van biologische membranen voor ionen substraten (zie ook de algemene overwegingen verderop). nieuwe Lichaamsgerichte van de chemische structuur van Nys blijkt dat het geneesmiddel de nodige supramoleculaire structuur beschikt om dezelfde eigenschappen vertonen als die van fysiologische integrale eiwitten in eukaryoten. De ionoforen eigenschappen van Nys zijn een goed vaststaand feit. Verschillende modellen zijn voorgesteld, de de Kruiff het model dat het meest geaccepteerd. Deze hypothetische model is gebaseerd op de sterische structuur van polyenen en cholesterol. voor Nys het postulaten een complex van 8 polyene moleculen gekoppeld in een ring met 8 cholesterol moleculen. de binnenzijde van de ring hydrofiele is, terwijl de buitenkant van de ring is hydrofoob. Terwijl de onmiddellijke associatie van Nys met cholesterol in waterige oplossing is goed ingesteld, is er geen experimenteel bewijs dat de de Kruiff het model bevestigt. Dit model is statisch en kan niet op bevredigende verklaring voor de ionoforen eigenschappen van Nys, noch kan het verklaren van de verschillende farmacologische werking wij waargenomen met deze geneesmiddelen. Dit kan door een nieuw concept op kwantummechanica (zie hieronder). 2. Bioeneraetical overwegingen is niet de bedoeling de uitvinding te beperken door de volgende algemene overwegingen. echter wordt aangenomen dat de volgende overwegingen een geschikte basis voor het begrijpen van de onderhavige uitvinding, bovendien de nieuwe farmacologische effecten waargenomen Nys namelijk. moeten deze overwegingen kan een vakman te wijzigen of verlengen specifieke leer hier worden zonder vertrek van het toepassingsgebied van de uitvinding. principe, deze overwegingen hebben betrekking op de mechanismen van de ontwrichte energiekoppeling over twee biologische membranen in de cel. De energie voor de celstofwisseling en regelgeving wordt voornamelijk geproduceerd in de mitochondriën tijdens de oxidatieve fosforylering (OP). Als eindproduct daarvan elektronen zijn verkregen. Deze elektronen worden geaccepteerd door theelectron systemen van de prothetische groepen van de respiratoire keten, inclusief de proton-het aandrijven van pompen. Het delocalized electron systeem kan de haven ongepaarde elektronen in gelokaliseerde, energetisch gunstige posities die dan kan een negatieve lading krijgen. Als een ongepaard elektron wordt overgebracht naar een aangrenzende elektronenacceptor (02 is de ultieme elektronenacceptor in OP), kan haar positie verwerven van een positieve lading die kan bewegen langs het electron systeem. In dit ladingsoverdracht, protonen worden verdreven van de matrix (negatieve zijde) aan de cytosolische kant van de mitochodrial membraan (positieve kant) en het opbouwen van een proton gradiënt over het mitochondriale membraan. Deze mitochondriale elektrochemische potentiaal (EP) drijft de ATP synthese (Fo/F1 ATPase) in een gedelokaliseerd manier. ATP is essentieel voor de meeste metabole routes in de cel. Een groot deel van ATP wordt verbruikt door de ionen-motief ATPasen zoals Na + K +-ATPase het EP de plasmamembraan te handhaven. Een positieve verandering in het mitochondriaal EP (= repolarisatie) een stijging in de productie van ATP. is een dynamisch evenwicht EP en ATP productie.

6 redoxpotentiaal van de ademhalingsketen dat elektronen levert daaraan is gekoppeld een gedelocaliseerde wijze. Deze koppeling is bevestigd door verschillende chemiosmotic experimenten. Wanneer de mitochondriale EP repolarized is meer ATP zijn generated. To het evenwicht tussen de redoxpotentiaal en de verhoogde ATP productie, wordt OP verbeterd om meer elektronen te genereren en opnieuw het evenwicht tussen de redoxpotentiaal en de ATP productie. ATP heeft een hoge affiniteit Tofo / FI ATPase en bindt strak bij evenwicht. Als EP wordt toegevoerd aan een mitochondriaal membraan carryingfo / FI ATPase wordt een sterke onevenwichtigheid gemaakt langs thefo / Fl structuur. Dit onbalans het gevolg is van het elektrische veld dat door de mitochondriale EP dat de hoogte van 108Vm 'l, TheF0/F1-ATPase een integraal eiwit met een sterke dipoolmoment. repolarisatie verhoogt de vector van het elektrische veld dat F0/F1-ATPase activeert en induceert conformationele verandering van de structuur. Hierdoor wordt de affiniteit off0/f1- bindingsplaatsen op de ATPmoleculen zodat deze distantiëren. ATP is vrij in een gedelocaliseerde manier wanneer de mitochondriale EP repolarized is. Het is een vaststaand feit dat alle cellen EP vertonen over hun plasma-membranen, variërend 60 tot 110 mv afhankelijk van het celtype. De plasmamembranen negatief geladen binnen en buiten positief geladen. Aldus hebben dezelfde richting zowel de mitochondriale en plasma EP. De twee membranen kunnen worden beschouwd als serieel gekoppeld condensatoren en EP en de elektrische velden kan worden toegevoegd. EP andere organellen serieel gekoppeld met de plasma EP evenwijdig aan het mitochondriaal EP. voor het cytoplasma, het principe van elektroneutraliteit geldt. Het principe van elektroneutraliteit bevestigt het principe van gedelokaliseerde energiekoppeling. Het principe van elektroneutraliteit bepaalt dat elke macroscopische gebied van een oplossing moet een gelijk aantal positieve en negatieve ladingen hebben. Zo is de lading van de mitochondriale positieve kant identiek is met de lading van de negatieve kant van het plasmamembraan. Elke depolarisatie van de plasma-ep betekent. een toename van de lading van de negatieve cytosolische zijde De positieve kant van de mitochondriale membraan zal vertonen ook een gelijkwaardige en onmiddellijke verhoging van zijn lading, wanneer de cel is gedepolariseerd. Denk aan een plasma-ep = -. 60mV zoals waargenomen in leukocyten A depolarisatie ongeveer 20 mv tot een plasma EP =- 40mV. De mitochondriale EP is repolarized 200 mv to220mv in een gedelocaliseerde wijze als het plasma EP gedepolariseerd van-60mv tot 40mV. dus depolarisatie van cellen leidt tot repolarisatie mitochondriale EP en genereert meer ATP. een depolarisatie van plasma EP betekent dat de cel onevenwichtigheid wordt verplaatst naar een evenwicht en opnieuw moet worden ingesteld, zodat de cel weer geactiveerd. Het plasma EP dus de opgeslagen energie direct beschikbaar voor biologische verordening is. Deze energie wordt opgeslagen door het werk van ATPases, voornamelijk door de Na + K +-ATPase dat de twee ionen tegen hun gradient verdrijft om de plasmaspiegels te EP te houden. De hydrolyse van ATP drijft de Na + K +-ATPase en onderhoudt de cel gebrek aan evenwicht.

