Als een dief in de nacht... osteoporose...de stille ziekte Osteoporose: Theoretisch

Transcriptie

1 Als een dief in de nacht... osteoporose...de stille ziekte Therapeutische Opties & FAQs Inge Van Pottelbergh, Endocrinologie OLV ziekenhuis Aalst NVKVV, Reumatologie, Oostende, maart 2013 Osteoporose: Theoretisch 1

2 Evolutie botmassa volgens leeftijd Mannen Vrouwen Osteoporose: Hoe implementeren? 2

3 BOTDENSITOMETRIE?. Screening for Osteoporosis in 10,000 Postmenopausal Women : Simulation Age Group Variable y y y y y y Base Case Assumptions Prevalence of osteoporosis Relative risk for hip fracture with treatment Relative risk for vertebral fracture with treatment Adherence to treatment Results Identified as highrisk (osteoporotic) ,200 2,025 2,850 Hip fractures prevented NNS to prevent 1 hip fracture 7,446 4,338 1, NNT to prevent 1 hip fracture Vertebral fractures prevented NNS to prevent 1 vertebral fracture 1,952 1, NNT to prevent 1 vertebral fracture US. Preventive Task Force. Ann Intern Med 02;137:

4 Relatief risico Relatief risico 3/10/2013 Dual X-ray Absorptiometrie «een» risicofactor Botdensitometrie: fractuur-predictie BMD en heupfractuur Cholesterol en coronair lijden I II III IV Botmineraaldensiteit (kwartielen) I II III IV Cholesterol (kwartielen) KANIS JA: Osteoporosis, Blackwell Science (1994) 4

5 Fracture Rates, Population BMD Distribution and Number of Fractures in NORA Siris, E. S., et al. Arch Intern Med : Maar BMD is een weinig gevoelig selectiecriterion: Meerderheid frakturen bij BMD T-score > -2.5 = bij vrouwen die niet beantwoorden aan WHO definitie van osteoporose!!!!! 5

6 Single Energy Fan-beam DXA Imaging a Potential Alternative to Conventional Radiographs Single energy imaging Fast (10 sec) scanning / breath hold Simple visual evaluation Low dose (1/100 of radiographs) Available at point of care WHO Fracture risk Assesment Tool Evalueert fractuurrisico obv klinische risicofactoren +/- BMD thv femurhals GEVALIDEERD ZONDER THERAPIE! 6

7 FRAX: wat in te voeren? Leeftijd (40-90j) Geslacht,lengte,gewicht Eerdere minimaal-trauma fractuur (evtl ook enkel op RX) Heupfractuur bij ouder Actuele roker Glucocortico s: >3m dosis 5mg predni RA Secondaire osteoporose: premature menop, malabsorptie Alcohol >3/d +/- femurhals BMD of T-score 7

8 WHO Fracture risk Assesment Tool Evalueert fractuurrisico obv klinische risicofactoren +/- BMD thv femurhals Berekent het risico over 10j op heupfractuur: > 3% : behandeling is kost-effectief? majeure fragility fracture: >20% : behandeling kost-effectief? 8

9 9

10 Casus 1 Dame, 62 jaar Fractuuranamnese: Polsfractuur op 61 jaar BMD: T-score=-2.0 (gemeten in 2007) Wat wil je meer weten of wat adviseer je? 10

11 Casus 1 Dame, 62 jaar Fractuuranamnese: Polsfractuur op 61 jaar BMD: T-score <-2.0 (gemeten in 2007) Wat wil je meer weten of wat adviseer je? -andere risicofactoren (FRAX) -labo? -nieuwe BMD? Casus 1 Dame, 62 jaar Fractuuranamnese: Polsfractuur op 61 jaar BMD: T-score -2.0 (gemeten in 2007) BMD: T-score -2.7 in 2011 Hoe behandel je? -andere risicofactoren (FRAX) +botdensiteit: 10j risico 22% -labo: normale nierfunctie, verder vitd 15 UW ADVIES? 11

