Zit verslaving in je genen? De erfelijkheid van middelengebruik en verslaving

Transcriptie

1 Zit verslaving in je genen? De erfelijkheid van middelengebruik en verslaving Prof. dr. Jacqueline Vink 18 maart 2016 Netwerkochtend PWO

2 Opbouw presentatie: I. Middelengebruik: nature (aangeboren) of nurture (aangeleerd)? (tweelingstudies) II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies) III. Vervolgstudies en toepassingen?

3 I. Nature of nurture? Fred and Wilma Flinstone roken waar de kinderen bij zijn. Als Pebbles en BamBam ook gaan roken als ze ouder zijn komt dit dan: -door de omgeving waarin ze opgroeien? (shared environment) -door dezelfde genetische gevoeligheid voor roken als hun ouders (genetic vulnerability)?

4 Tweeling onderzoek Monozygote tweelingen: genetisch (bijna) identiek Dizygote tweelingen: Delen ± de helft van hun genen

5 Tweeling model r = 0,5 (DZ) or 1 (MZ) A=influence of additive genetic factors (heritability) E e A a C A a e E C=influence of common environment c c E=influence of unique environment Smoking behavior twin 1 Smoking behavior twin 2

6 Age 1 Netherlands Twin Register (NTR) Longitudinal survey studies (children, adolescents, adults) young NTR: twins and their siblings. Parent & teacher reports, selfreport adult NTR: adult twins, siblings, spouses, parents, 18+ children. Selfreport 1991 Age Age Age Age Age Age Age Age year old twins and their family members continue in the adult NTR

7 Voorbeeld: beginnen met roken (ja/nee) 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Tweeling correlaties: MZM DZM MZF DZF DOS MZM = monozygotic males DZM = dizygotic males MZF = monozygotic females DZF = dizygotic females DOS = dizygotic opposite sex Heritability: Correlatie MZ paren > Correlatie DZ paren -> genetische factoren Correlatie DZ paren meer dan de helft van de correlatie in MZ paren -> gedeelde omgeving Vink et al., 2004

8 Erfelijkheid roken & cannabis Invloed van erfelijke factoren varieert tussen 36% en 79% Bijdrage van erfelijke factoren neemt toe naarmate de maat ernstiger wordt (van initiatie naar verslaving).

9 Erfelijkheid alcohol Gedeelde omgeving van belang bij alcoholgebruik onder jongeren, erfelijke factoren belangrijk bij probleemgebruik in volwassenen.

10 Erfelijkheid cafeine en polysubstance use Ook hier spelen erfelijke factoren een belangrijke rol. Optelsom: regelmatig nicotine, cannabis of illegale drugs en overmatig alcohol, caffeine. 12.7% mannen en 9.1% vrouwen 2 of meer middelen (Treur et al, in press)

11 References 1. Treur, J.L., et al., The Predictive Value of Smoking Expectancy and the Heritability of its Accuracy. Nicotine & Tobacco Research, Vink, J.M., et al., Linkage analysis of smoking initiation and quantity in Dutch sibling pairs. Pharmacogenomics J, (4): p Vink, J.M., G.et al. Heritability of smoking initiation and nicotine dependence. Behav Genet, (4): p Lubke, G.H., et al., Estimating the Genetic Variance of Major Depressive Disorder Due to All Single Nucleotide Polymorphisms. Biological Psychiatry, (8): p Treur, J.L., et al., Smoking and caffeine consumption: A genetic analysis of their association submitted. 6. Vink, J.M., et al., Genome-wide Linkage Scan to Identify Loci for Age at First Cigarette in Dutch Sibling Pairs. Behavior Genetics, (1): p Distel, M.A., et al., Age moderates non-genetic influences on the initiation of cannabis use: a twin-sibling study in Dutch adolescents and young adults. Addiction, (9): p Vink, J.M., et al., Heritability of cannabis initiation in Dutch adult twins. Addict Behav, (2): p Verweij, K.J., et al., Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a meta-analysis of twin studies. Addiction, (3): p Geels, L.M., et al., Trends in adolescent alcohol use: effects of age, sex and cohort on prevalence and heritability. Addiction, (3): p Mbarek, H., et al., The genetics of alcohol dependence: Twin and SNP-based heritability, and genome-wide association study based on AUDIT scores. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 2015: p. n/a-n/a. 12. De Moor, M.H.M., et al., Heritability of problem drinking and the genetic overlap with personality in a general population sample. Frontiers in Genetics, van Beek, J.H., et al., Stable genetic effects on symptoms of alcohol abuse and dependence from adolescence into early adulthood. Behav Genet, (1): p van Beek, J.D.A., et al., The Genetic Architecture of Liver Enzyme Levels: GGT, ALT and AST. Behavior Genetics, (4): p Treur, J.L., et al., The heritability of high sugar consumption and the genetic overlap with substance use. submitted. 16.Vink, J.M., A.S. Staphorsius, and D.I. Boomsma, A genetic analysis of coffee consumption in a sample of Dutch twins. Twin Res Hum Genet., (2): p

12 Conclusie tweelingstudies Significante invloed van erfelijke factoren op middelengebruik. Gedeelde omgeving (familie omgeving) speelt ook een rol, maar vooral bij initiatie en vooral in jongeren (alcohol). Grotere invloed van erfelijke factoren bij middelenmisbruik/verslaving.