7 We hebben aangetoond dat een depolarisatie van plasma EP tot repolarisatie mitochondriale EP en een verhoging van de ATP-synthese. Deze toename ATP wordt verbruikt door de Na + K +-ATPase te herstellen de eerste plasma EP door pompen Na + en K + tegen de gradiënten (K +-stroom en Na +- efflux). Wanneer plasma EP repolarized is de omgekeerde situatie wordt. Het plasma EP is gekoppeld met de mitochondriale EP een gedelocaliseerde wijze. Dit geldt ook voor alle andere intracellulaire mogelijkheden en compartimenten. De zelforganisatie van cel metabolisme, waaronder de regeling van de genetische code en eiwitsynthese, is gebaseerd op deze bioenergetica mechanisme. Aangenomen wordt dat cellen geleidende systemen eigen onevenwichtigheid die op zijn beurt drijft stofwisseling maken. Regulatie van celstofwisseling wordt bereikt door het moduleren van deze onevenwichtigheid. De interactie tussen plasma EP en mitochondriale EP is essentieel, omdat de meeste van de metabole energie wordt opgewekt in de mitochondriën. Dergelijke interactie komt ook voor gelijktijdig en onmiddellijk tussen plasma Europees Parlement en de EP van een intracellulaire membraan compartiment ( bijvoorbeeld endoplasmatisch retuculum, Golgi, blaasjes, etc.). Dus, plasma EP en mitochondriale EP, alsook alle intracellulaire EP, vertegenwoordigen de opgeslagen interconvertible energie die op enig moment ter beschikking van de cel om het metabolisme te rijden. De modulatie van plasma EP door depolarisatie en repolarisatie is de fundamentele mechanisme van de biologische regelgeving die een proces van zelf-organisatie vertegenwoordigt. Er werd vastgesteld dat alle integrale eiwitten (receptoren, kanalen en ion-motief pompen) en alle bekende fysiologische factoren, zoals neurotransmitters, hormonen en humorale factoren deel te nemen aan de zelfregulering van de cellen, ofwel door het veroorzaken van depolarisatie of repolarisatie. Het elektron donor (en) van een integrale eiwit uit te stoten elektronen die worden tijdelijk opgeslagen in theelectron systeem (s). De ongepaarde elektronen bouwen van een delocalizedelectron anion. Zij wonen bij voorkeur in localized1 energetisch gunstige posities genaamd "midgaps" die negatief geladen zijn. Een gelokaliseerd positieve lading wordt gevormd wanneer deze ongepaarde elektronen van translocatie naar het elektron acceptor (s) na activatie van de integrale eiwit. De positieve ladingen zijn dynamisch trans gelegen over het membraan aan de elektrochemische gradiënt of tegen, afhankelijk van het type van de integraal eiwit. Dit quantumproces induceert specifieke vormveranderingen in de structuur van de integrale eiwitten en verbetert de permeabiliteit van het membraan ionen of substrates. Dit proces wordt "energie transductie" (ET) en de basis bioenergetica concept van de onderhavige uitvinding. Op basis van bovenstaande werd vastgesteld volgens de onderhavige uitvinding met dezelfde quantum wordt uitgevoerd in de macrolide structuur van Nys als het geneesmiddel samenwerkt met celmembranen. Door de unieke structuur van supramoleculaire Nys, waaronder een uitgebreide delocalizedelectron systeem, een elektronendonor-groep en een elektronenacceptor-groep, kan het geneesmiddel werken in de plasmamembraan van eukaryoten als zelfstandige functionele eenheid delen grote overeenkomsten met integrale eiwitten die zijn basis naar cel regelgeving.

8 Deze integrale eiwitten zijn van de depolariserende type en deel te nemen aan het stimuleren van de celstofwisseling, celgroei en celproliferatie, en verbeteren van de endocytose van de andere integrale eiwitten, uitgedrukt in het plasma membranes.nys kan worden beschouwd als een supramoleculaire niet-eiwit prototype van een depolariserende integrale eiwit, gesynthetiseerd door Streptomyces noursei. Nys wordt dus aangeduid als "depolariserende ET-enhancer". Dit is een fundamenteel nieuwe aanpak het uitleggen van de farmacologische effecten van Nys op het kwantum niveau. De depolarisatie van Nys kan zijn discreet en niet altijd experimenteel gemeten worden. In vivo, cellen hebben de neiging om onmiddellijk te compenseren eventuele wijzigingen in hun gebrek aan evenwicht, maar verschillende cel stimulerende effecten van Nys zijn altijd waargenomen bij fysiologische concentraties. depolarisatie en repolarisatie van biologische membranen zijn de twee fundamentele mechanismen die de cel te reguleren. Beide verschijnselen zijn de totale product activering van membraaneiwitten waarvan de activiteit wordt gemoduleerd door de dielektrische eigenschappen van het membraan (bijv. cholesterol, mate van onverzadigde vetzuren, etc.). depolarisatie betekent celstimulatie dergelijke als celgroei, cel proliferatie, eiwitsynthese en een meer dynamische uitwisseling van integrale eiwitten door endocytose. Cell repolarisatie betekent dat de set begin van de cascade is up-gereguleerd. Cell repolarisatie leidt tot cel maturatie en celdifferentiatie, en een langdurige expressie van integrale eiwitten. Zowel depolarisatie en repolarisatie te betrekken actieve energie transductie in biologische membranen. Alle fysiologische factoren (hormonen, neurotransmitters, humorale factoren) zijn ofwel depolariserende of fluconazol factoren. ze alle energie transductie over het membraan te verbeteren. Cellen zijn open onevenwichtigheid systemen. cel onevenwicht wordt gecreëerd door de elektrische velden van het plasma en de mitochondriale EP die ongeveer 108Vm-l, Dit betekent dat er een gratis levering van energie en substraten die stroom op een gecoördineerde manier in de cel tijdens de regeling. De energiestroom is bereikt door de modulatie van het plasma EP. De toevoer van substraten ook bioenergetica mechanismen van zelforganisatie volgt. Bij plasma EP gedepolariseerd is deze voornamelijk byna bereikt +-stroom en K +-efflux langs de helling omdat deze ionen voornamelijk bij de plasma EP. Alle cellen vertonen Na +-gekoppelde invoer van aminozuren en glucose. Recentelijk Cl-gekoppelde symport substraten Gevonden is. dus het transport van substraten in de cel zelf tijdens perioden depolarisation.depolarisation betekent cel stimulatie, hetgeen leidt tot metabolisme. automatisch wordt een overschot van substraten die in de cel byna +-symport. In repolarisatie de tegengestelde effecten worden waargenomen. allen tijde is er een optimale afstemming tussen energie en substraten toevoer enerzijds en metabolisme anderzijds. Er lijkt nauwe bioenergetica verband tussen cel onevenwichtigheid en de genetische code. depolarisatie verbetert transcriptie kan remmen of repolarisatie moduleren. In feite beide toestanden overeen met verschillende sets van transcriptie patronen. afleiding van het onevenwichtigheid stopt transcriptie en leidt tot celdood.