12 Vit D insufficiency should be defined as <20 ng/ml (50nmol/ l) as it relates to bone Sai, Walters, Fang and Gallagher, JCEM 96:E , 2011 Dame, 62 jaar Fractuuranamnese: Polsfractuur 61 jaar BMD: Osteoporose (2012) FRAX+botdensiteit: 10j risico 22% Gedaald vitd 15 Hoe behandel je? -Vitamine D supplement (800IU/d; doel >20ng/ml minstens) Casus 1: voorstel 12

13 ACL-10-07/08-3/10/2013 Dame, 62 jaar Casus 1: voorstel Fractuuranamnese: Polsfractuur 61 jaar BMD: Osteoporose (2011) FRAX+botdensiteit: 10j risico 22% Gedaald vitd 15 Hoe behandel je? -Vitamine D supplement (800IU/d; doel >20ng/ml minstens) -Calcium inname verhogen of supplement (behoefte mg/d) Overzicht: Medicatie Antiresorptie agentia Bisfosfonaten (PO:Fosavance-Actonel-Bonviva, IV:Aclasta,...) Denusomab (SC:Prolia) SERMs (PO:Evista) Anabolische agentia Teriparatide (SC:Forsteo) Andere mechanismen Strontiumranelaat (PO:Protelos) ALTIJD met voldoende Calcium & Vitamine D!!!!!!! 13

14 Bisphosphonates Etidronate - Osteodidronel Clodronate Bonefos OH R 1 OH O = P C P = O Tiludronate - Skelid Pamidronate Aredia Alendronate Fosamax/vance OH R 2 OH Risedronate Actonel Ibandronate - Bonviva Zoledronate Aclasta Zijketen: bindingsaffiniteit Zijketen: antiresoptieve kracht P-C-P structuur verankert in bot Voorkeursplaats= zones van actieve botremodeling R1= bindingsaffiniteit R2= antiresorptieve kracht PO inname 30-60min nuchter= <1% toegediende dosis is geabsorbeerd +/-50% toegediende dosis= snelle renale excretie 14

15 Raisz, L. G. J. Clin. Invest. 2005;115: Copyright 2005 American Society for Clinical Investigation Zijketen: bindingsaffiniteit Zijketen: antiresoptieve kracht R1= bindingsaffiniteit R2= antiresorptieve kracht R1: Zole>alendr>Ibandr>Risedr Nitrogen-containing molecules inhibit prenylation= minder resorptie door osteoclast and versnelde celdood: 15

16 Prolia heeft een ander werkingsmechanisme dan de bisfosfonaten Prolia remt de vorming, de werking en de overleving van de osteoclasten 1,2 Werkingsmechanisme van Prolia Bisfosfonaten (BPs) binden zich aan botmineralen, bij voorkeur op de plaatsen van actieve botombouw. 3,4 BPs zijn cytotoxisch en induceren verlies van resorptiefunctie maar inactieve osteoclasten kunnen blijven bestaan 3,4 Werkingsmechanisme bisfosfonaten Bisfosfonaten induceren verlies van resorptiefunctie maar inactieve osteoclasten kunnen blijven bestaan 1. Prolia, Summary of Product Characteristics, Boyle WJ et al. Nature 2003;423: Drake MT et al. Mayo Clin Proc 2008;83: Russel, Pediatrics 2007;119;S150-S RANKL/RANK/OPG Pathway is inved in regulating bone remodelling RANK Ligand RANK Osteoclast Precursors RANK RANK Differentiated Osteoclast RANK Ligand is a Key Mediator of Bone Resorption RANK Ligand Osteoblasts Osteoblasts Activated Osteoclast Boyle WJ, et al. Nature 2003;423: Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des. 2001;7:

17 Denosumab binds RANK Ligand & inhibits osteoclast formation, function & survival CFU-GM Prefusion Osteoclast RANKL RANK OPG Denosumab Hormones Growth Factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Inhibited Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Een daling van de oestrogeenspiegels verhoogt de expressie van RANK ligand, wat leidt tot overdreven botresorptie Na de menopauze dalen de oestrogeenspiegels en dit leidt tot een toename van RANK ligand. 1,2 De verhoogde expressie van RANK ligand leidt tot overdreven botresorptie 1,3,4 1. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115: Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111: Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:

18 Serumconcentraties van Prolia (ng/ml) 3/10/2013 Prolia heeft een snelle werking Prolia vermindert snel de actieve osteoclasten binnen enkele uren na toediening 1, zoals gemeten door de bot turnover merkers, en verhoogt de BMD reeds na 1 maand behandeling (P < 0,05) 2 Serumconcentratie Prolia BMD lumbale wervelkolom Serum CTX-1 Tijd (maanden) CTx: C-telopeptide van collageen type 1. Serum CTx spiegels zijn een marker van botresorptie 1. Bekker PJ. et al. JBMR 2004;Vol 19-n 7; / 2. McClung MR et al. N Engl J Med 2006;354: BMD lumbale wervelkolom Procentuele verandering ten opzichte van de beginwaarden (%) Serum CTX-1 Procentuele verandering ten opzichte van de beginwaarden (%) 35 Quality of evidence for antifracture efficacy of therapies in postmenopausal osteoporosis Spine Non-vertebral Hip Calcium + vitamin D - C C Alendronaat A A A Risedronaat A A A Ibandronaat A - - Zoledronaat (IV) A A A* Raloxifene A - - Strontium ranelaat A A A (elderly) Teriparatide A» A - Denusomab A A A A, Large RCT; B, Small RCT; C, RCT are inconsistent; D, Observational studies Based on WHO Osteoporosis Taskforce Report (WHO 2003), * Als enige terugbetaald zonder BMD bij heupfracturen «enkel als 2 e lijnskeuze na nieuwe indeuking onder therapie 18

19 Profiel osteoporose molecules Contra Contra Kaakbeennecrose Alendronaat GI PO absorptie + Risedronaat + Ibandronaat + Zoledronaat (IV) /12m Koorts,nierfalen, hypocalcemie Raloxifene DVT CV Strontium ranelaat Dress syndroom DVT Teriparatide (SC) Dagelijks SC Duur, max 18m Denusomab (SC)* /6m Hypocalcemie Eczeem/cellulitis + + A, Large RCT; B, Small RCT; C, RCT are inconsistent; D, Observational studies Based on WHO Osteoporosis Taskforce Report (WHO 2003), *NI is geen contraindicatie! Dame, 62 jaar Casus 1: voorstel Fractuuranamnese: Polsfractuur 61 jaar BMD: Osteoporose (2011) FRAX+botdensiteit: 10j risico 22% Gedaald vitd 15 Hoe behandel je? -Vitamine D supplement (800IU/d; doel >20ng/ml minstens) -Calcium inname of supplement (behoefte mg/d)

20 Wat nu, een botbreuk onder R/?. Casus 1: follow-up na 5j Dame, 67 jaar Fractuuranamnese: Polsfractuur 61 jaar, R/ Fosavance/w Wat wil je meer weten of wat adviseer je als er een indeukingsfractuur zich voordoet? -Compliance? -Screenen naar onderliggend lijden (Multiple myeloom, maligniteit, hyperpara,...)? -Actueel klinische studies loopduur? -Aanpassen therapie? 20

21 Onder behandeling een breuk Botanabolica 21

22 COMPLIANCE?. Therapietrouw orale bisfosfonaten 6m 58% 12m 40% 22

23 Redenen tot stopzetting? Redenen voor verdere inname? PTH Paradox Toediening Continue infusie Effect Catabool 1x/dag in lage dosis Anabool 23

24 FAQs ONJ Atypische fractuur Hoe lang behandelen? Secundaire preventie 24

25 ONJ?. Kaakbeen-necrose Osteonecrosis of the Jaw Blootliggende rechter mandibula na tandextractie Bisfosfonaattherapie nav botmeta s Ann Intern Med. 2006;144: Blootliggende gehemelte Bisfosfonaattherapie nav osteoporose IV Zoledronaat; Horizon trial: 2x ONJ (treated/placebo) Blootliggende gehemelte Bisfosfonaattherapie nav osteoporose Tijdschrift voor geneeskunde, 2008, 64, P