13 II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies)

14 Genome Wide Association Studies *Vergelijk het DNA van 2 groepen: -Cases (bijvoorbeeld rokers) -Controles (bijvoorbeeld nietrokers) *Genotypeer de genetische variaties (SNP=single nucleotide polymorhpishm). *Associatie tussen SNP en roken als genetische variatie vaker voorkomt in rokers dan in nietrokers. 14

15 Manhatten plot: Sig nifi can tie Chr 1 Chr 2 Chr 3 etc Positie op chromosomen Genoomwijd significant als p <.5 x 10-8

16 Resultaten Tobacco and Genetics Consortium (Nature Genetics 2011)

17 GWA: aantal sigaretten per dag a. Cigarettes per day Nicotinic acetylcholine receptor genes b. Former versus current 17

18 Sterkste associatie met aantal sigaretten per dag: rs /rs Effect van rs op aantal sigaretten per dag (per studie) Rs is een SNP die ligt in het CHRNA5 gen, een gen wat codeert voor nicotine acetylcholine subunit A5. Deze genetische variant verklaart 0,5-1% van individuele verschillen in het aantal sigaretten per dag. 18

19 GWA meta-analyses International Cannabis Consortium No genome-wide significant results with SNP-based test, But with genebased test: 4 significant genes (in press).

20 Genen voor middelengebruik? Genen Opmerking Smoking initiation BDNF 3 grote consortia die meta-analyses roken hebben gedaan Smoking cessation DBH Cigarettes per day CHRNA5-A3-B4 (chr 15), CHRNA6-B3 (chr 8), CYP2A6 Coffee/cafeïne CYP1A2, CYP1A1, BDNF 2 grote meta-analyses Alcohol Cannabis initiation o.a. ADH1A, ADH1B- ADH1C, ADH7, DSCAM1 NCAM1, CADM2, KCNT2, SCOC 7 GWA studies met significante resultaten (overview in Mbarek et al. 2015) International Cannabis Consortium (PI: J. Vink) -> in press.

21 III. Vervolgstudies en toepassingen?

22 Genetische overlap tussen middelen? Smoking Initiation Smoking Cessation Age First Cig SI SC AFC NCD AW CD CI X X -0.3 ns X N Cig Day ns X Alc p Week 0.26 ns ns 0.44 X Coffee p Day Cannabis Iniation ns X 0.83 ns ns ns 0.36 ns X Conclusies: Genetische overlap tussen verschillende stadia binnen 1 middel (roken) Genetische overlap tussen verschillende middelen in hetzelfde stadium (initiatie of hoeveelheid). Nivard et al. Mol Psych. In press

23 Resultaten: polygenic risc score (PRS) roken Polygenetische risico score = gewogen som van genetische risico varianten voor roken (per persoon). PRS score voor cigarettes per day geassocieerd met: -glasses alcohol per week PRS score voor age at smoking initiation geassocieerd met: -age at regular alcohol drinking Resultaten bevestigen een (gedeeltelijke) overlap in genetische gevoeligheid tussen roken en alcohol (per stadium). Vink et al., Addiction, 2014

24 Samenvatting: Middelengebruik wordt beinvloed door zowel genetische factoren als omgevingsfactoren (nature AND nurture). Er zijn eerste stappen gemaakt in het vinden van de genen voor middelengebruik. Er is genetische overlap tussen de verschillende middelen. Wat zijn de toepassingen van deze kennis?

25 Waarom zou je genetische factoren in kaart brengen?

26 Personalized medicine? NNT= number needed to treat in order to help 1 person stop smoking. In AA-groep NNT=2.6 versus 19.2 in GG groep. -> Niet iedereen heeft evenveel baat bij NRT therapie (afhankelijk van genotype). Het is dus niet one size fits all.

27 Kans op nicotine verslaving op basis van: Aantal vrienden x genotype

28 Interactie genotype en parental monitoring Risico voor nicotine verslaving het hoogst in de groep met risicogenotype EN lage controle door ouders. Alleen bij dit genotype, (rs in CHRNA5), niet bij andere SNP (rs in CHRNA3)

29 Discussion Terwijl de zoektocht naar genen voor middelengebruik door gaat, is het duidelijk dat ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen (nurture AND nature). Ontrafelen van de genen voor middelengebruik geeft inzicht in het onderliggende mechanisme. Misschien wel belangrijker: er zijn gen-omgevingsinteracties. Niet elke persoon reageert hetzelfde op NRT of op peer pressure (afhankelijk van genotype). Genetisch onderzoek is gecompliceerd, dit is pas topje van de ijsberg...

30 Acknowledgements ERC Starting Grant Beyond the Genetics of Addiction. Netherlands Twin Register. Former colleagues Biological Psychology, VU University Amsterdam, especially Jorien Treur, Camelia Minica, Michel Nivard, Hamdi Mbarek, Gonneke Willemsen, Dorret Boomsma. Colleagues Developmental Psychopathology BSI, Radboud University Nijmegen. International Cannabis Consortium. Other national and international collaborations.