9 Een bijzonder van de cel gebrek aan evenwicht naar evenwicht legt een sterke beperking op de genetische code om tegenwicht te bieden dit bijzondere waardevermindering door mutatie. Dit is het mechanisme van transformatie van het lichaam cellen naar kankercellen. Dit is belangrijk voor de begrip van de anti-kanker werking van Nys. Cellen met een verminderde onevenwichtigheid muteren tot abnormale hoeveelheden te produceren, bijvoorbeeld om groeifactoren te verbeteren een autocriene stimulatie. De getransformeerde cellen niet langer afhankelijk van supracellular regelgeving. Ze zijn Autark. In vitro ze oneindig kunnen reproduceren. Zoals in alle geleidende systemen de transformatie van cellen een singulariteit in een niet-lineair proces. II. farmacologische werkingen van NV Momenteel kunnen de quantum verschijnselen bij het Nys structuur zoals hierboven beschreven niet worden gemeten in vivo. echter specifieke farmacologische werking van Nys kan worden verwacht op basis van de hierboven beschreven algemene overwegingen. Deze effecten kunnen worden waargenomen op macroscopisch niveau en verantwoordelijk zijn voor de therapeutische werkzaamheid van Nys in diverse ziekten volgens deze uitvinding. bijvoorbeeld Nys kan depolariseren eukaryotische cellen door het verhogen hoofdzaak de permeabiliteit van het membraan van Na + en K +. Nys veroorzaakt overwegend Na +-stroom in de cel en K +-efflux de cel. Deze ionische stromen kunnen het permeablity andere belangrijke ionen die aan de elektrochemische gradiënt zoals H +, Cl-en Ca2 +. Dit effect kan direct of indirect zijn. Cellen, geïncubeerd met Nys, ervaren een snelle stijging van de intracellulaire calcium, die evenredig is met Nys concentratie. In therapeutische concentraties, Nys alle eukaryote cellen tot nu toe onderzocht stimuleert en dus een universele ET verbeterende middel. In het proces van cel stimulatie die wordt uitgevoerd in een gelokaliseerde en een gedelocaliseerde wijze Nys activeert verschillende lokale membraan effector (bijv. DAG, PIP 3-cascade, adenylaatcyclase, G-eiwitten enz.). Bovendien Nys stimuleert aminozuren en glucose transport in de cel, die gekoppeld is aan Na +-transport (symport). Ook kan stimuleren in een gedelocaliseerde wijze de synthese van ATP in mitochondria en verschillende DNA regulerende eiwitten en vergroten de eiwitsynthese. Het stimuleert ook de de novo fosfolipide synthese en glycolyse. Deze effecten zijn het resultaat van de alomtegenwoordige depolariserende eigenschappen van Nys. depolarisatie wordt ook geassocieerd met endocytose van de integrale eiwitten als onderdeel van de zelfregulering van de cel. Nys kan verlagen expressie van eiwitten of integrale bevorderen de uitwisseling, afhankelijk van de uitgangssituatie van de cellen in het kader van zelforganisatie systemen zeer verplaatst van evenwicht. Deze farmacologische werking is bruikbaar bij de behandeling van vele ziekten volgens de onderhavige uitvinding. Het is een gevestigde dogma dat polyenen net als Nys zijn specifiek fungicide door de vorming van complexen meer gretig met ergosterol in gisten dan met cholesterol in menselijke cellen, maar dit idee is niet experimenteel geverifieerd. Integendeel, Nys gemakkelijk assembleert zowel met cholesterol en ergosterol. De cytotoxische werking van Nys in gist is door bovenmatige depolarisatie dat de elektrochemische gradiënt van gist afvoert en induceert lysis. Dit effect kan echter ook worden waargenomen in eukaryoten wanneer ze geïncubeerd met een hoge concentratie van een Nys lange tijd. In de lager gelegen, therapeutische concentraties, Nys stimuleert zowel gisten als eukaryotes.

10 We suggereren dat de eliminatie van gisten in het menselijk organisme wordt niet bereikt door directe eliminatie van gisten, als conventioneel geloofd, indirect, maar door het stimuleren van de totale weerstand van lichaamscellen bijvoorbeeld door het verbeteren van de onevenwichtigheid. In eukaryoten, is er een sterke dissociatie tussen celstimulatie en lytische werking. In concentraties to50-100pg/ml, Nys meeste eukaryote cellen stimuleert, maar niet lyseren zijn. cellysis waargenomen concentraties boven 100pg/ml, alleen wanneer de cellen gedurende 24 uur of langer. eukaryoten hebben de neiging om zich te herstellen onder deze tijd incubaties. Deze neiging minder uitgesproken is in yeasts.nys verbetert celstimulatie in concentraties van 10-20pg/ml. Dit betekent een totale dagelijkse dosis van ongeveer mg Nys bij volwassenen (ca. 10 tot 20 mg / kg lichaamsgewicht). deze therapeutisch bereik is experimenteel bevestigd veilig en effectief in de behandeling van verschillende ziekten. dus de lytische concentraties Nys meer bedragen dan 10 keer de nodige therapeutische concentraties bij de mens. Zoals reeds gezegd, polyenen verondersteld dat unresorbed of zeer slecht geresorbeerd na orale toediening. Dit idee berust op de lage plasmaconcentraties gemeten na de orale toediening van Nys en versterker. Deze polyenen de handel verkrijgbaar voor de behandeling van schimmelinfecties. De kinetisch gedrag van deze middelen is weinig onderzocht. bijvoorbeeld de kinetiek van Amp, intraveneus, gebaseerd op de resultaten van slechts twee patiënten (AJ Atkinson & JE Bennet, in Antimicr. Agents en Chemoth. (1978), Vol. 13, p ). De onderhavige uitvinding is ook gebaseerd op de verrassende vondst dat Nys geresorbeerd grotendeels na orale of intranasale toediening. de resorptie van lipofiele geneesmiddelen zoals Nys en polyenen niet kan worden bepaald uit de plasmaconcentraties zij binden aan plasma membranen en worden in het zogenaamde diep compartiment. Dergelijke geneesmiddelen weergegeven in verwaarloosbare concentraties in de plasma en vrijwel zeker lipoprotiens of andere eiwitten. voor dergelijke middelen de resorptie kan worden bepaald door de waarneming van systemische effecten op basis van hun farmacologische profiel. Als deze effecten verdwijnen tijdens dechallenge en weergegeven nadat zij opnieuw dit algemeen als sterke bewijs voor hun gastro-intestinale resorptie en de biologische beschikbaarheid in het organisme. Een andere mogelijkheid is het beoordelen van de omvang van de systemische effecten in afhankelijkheid van de toegediende dose.we uitgevoerd dechallenge-immuniteitsonderzoek experimenten of gewijzigd de dosis bij patiënten met verschillende indicaties en concludeerde dat Nys, Amp en andere polyenen zijn grotendeels geresorbeerd uit de darm en vertonen uitgesproken systemische effecten: Deze effecten kunnen als volgt worden samengevat: a) dosis-afhankelijke stijging van de vaginale afscheiding na 2 weken behandeling, b) dosis-afhankelijke stijging van de slijmerige afscheiding in de luchtwegen na ca. 8 weken behandeling, c) verhoging van de galafscheiding en het verdwijnen van galstenen, d) in het prostaglandine secretie te verhogen na 1 week van de behandeling; e) dosis-afhankelijke afname in Ch plasmaspiegels na 2 tot 4 weken van de behandeling.