26 Kaakbeen-necrose Osteonecrosis of the Jaw Associatie (IV en PO) bisfosfonaten, ook bij nieuwere molecules! Voornamelijk bij multiple myeloma, borstkanker ea maligniteiten (>90%) Geschatte incidentie osteoporose: 1-10 per patienten/j PO bisfosfonaat ONJ: ranging from1: from Australia, to 1: from Germany to 1: worldwide (not all cases are reported) Incidentie bij kankerpatienten: 1-10% ASBMR recommendation: Informeren tandarts voor heelkunde Invasieve tandprocedures beëindigen voor opstart bisfosfonaten (Stoppen bisfosfonaten voor dento-alveolaire heelkunde?(in strijd met lange halfleven bisfosfonaten??)) Shane et al., J Bone Miner Res 06, Atypische fractuur?. 26

27 Atypical fracture Vreemde low-energy subtrachonterische of femur-chacht breuk Problematische heling Voorafgegaan door pijn, vaak bilateraal RX: transverse fractuurlijn corticale hypertrofie Biopsie: vaak sterk onderdrukte bone turnover Mechanisme? Lange over onderdrukking bone turnover met als gevolg gestoorde remodelling Accumulatie microschade? Voorbeschiktheid ifv de statiek/anatomie van heupgewricht? 27

28 28

29 Atypical fracture: not associated with age Atypical fracture: not associated with bone density 29

30 Atypical fracture: incidence increases with longer duration of therapy Incidentie atyp fracturen neemt toe met langer gebruik van bisfosf Incidentie atyp fracturen blijft veel lager dan die van invaliderende heupfracturen veroorzaakt door osteoporose Geen reden om bisfosfonaten niet op te starten! Wel reden om waakzaam te zijn op atyp fracturen bij bisfosfonaat therapie > 5 jaar 30

31 Hoe lang behandelen?. Casus 1: follow-up na 5j Dame, 66 jaar Fractuuranamnese: Polsfractuur 61 jaar, R/ Fosavance 5600/w GEEN NIEUWE FRACTUREN Bedenkingen? -lange werking bisfofonaten -Drug-holiday? Ander preparaat? -1 à 2 jaar met botdensiteit follow-up? 31

32 Osteoporose: Hoe lang behandelen? Bisfosfonaten Lang aanwezig in bot Wijd verspreid in het skelet Stoppen therapie Graduele reversie BMD, boven pretreatment BMD Graduele toename in bone turnover markers, lager dan pretreatment Denusomab Stoppen therapie Eerste jaar:snel verlies in BMD, onder de pretreatment heup BMD Na maanden: BMD herstel tot baseline zonder bijkomende therapie Snelle toename in bone turnover markers, hoger dan pretreatment Na 24 maanden: bone turnover herstel tot baseline zonder bijkomende therapie 32

33 Studie design: onderbreken na 5j vs 10j continue R/ alendronaat N=1999 vrouwen R/ 5j alendronaat (FIT) Outcome: BMD, Bone markers Exploratory fracture data 33

34 Exploratory fracture data Continue 10y R/ alendronaat Lower risk for clinical vertebral fracture No difference for morphometric vertebral fractures No difference for non-vertebral fractures Women at very high risk for vertebral fractures may benefit for continuing beyond 5 yrs 34

35 Studie design: onderbreken na 3j vs 6j continue R/ zoledronaat N=1233 vrouwen R/ 3j alendronaat (HORIZON) Primary Outcome: Hip BMD Secondary Outcome: bone markers & fractures Continue 6y R/ zoledronaat Lower risk for morphometric vertebral fracture No difference for non-vertebral fractures Women at high risk for vertebral fractures may benefit for continuing beyond 3 yrs 35

36 Little evidence to continue use of bisphosph beyond 5 yrs in patients without prior fragility fracures or persistent osteoporosis particularly at the hip. In the absence of definitive benefit & possible adverse consequences in prolonged use, after 3-5 yrs, patients at high risk of fracture should be considered for continued therapy while others might discontinue for a number of years IN DE PRAKTIJK. 36

37 Sterfte na heupfractuur Impact op korte en lange termijn BELANG VAN CHRONISCHE ZORG 37

38 Osteoporose: Hoe implementeren? 38