11 f) verloop van de grootte van de prostaat na 4 weken van behandeling. g) verbetering van de huid turgor. h) het verlagen van de mortaliteit bij ernstig trauma patiënten met sepsis, kunnen etc. Geen van deze effecten verklaard worden wanneer we aannemen dat de traditionele opvatting dat Nys, Amp en andere polyenen niet worden geresorbeerd na orale toediening. Omdat er geen bewijs is dat Nys of een andere polyenen worden afgebroken in het spijsverteringskanaal, werd de concentratie van Nys en Amp gemeten in de ontlasting van de patiënten behandeld met deze geneesmiddelen. Het totale bedrag gevonden in de faeces was minder dan 1% van de toegediende dosis. Dit werd geïnterpreteerd als een sterk bewijs dat Nys, versterker en alle andere polyenen zijn bijna volledig geresorbeerd uit het maag-darmkanaal. Door de zeer hoge affiniteit voor cholesterol en cholesterol-derivaten, Nys bindt avidily aan de galzuren die de resorptie bevordert, zodat het geneesmiddel is min of meer volledig geresorbeerd uit het darmkanaal. Door de aard van amfipatische Nys en hoge affiniteit voor celmembranen het associeert met aangrenzende celmembranen onmiddellijk na botresorptie en niet in bloedplasma. Orale Nys verdeelt direct in de zogenaamde diep compartimenten overwegend lever lymfatische organen en milt. Na resorptie van het darmslijmvlies, is Nys getransporteerd via het lymfestelsel routes naar de lever en andere secundaire lymfatische organen waar het een wisselwerking met cellen van het immuunsysteem. Door de lipophilicy, wordt oraal toegediend Nys niet bereikt in voldoende concentraties vitale organen zoals nieren, hart en longen. Dit is uiteraard ook voor intranasaal toegediend Nys. Daarom, orale en intranasale heeft Nys geen ernstige bijwerkingen die vaak worden waargenomen na intraveneuze toediening. Dit verklaart de buitengewone veiligheid van Nys wanneer oraal toegediend in vergelijking met de hoge toxiciteit van dit geneesmiddel bij intraveneuze toediening. Deze tweedeling in het veiligheidsprofiel, bepaald door de farmacokinetische eigendom van Nys, heeft geleid tot de verkeerde gedachte, aanhoudende voor de laatste 40 jaar, sinds Nys is al op de markt, dat het niet mondeling wordt geresorbeerd. Daartoe Nys wordt oraal toegediend alleen forshort termijn darm decontaminatie, terwijl de lange termijn stimulerende effecten op het lichaam van cellen die klinisch manifest worden na ongeveer drie maanden van chronische behandeling zijn niet bekend. Kortom, de depolariserende effect van Nys zorgt ervoor dat de stimulatie van celgroei, proliferatie en diverse andere metabole activiteiten zoals de eiwitsynthese, endocytose en verhoogde turn-over van de receptor expressie op celmembranen, verhoogde omzet van phospolipid membranen, etc. Bij voorkeur Nys preparaten bevatten geen andere actieve farmacologische ingrediënten, behalve de nodig galenische ingrediënten voor de bereiding van tabletten, capsules, zalven of andere galenische vormen voor orale, intranasaal of topicale toediening, omdat ze kunnen interfereren met de werkzame stof Nys. III. Nieuwe in-vivo-indicaties voor Nvstatin 1. Het gebruik van NVS in de behandeling van sepsis. Bacteriële en protozoaire infecties en voor Wound Healina Om sepsis te voorkomen, kan Nys oraal worden toegediend voor selectieve decontaminatie van het maagdarmkanaal (SDD) bij ICU-patiënten (ICU = intensive care unit).

12 Een belangrijk onderdeel van een SDD-regime is of Nys of Amp, oraal toegediend (via Tubus), direct na aflevering bij het ziekenhuis en voor de duur van het verblijf op ICU. Systemische iv behandeling met antibiotica wordt gegeven voor de vroege profylaxe tijdens de eerste 4 dagen na een trauma en vervolgens aan het oordeel van de arts. In een onderzoek bij ernstige trauma patiënten uitgevoerd door ons in 20 intensive care in 8 West -Europese landen, is er een sterke statistische gegevens, opgedaan in een tussentijdse analyse van ongeveer 400 patiënten, die SDD met orale polyenen (Nys en Amp) kan verminderen sterfte. Aangezien er geen gist infecties zijn gemeld in de SDD-groep, is geconcludeerd dat het effect van Nys en Amp is zeker niet anti-schimmel, maar moet worden toegeschreven aan het modulerend effect van plasma EP dat transductie verbetert. Deze effecten stimuleren de bodycells, zoals cellen van het immuunsysteem, en versterken de natuurlijke weerstand van het organisme. Een aantal klinische studies, met behulp van lokaal toegediende Nys zijn exploratief uitgevoerd. Tijdens deze experimenten werd waargenomen dat Nys de genezing van wonden, brandwonden en verwondingen van de huid en de slijmvliezen (bijv. terugkerende aften stomatitis, subprosthetic stomatatis) verbetert. De helende effecten waren dramatisch en onvergelijkbaar met alles wat in de literatuur beschreven tot nu toe. In andere klinische onderzoeken werd vastgesteld dat Nys ook effectief is bij de plaatselijke behandeling van acne, neurodermitis, decubitus en ulcus cruri. Nys een verbetering van de symptomen van chronische verkoudheid-agglutinine ziekte, enz. Al deze verrassende effecten kunnen worden verklaard bevredigend alleen door te kijken naar de modulerende effecten van Nys op de cellulaire gebrek aan evenwicht op het kwantum niveau. Oral Nys of Amp bleken effectief te zijn in peri-operatieve profylaxe. Een analyse van de resultaten van een grote gecontroleerde klinische studie met het ziekenhuis opgenomen patiënten, die een grote abdominale chirurgie suggereert dat de postoperatieve infectie tarief is verlaagd tot quasi nul vanaf 2 tot 8% (afhankelijk van het soort operatie) voordat Nys of Amp werden toegepast. Patiënten kregen Nys of Amp voor de SDD-ca. 1 week voor gebruik. gebaseerd op de cel stimulerende in vivo effecten van Nys, kan het geneesmiddel ook worden toegepast voor de behandeling van infecties met protozoën (leishmaniasis, malaria, etc.) en bacteriële infecties veroorzaakt door een Gram-Negatief, Gram- positieve, aërobe of anaërobe bacterie. Als voorbeelden voor gram-positieve bacteriën Acinetobacter species (Sp.), Citrobacter sp., Enterobacter sp. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp., Moraxella sp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitis, Proteus sp., Providencia sp., Pseudomonas sp., salmonella sp., Serratia sp., Shigella sp. worden genoemd. Als voorbeelden voor gram-negatieve bacteriën staphylococcus (staph.) aureus, stafylokok. epidermidis, andere stafylokok. sp. Streptococcus spp. worden genoemd. Kenmerkende voorbeelden van anaërobe bacteriën Bacteroides sp. Clostridium sp. Fusobacterium sp. peptococcus sp., Peptostreptococcus sp., Veillonella sp. 2. Het gebruik van NVS in de behandeling van virusinfecties a) AIDS De pathogenese van aids is niet bekend op dit moment. Zelfs de virale oorsprong van de ziekte wordt in vraag gesteld. De Pathogenese van AIDS is geopenbaard in het licht van de algemene overwegingen waarop de

13 uitvinding berust. In de context van deze uitvinding de bio-energetische toelichting van de Pathogenese van AIDS is een streng en omvattende dat kan worden toegepast op alle virale infecties. Gebaseerd op deze nieuwe benadering de therapeutische effecten van Nys bij de behandeling van HIV-1 en virale infecties volgens deze uitvinding worden toegelicht. HIV is omhuld door een lipide dubbellaag, die twee glycoproteïnen: gp41 dat het membraan omvat en gebonden de extracellulargyp120. In HIV-geïnfecteerde cellen, worden deze eiwitten die het celmembraan. Nonpolymorphic determinanten van het MHC klasse II, name HLA-DR en DQ HLAdelen structurele homologie met de gp41-gpl20 complex van HIV-1 en antilichamen tegen deze HIVeiwitten kruisreageren met HLA klasse II moleculen. Antilichamen tegen MHC klasse II in serum van HIV-patiënten. Anti-gpl20 antilichamen worden gedetecteerd op CD4 T-lymfocyten bij AIDSpatiënten. Verstoringen van T-cel subgroepen, met specifieke variabele B regio's zijn waargenomen bij HIVpatiënten. Apoptose van T-cellen in lymfatische organen verantwoordelijk wordt gesteld voor de uitputting van CD4. Normaal gesproken, slechts 1 op tot 1 op de 1000 CD4-cellen drukken de virus.other virussen kan de expressie van HIV (gp120) up-reguleren. Fluconazol cytokines astnf-ss, TNF-a, INF-gamma, enz. kunnen HIV-replicatie te stimuleren, terwijl depolariserende cytokines zoals INF-a, INF-S, etc. onderdrukken de werking van HIV-infectie. Hoewel de perifere CD4/CD8 verhouding beschouwd pathognomonisch voor de mate van HIVinfectie, nu is duidelijk dat de ziekte continu verloopt in de lymfatische organen zodat er eigenlijk geen incubatietijd. De late fase met viremie weerspiegelt de decompensatie van het lymfestelsel. De dendritische netwerk wordt vernietigd en geïnfecteerde CD4-cellen worden uitgebracht in de circulatie. Bio-energetische overwegingen vrijwel onbekend zijn aan de huidige virologie. De rol van virale eiwitten tot expressie op het membraan van geïnfecteerde cellen is niet geassocieerd met het vermogen van het virus repliceert of gastheercellen vernietigen in het geval van AIDS. Virale glycoproteïnen uitgedrukt membranen zijn slechts als markers voor infectie. Dit is zo omdat de gedelokaliseerde bioenergetica koppeling tussen eiwitten, verantwoordelijk voor de cel onevenwichtigheid en DNA replicatie is onbekend. De centrale rol van de gedelokaliseerde energie-koppeling voor de virusreplicatie duidelijk in de context van de onderhavige uitvinding. Volgens de algemene overwegingen hierboven beschreven, wordt aangenomen dat de expressie van het gpl20-gp41-complex is een voorwaarde voor de replicatie van proviraal DNA. Het complex verandert de cel onevenwichtigheid van de geïnfecteerde cel op een specifieke manier zodat proviraal DNA kan worden herhaald. Het virus maakt dus gebruik van de bio-energetische koppeling tussen celregulatie en genexpressie. De genetische mechanismen van HIV, met inbegrip van reverse transcriptase, de bouw en het inbrengen van proviraal DNA in het genoom, de gag, pol en env genen, kan alleen werken als de gpl20-gp41-complex is expressed.gp41 is het transmembraan deel van het complex terwijl gp120 overeen met het variabele domein van de MHC klasse II moleculen. De geïnfecteerde CD4-cellen zijn gedepolariseerd / geactiveerd op een specifieke manier in de lymfeknopen en andere secundaire lymfatische organen en repliceren van het virus. Zo is het HIV-virus gebruikt fysiologische mechanismen van het immuunsysteem te repliceren.

14 Dit is mogelijk door de structurele gelijkenis tussen de gp120-gp41 complex en de MHC klasse II. De MHC moleculen aan antigeen-presenterende cellen (APC) essentieel zijn voor de stimulatie en selectie van immuuncompetente B-en T-cellen. De virale gpl20-gp41-complex vooroordelen theimmunologic selectie die zelf-tolerantie en allo-reactiviteit bepaalt. Sommige geïnfecteerde CD4- cellen zijn overmatig gestimuleerd door antigeen-presenterende cellen en sterven door apoptose, terwijl andere cellen zijn optimaal gestimuleerd en een kopie van de HIV-virus. Deze cellen los van het virus en ook die.a derde subgroep van cellen wordt niet gestimuleerd op alle en wordt anergische. Deze verschijnselen worden alle waargenomen bij AIDS-patiënten, maar konden niet worden verklaard tot nu toe. De behandeling van aids met Nys is een nieuwe therapeutische aanpak. Het is gebaseerd op de eerste stimulering van het lichaam en het immuunsysteem onmiddellijk na infectie (voorkomen seropositieve reactie). De behandeling chronisch waarschijnlijk levenslang de virus kan worden weggenomen uit de cellen. Nys stimuleert alle immuuncellen en vooral de T-cellen door depolariserende zijn. Gedepolariseerd geïnfecteerde cellen drukken niet de gpl20-gp41 complex. De proviraal DNA kan worden gerepliceerd door een specifieke gedelocaliseerde koppeling. Tegelijkertijd wordt de onevenwichtigheid van deze cellen behouden, zodat zij hun DNA herstelmechanismen erin een HIV-virus te elimineren. De replicatie van het HIV-virus vereist een optimale intracellulaire voorwaarden en, vooral, de expressie van de virale gp120-gp41 complex. De uitdrukking van gpl20-gp41 correleert met het aantal infecties van de kinderen die geboren zijn door HIVmothers en met de uitkomst van de ziekte. gp120-gp41 is ook verantwoordelijk voor de neurologische symptomes bij HIV-patiënten. Een remming van de gp120-gp41 expressie zich verzet tegen de uitputting van CD4-cellen door de bovengenoemde mechanismen. gestimuleerde cellen hebben een hogere kans op het overwinnen van de virusinfectie. De reden voor de behandeling van AIDS patiënten met Nys kan als volgt worden samengevat: Het stimuleert de geïnfecteerde cellen en onderdrukt de expressie van het gp120-gp41 complex. Nys remt de uitputting van CD4-cellen en andere immunocompetente cellen in de lymfatische organen, verhoogt de herstelmechanismen van geïnfecteerde cellen om het virus te elimineren en voorkomt de voorspanning van de processen van zelf-tolerantie en allo-reactiviteit door remming van de expressie van het gpl20 -gp41 complex. Aangezien de meeste virussen worden intracellulair aangetroffen in het organisme, de voormalige werkingsmechanisme lijkt voorop te staan. De antivirale en cel-stimulerend effect van Nys is basis voor de behandeling van diverse andere ziekten volgens deze uitvinding. Zo wordt de behandeling van de volgende infecties aangegeven: b) Herpes Simplex Virus (HSV) infectie Nys remt in celkweken HSV I en II HSV bij concentraties tussen 3 en 25yg/ml. Bovendien is een snelle verbetering waargenomen na lokale toediening van Nys aan patiënten die lijden aan labiale HSV infecties. Frequente toepassingen verhogen de effectiviteit van de behandeling Nys. c), herpes zoster Varicella (HZV) Infectie Nys remt in celkweken HZV in concentraties tussen de 3 en 25pg/ml. d), Hepatitis B virus (HBV) infectie Nys remt dosis-afhankelijk van de productie van hepatitis B oppervlakte-antigeen (HbsAg) in de menselijke hepatomacellijn PLC/PRF/5. e) vesiculaire stomatitis (VS), Influenza en Reuscher Leukemie virionen polyenen zoals filipin, Nys en Amp inactiveren deze virionen in vitro door het veranderen van de structuur van de lipide envelop. f) andere virus-infecties: Nys remt in

15 vitro Sindbis ook virus en vaccinia virus. g) Herhalingstraining afteuze stomatitis (RAS) De pathogenese van RAS is niet duidelijk, maar er is aanzienlijk klinisch bewijs dat het kan worden veroorzaakt door verschillende virussen infecties. Patiënten met RAS zijn lokaal behandeld met Nys. Pijn was opgelucht onmiddellijk na de eerste toepassing. Afhankelijk van de diameter van de laesie, RAS verdwenen binnen 24 tot 48 uur. Geen van de patiënten RAS voor meer dan 4 dagen.. Er is bewijs dat de kans op herhaling kan worden verminderd ook h) Op basis van de gegevens en de overwegingen hierboven vermeld, moet het gebruik van Nys in de behandeling van alle virale infecties gunstig zijn, zoals (maar niet uitsluitend): Infecties met Picornaviridae (bijv. poliovirus), caliciviridae (bijv. Norwalk virus), Togaviridae (bv rubella-virus), Flaviviridae (oa gele koorts virus), Coronavirussen, Rhabdoviridae (rabies-virus), Filoviridae (Marburgvirus), Paramyxoviridae (mazelen virus), Orthomyxoviridae, Bunyaviridae (bijv. California encephalitis virus), arenaviridae (lymfatische choriomeningitis virus), Reoviridae (bv. rotavirus), Retroviridae (bijv. HIV-1), hepadnaviridae (bijv. hepatitis A en hepatitis B), parvoviridae (bv. menselijke parvovirusb-19), papovavirussen ( bv JC-virus), adenoviridae (bv. menselijke adenovirus) Herpesviridae, poxviridae, Epstein-Barr virus (bv. ziekte van Pfeiffer), cytomegalovirus. 3. Het gebruik van NVS in de behandeling van ziekten die samenhangen met een verminderde functie van de MHC klasse I of II (= HLA-Association) en / of van andere integrale Eiwitten In het kader van de algemene overwegingen, werd opgemerkt dat veel ziekten worden geassocieerd met een verminderde functie van de alomtegenwoordige MHC (Major Histocompatibility Complex) klasse I of II. De afwijkingen omvat de binding van zelf-peptiden of allo-peptiden en genetisch vooraf bepaalde (HLA-associatie, HLA = Human Leucocyte-geassocieerde antigen). Dit feit wordt geïllustreerd bij de Pathogenese van bepaalde ziekten worden hierna besproken. DeficientNHC moleculen leiden tot een verminderde cel verstoring van het evenwicht dat vrijwel elk type lichaamscellen kunnen beïnvloeden. Soms is dit een verminderde verstoring van het evenwicht kan bovendien worden versterkt door andere integrale eiwitten die ook een tekort. In deze gevallen wordt de cel onevenwichtigheid verplaatst naar evenwicht. Nys werkt als een autonome depolariserende ET-enhancer en verbetert de cel onevenwichtigheid van de verschillende weefsels. Deze farmacologische werking is gebleken gunstig vele ziekten van het genoemde type. De Pathogenese van reumatoïde artritis (RA) en multiple sclerose (MS) zijn gekozen als typerend voorbeeld van een gemeenschappelijk pathogene model dat geldt ziekten geassocieerd met een verminderde functie van MHC klasse I of II (= HLA-Association) en / of andere integrale eiwitten. De etiologie van dit soort aandoeningen is onbekend op dit moment. Dit is de eerste strenge uitleg van de pathogenese dat de basis is voor het begrijpen van de therapeutische effecten van Nys. a), reumatoïde artritis (RA) is een beperkte set van genetisch bepaalde MHC klasse II moleculen sterk vatbaar maken voor RA. De LA locus bevindt zich in een klein segment op een chromosoom. Verhoogd risico RA wordt geassocieerd met HLA-DR en vooral met mutaties van specifieke aminozuren (glutamine en lysineresiduen op positie 70/71 de HLA-DRB1 keten).

16 Deze bevindingen zijn analoog in collageen artritis en in het myeline-basis-eiwit-geïnduceerde experimentele allergische encefalomyelitis, die nauw verband tussen de ziekte van gevoeligheid en specificmmc klasse II moleculen laten zien. De exacte structuur is onlangs elucidated. Alle 15 waterstofbruggen in themmc klasse II-groef te betrekken specifieke aminozuren die ofwel fungeren als elektronen acceptoren, elektronen donoren of carryelectron systemen en daarmee deel te nemen aan de quantum processen van energie transductie beschreven voor Nys en andere integrale eiwitten. Mutaties deze aminozuurresten tot een onvoldoende binding van zelf-eiwitten of allo-eiwitten en daardoor de processen van zelf-tolerantie en allo-reactiviteit. In RA, APC expressingmmc II van het HLA-DR allel niet effectief binden type II collageen, dat wordt geproduceerd uit de onophoudelijke botremodellering in het organisme en legt dit aan de T-cellen. De T-cel receptor interactie met de MHCmolecule, wanneer het wordt geladen met een zelf-peptide. In de werkwijze van deze MHC-beperkte interactie, welke een energie transductie in de T-cel membraan vertegenwoordigt, de T-cellen gestimuleerd (via depolarisatie en secretie van lymfokinen van zowel de T-cellen en de APC cellen) en worden geselecteerd. Dit is de bio-energetische mechanisme van ontwikkeling zelf-tolerantie en allo-reactiviteit van T- cellen van het immuunsysteem. De T-cel receptoren niet goed worden geactiveerd en de selectie van de T-cellen wordt aangetast. In dit geval inefficiënte subtypes van T-cellen worden geproduceerd. In RA, worden CD4-cellen in grote hoeveelheden op de plaats van ontsteking. Dit geeft aan dat de CD4- cellen functioneel worden aangetast. Dit is een gebruikelijk kenmerk van de meeste cellulaire auto-immuunziekten. Reumatoïde factoren, voornamelijk auto-antistoffen van de IgM-isotype zijn regelmatig te vinden in de RA-patiënten. Ig productie van synoviale B-cel populaties in RA worden vervormd naar anti-type II-collageen activiteit. Dit geeft aan dat collageen II kan niet gebonden zijn en adequaat bymmc klasse II dat tot expressie brengen. Zo is het stimuleren van APC (bijna alle cellen lijken te antigenen presenteren) en van B-en T-cellen door Nys verbetert hun activiteiten en reparaties de selectie voor zelf-tolerantie en alloreactiviteit in secundaire immunologische organen. In het vroege stadium van de ziekte, een volledige remissie mogelijk. De behandeling dient chronic.our ervaring leert dat de positieve effecten kunnen optreden na 3 maanden, maar meestal worden ze waargenomen na 6 maanden tot 1 jaar of meer, afhankelijk van het stadium van de ziekte. Aanbevolen gemiddelde dagelijkse orale dosis is 500 tot 2000 mg, voorkeur 1000 mg Nys. De dosering kan variëren, afhankelijk van de symptomen. b) Multiple Sclerose (MS) MS wordt gekenmerkt door plekken met demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel, als gevolg van een antiinflammatoire proces. De ziekte heeft een relapsing remitting en natuurlijk die representatief is voor chronische ziekten. Net als in RA, MS gaat CD4-cellen, B-lymfocyten en macrofagen op de plaats van ontsteking. SpecificMMC klasse II allelen (DRwl5 en DQw6) worden geassocieerd met een verhoogd risico op MS, die in overeenstemming is met de hypothese dat bepaalde HLA-allelen vertonen bindend slechtzienden specifieke eigen eiwitten. Dit laatste niet voldoende worden aan B-en T-cellen, zodat geen adequate stimulatie en selectie mogelijk.

17 Deze verminderde functie van de MMC klasse II allelen vooroordelen de zelf-tolerantie en alloreactiviteit van het immuunsysteem en leidt tot manifestatie van de ziekte. We behandelde patiënten met MS met Nys en een verbetering van de symptomen werd geregistreerd. c) De twee ziekten, reumatoïde artritis en MS, zijn modellen voor een grote groep van ziekten die gepaard gaan met een verminderde functie ofmmc klasse I of II (HLA-associatie) en de / of van andere integrale eiwitten die gemeenschappelijke beginselen van de pathogenese vertonen. Deze ziekten kunnen effectief worden behandeld met Nys door het stimuleren van de aangetaste cellen via depolarisatie van hun plasma EP en het verbeteren van de energie-transductie. Voor de duidelijkheid, de ziekten zijn onderverdeeld anatomically. Voor sommige ziekten, een HLAassociatie wordt aangenomen, maar nog niet onderzocht: Botweefsel: ziekte van Bechterew (B27), het syndroom van Reiter (B27), reactieve artritis (Yersinia, Salmonella, gonococcus, enz.) (B27), artritis psoriatica (B27, Bw38), juveniele reumatoïde artritis (B27, DRw8), reumatoïde artritis (Dw4, DR4), artrose Gastro-intestinaal: gluten-gevoelige enteropathie (DR3), andere door voedsel gevoelige eneteropathies, chronische actieve hepatitis (DR3), colitis ulcerosa (B5), acute uveïtis anterior (B27), de ziekte van Crohn, levercirrose Hematologische: Idiopathische hemochromatose (A3, B14), pernicieuze anemie (DR5), paroxismale nachtelijke hemoglobinurie, coldagglutinin-en vaatziekten, cryoglobulinemia, hemochromatose, de ziekte van Wilson, porfyrieën Huid: Dermatitis herpetiformis (DW3), psoriasis vulgaris (Cw6), pemphigus vulgaris (DR4, A10), ziekte van Behcet (B5), systemische lupus erythematosus (DR3), endogeen eczeem en andere vormen van atopie ( bijvoorbeeld neurodermitis), verschillende vormen van allergie, Sjgren syndroom (DW3), dermatomyositis, sclerodermie, chronische vasculitis (bijvoorbeeld het syndroom van Raynaud), ziekten van de haarwortel. Endocriene en genetische aandoeningen: diabetes mellitus type I (DR4, DR3, DR2, Bffl), hyperthyreoïdie (B8, DW3), hyperthyreoïdie in het Japans (BW35), bijnierinsufficiëntie (DW3), subacute thyreoïditis (de Quervain) (BW35), de ziekte van Hashimoto (DR 5), congenitale bijnier hyperplasie (Bw47), distress syndrome, chronisch vermoeidheidssyndroom, postmenopauzale syndroom, primaire en secundaire amyloïdose, jicht, cystic fibrosis. Neurologisch: Myasthenia gravis (B8, DR3), multiple sclerose (DR2), manisch-depressieve stoornis (Bw16), narcolepsie (DR2), schizofrenie (A28 ), polyneuroradiculitis (Guillain-Barre syndroom), polymyositis, trage virusziekten van het centrale zenuwstelsel, andere systemische ziekten van het centrale zenuwstelsel (zoals amyotrofe laterale sclerose, andere demyeliniserende ziekten), de ziekte van Alzheimer (zie hieronder zie ook) Nier: idiopathische membraneuze glomerulonefritis (DR3), syndroom van Goodpasture (anti-gbm) (DR2), minimale verandering ziekte (steroïde reactie) (B12) polycysteuze nierziekte (B5), IgA nefropathie (DR4), Goud nefropathie (DR3, DR4) Infectious: Lepra (B8, Aziaten), paralytische polio (BW16), IgA-deficiëntie (DR3), sarcoïdose humorale factoren: Genetische aandoeningen van lymfokinen, complement en andere humorale factoren en hun integrale receptoren.

18 De volgende experimentele resultaten bieden klinisch bewijs voor de beweerde gebruik van Nys: Patiënten met een gluten-gevoelige enteropathie of andere foodsensitive enteropathieën werden behandeld voor ongeveer 6 maanden met orale Nys. Een uitgesproken verbetering van de symptomen werd waargenomen na 3 maanden. kinderen, die lijden aan atopische neurodermitis werden lokaal werden behandeld met Nys pasta. Terugkerende exacerbaties werden genezen binnen een paar dagen. Onbehandelde laesies niet op te lossen of heel langzaam opgelost. Patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom of postmenopauzale syndroom (PMS) werden behandeld met orale Nys voor enkele maanden. Aan beide voorwaarden aanzienlijk verbeterd tijdens de behandeling. Als Nys stimuleert de productie van prostaglandines, werden effecten waargenomen bij de patiënt met PMS na 4 weken. Snel in aantal toenemend vaginale sereuze afscheiding zich hebben voorgedaan na 2 weken in de vrouwelijke patiënt en genormaliseerd op pre-menopauzale niveaus in de loop van de studie. Dechallenge en opnieuw toedienen van Nys behandeling voor 1 week geleid tot een snelle onderbreking van de vaginale afscheiding. Dit werd geïnterpreteerd als een sterk bewijs dat Nys aanzienlijk wordt geabsorbeerd uit de darm en dat het uitoefent systemische effecten na orale toediening. Ernstige therapieresistente vormen van psoriasis aanzienlijk verbeterd met 1 g dagelijkse dosis orale Nys gegeven chronisch. 4. Het gebruik van NVS in de behandeling van atherosclerose (AS) en andere cholesterolgeassocieerde aandoeningen zoals alle TvDes ofhyperlipoproteinemias a) Atherosclerose (AS) De pathogenese van AS is onbekend. Er zijn verschillende hypothesen tegelijk op dit moment. We stellen een nieuw model bioenergetica AS pathogenese gebaseerd op de algemene overwegingen bij de onderhavige uitvinding. De therapeutische effecten van Nys kan eenvoudig worden verklaard in deze context. AS staat voor een fibroproliferative reactie, waarbij intima gladde spiercellen, macrofagen ("schuim" cellen), T- lymfocyten en andere morfologische veranderingen veroorzaakt door een teveel aan cholesterol (Ch). Ch wordt vervoerd door LDL en VLDL in het organisme. Deze grote bolvormige deeltjes dragen Ch / fosfolipiden in een verhouding van ca.. 1:1 en apolipoproteïnen (apob en apoe). Beide zijn polymorfe glycoproteïnen die interageren met apo-receptoren op cel mebranes. Alle cellen brengen apo-receptoren. Dit zijn transmembraan lipoproteïnen van de depolariserende type. Ze zijn gevestigd in gecoat pits. Levercellen zijn het meest prominent aanwezig in dit opzicht. ApoB en apoe binden aan hun cel receptoren. De cel is gedepolariseerd en LDL is opgenomen in de cel endocytose. Endocytose gebeurt altijd tijdens de depolarisatie. Intracellulaire LDL wordt geleverd aan lysosomen en verwerkt in nieuw gesynthetiseerde membranes.this is een zeer dynamisch proces, een feit dat niet voldoende gewaardeerd door de huidige hypothesen. De turn-over-rate van membraan-ch is enorm. Lymfoblasten wisselen hun totale membraan Ch elk uur. Een ander aspect dat nog niet is tot nu toe op prijs gesteld, is dat meer dan 99% van de totale menselijke Ch is membraan-gebonden. Omdat onderzoek heeft zich gericht op de niveaus van circulerende Ch, heeft de LDL / VLDL-ratio wordt beschouwd te zijn van primair belang zijn voor de pathogenese van de ziekte.

19 Echter, deze verhouding geeft alleen Ch is dan in het organisme, vergeleken met de behoeften van de afzonderlijke cellen hun onevenwichtigheid handhaven. De vraag naar Ch die noodzakelijk is AS wordt bepaald door de cel metabolisme. Bovendien is de de novo synthese van Ch komt in de cellen. Ch is ook de voorloper van steroïde hormonen in de eierstokken, de bijnieren, prostaat-en andere seksuele organen en in galzuren in de liver. Dit is een belangrijk feit dat moet worden overwogen in het kader van de therapeutische effecten van Nys in prostaathyperplasie, postmenopauzale syndroom en de behandeling van galstenen. Volgens de huidige inzichten onderliggende onderhavige uitvinding Ch de molecule, regeling van de dielektrische eigenschappen van biologische membranen. Wanneer polyenen, net als Nys, plaatst u in het membraan, ze zich binden aan Ch. Dit kan experimenteel worden vastgesteld. Het doel van deze binding wordt fysiologische. Zoals vermeld, polyenen als Nys een sterke dipoolmoment en de geleidbaarheid van biologische membranen. Nys stimuleert bodycells door depolarisatie en verbetert de Ch-draaien in biologische membranen. Volgens model de Kruijff's is een Ch molecuul aan elke polyeen molecule. Dit past goed bij de algemene opmerking dat de Ch: fosfolipide verhouding in biologische membranen 1:1. In aanwezigheid van Nys, meer Ch gebonden in de plasmamembraan. Dit leidt tot een afname van de circulerende Ch en voorkomt het optreden van AS. Dit is een zeer dynamisch proces. Er is een zeer smalle marge van de l-concentratie in het membraan waarin cellen kunnen effectief energie transduceren over hun membraan. Daarom kan cellen niet geschikt voor meer Ch dan ze nodig hebben. Anders zal de cel gebrek aan evenwicht worden verstoord. De overmaat Ch die niet kunnen worden opgeslagen in vetweefsel en de lever circuleert in plasma en afzettingen in de intima van de bloedvaten. Immunocompetente cellen duidelijk de overmaat Ch ("schuim" cellen), maar wanneer hun clearing onvoldoende is om de overmaat Ch elimineren, afzettingen in de bloedvaten. Daar Ch produceert fibroproliferative processen zoals vette strepen, fibrofatty laesies en vezelig plaques.an overmaat van Ch wordt waargenomen bij veroudering en moet worden beschouwd verantwoordelijk voor de afname van de efficiëntie van de cellen (slechtzienden disequilibirum), het verhoogde risico op kanker en verschillende andere ziekten opgeëist door de onderhavige uitvinding (zie hieronder). Voeding en immobiliteit in industriële samenlevingen is de meest voorkomende oorzaak van AS. Genetische aanleg is de tweede belangrijkste factor. De centrale rol van de LDL-receptor-apoA / E interactie werd voor het eerst gewaardeerd bij familiale hypercholesterinemia (FH). LDL-receptoren in FH homozygoten kunnen geen rechten worden ontleend appropriatelyldl-apoa / E. Ch hoopt zich op in de circulatie. Dit eigen risico van de circulerende Ch oorzaken, die begint in de vroege kinderjaren. Bij orale toediening van Nys in de mens normaliseert circulerende serum Ch binnen enkele weken. Het geneesmiddel verbetert de Ch-opname in de cel en de turn-over in het membraan. Deze resultaten geven ook aan dat Nys effectief wordt geresorbeerd uit de darm en vertoont een uitgesproken anticholesterolemic effect. Zo Nys is een krachtige anticholesterolaemic drug en door zijn veiligheidsprofiel dient te worden gebruikt in het begin van chronische behandeling van AS. Ch stofwisseling is alomtegenwoordig.

20 Het beïnvloedt steroïde hormoon metabolisme en de gal productie. Derhalve kan Nys ook worden gebruikt bij de behandeling van indicaties volgende: b) ziekte van Alzheimer (Alz) De apoe4 allel is duidelijk verbonden met Alz. Deze lipoproteïne is betrokken bij Ch stofwisseling. Het kan worden aangetoond dat een langdurige behandeling met orale Nys kan de symptomen van patiënten te verbeteren met een Alz-en vaatziekten. c) prostaathyperplasie Oude honden met goedaardige prostaathypertrofie behandeld met orale Nys een uitgesproken daling van de textuur en volume van de klieren. Microscopische biopten tentoongesteld gemarkeerd histologische verbeteringen, zoals congestie, granulariteit en papillations. Deze resultaten suggereren dat polyenen actief zijn voor de behandeling van prostaat hyperplasie van de orale route. Het effect is waarschijnlijk te wijten aan een stimulatie van de klier en verbetering van de productie van hormonen. polyenen kan ook effectief zijn bij de behandeling van prostaathyperplasie. Drie mannelijke patiënten met prostaathyperplasie en een verminderde urinestroom werden behandeld met orale Nys voor ongeveer drie maanden. De grootte van de prostaat sterk gedaald na 8 weken van de behandeling en de urinestroom aanzienlijk verbeterd. d) Galstenen Nys de productie van galzuren die betrokken zijn bij de resorptie van de darmen stimuleert. Bij een vrouwelijke patiënt met geverifieerde galstenen, een controle-echografie 2 maanden na het begin met een orale behandeling van Nys bevestigde de verdwijning van de galstenen. Dit ging gepaard met een dramatische verbetering van de symptomen. e) Onvruchtbaarheid: Nys verbetert de homeostase van Ch metabolisme. Ch is de voorloper van een groot aantal steroïde hormonen. Bij vrouwelijke patiënten, behandeld met Nys zagen we een dosis-afhankelijke stijging van de vaginale afscheiding, waarschijnlijk als gevolg van de verhoging van de prostaglandine sysnthesis. Een direct effect wordt ook aangenomen. f) Acne: Patiënten met acne, met inbegrip van patiënten met acne conglobata werden behandeld met Nys. Er was een dramatische verbetering bij alle patiënten. Ontstoken uitbloeiingen in acne conglobata werden genezen binnen 3 tot 4 dagen van de behandeling. Acne vulgaris drastisch verbeterd binnen 24 tot 48 uur van de behandeling. 5. Het gebruik van NVS in de behandeling van kanker Tot nu toe is er geen vaste theorie van het ontstaan van kanker. In de context van deze uitvinding een nieuwe bioenergetische interpretatie van carcinogenese worden voorgesteld hetgeen het effect van kanker en andere Nys polyenen. De transformatie van cellen in kankercellen optreedt onder bioenergetica beperking te verbeteren verminderde onevenwichtigheid. Behandeling met Nys betekent extra stimulatie van weefselcellen dat de bio-energetische beperking van transformatie afneemt. Bovendien Nys bevordert het immuunsysteem die samenwerken elimineert carcinogeen cellen. Nys vergroot de opname van cytostatica in verschillende celculturen. Daarom is in deze bijzondere voorwaarde, kan een combinatie van polyenen met cytostatica worden aangegeven. Nys kan worden toegepast voor de behandeling van de volgende vormen van kanker: Alle soorten van leukemie: acute lymfatische leukemie (ALL), acute myeloïde leukemie (AML), chronische lymfatische leukemie (CLL) chronische myelogenic leukemie (CML), haarcelleukemie Solid vormen van kanker, zoals (maar niet uitsluitend): borstkanker, choriocarcinoma, embryonale rhabdomyosarcoom, Ewings-sarcoom,