Wetenschappelijk onderzoek in Medisch Spectrum Twente

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "Wetenschappelijk onderzoek in Medisch Spectrum Twente"

Transcriptie

1 Wetenschappelijk onderzoek in Medisch Spectrum Twente 2010

2 Inhoudsopgave Inhoudsopgave... 2 Voorwoord... 3 Overzicht publicaties en de Top Overzicht aantal publicaties per vakgroep:... 6 Promoties in MST in Kindergeneeskunde... 7 Klinische farmacie Longgeneeskunde Radiologie Radiotherapie PubMed publicaties per vakgroep Anesthesiologie Cardiologie Gastroenterologie Gynaecologie Heelkunde Intensive Care Interne Geneeskunde Kaakchirurgie Kindergeneeskunde Klinische Chemie Klinische Farmacie Klinische Fysica KNO Laboratorium voor Microbiologie Longziekten Medical School Twente Neurologie Nucleaire Geneeskunde Orthopedie Pathologie Plastische Chirurgie Radiologie Radiotherapie Reumatologie Revalidatiegeneeskunde Spoedeisende Hulp Thoraxchirurgie

3 Voorwoord Voor u ligt de tweede editie van het jaarlijkse overzicht van het wetenschappelijk overzicht wat door medewerkers van Medisch Spectrum Twente in 2010 is gepubliceerd. Zoals u zult zien is het aantal publicaties dit jaar fors hoger dan vorig jaar. Vermeldenswaard is dat er dit jaar ook 4 artikelen gepubliceerd zijn in the New England Journal of Medicine, 1 in Nature Genetics, 1 in Nature Medicine en 3 in de Lancet, waarvan één als eerste auteur(!), bijna het hoogst haalbare in medisch wetenschappelijk onderzoek! Dit jaaroverzicht wordt ook buiten MST verspreid onder huisartsen, apothekers, fysiotherapeuten en andere wetenschappelijke instellingen in de regio. De publicaties zijn gegroepeerd op vakgroep of maatschap. Niet op volgorde van belangrijkheid maar alfabetisch. Hierbij is als criterium genomen dat de publicatie terug te vinden moet zijn op PubMed en de publicatiedatum moet ook in 2010 zijn. De zogenaamde Epub Ahead of Print artikelen komen in de volgende uitgave. Daarnaast worden ook peer-reviewed artikelen uit Nederlandstalige tijdschriften opgenomen. In 2010 zijn 177 unieke publicaties verschenen in peer-reviewed tijdschriften. Dit is een record want nog nooit publiceerden we er zo veel. In 2007 werden er 89 gepubliceerd, in en in De gemiddelde impact score van alle artikelen is 5,12. Dat is bijna twee punten hoger dan in 2009 en een erg hoog gemiddelde, zeker ook gezien het feit dat 24 publicaties in tijdschriften zijn verschenen die geen impact factor hebben, zoals het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Daarnaast is een aantal tijdschriften nog te nieuw om al een impact factor te hebben verworven. Er waren in promoties in MST. Een van de redenen voor de spectaculaire stijging van de aantallen publicaties en de gemiddelde impact factor lijkt gelegen in een aantal nieuwe onderzoekers in MST. Blijkbaar slagen we er in om goede en veel publicerende onderzoekers naar het Oosten te lokken! Dit zal zeker bijdragen aan een nog vruchtbaarder onderzoeksklimaat. Om de almaar toenemende onderzoeksactiviteit ook adequaat te kunnen blijven ondersteunen heeft de Raad van Bestuur inmiddels toestemming gegeven om een extra epidemioloog aan te trekken. Naast de Elsevier lijstjes en AD ranglijsten staan ook in deze uitgave lijstjes in de vorm van een Top 3. U vindt per gepubliceerd artikel de impact factor van het tijdschrift en per vakgroep of maatschap de totale en gemiddelde impact factor score van alle gepubliceerde artikelen. Om een indruk te krijgen van de bijdrage van eigen onderzoek is ook een overzicht gegeven van het aantal artikelen waarbij een onderzoeker uit MST 1 e, 2 e, of laatste auteur is. Daarvan wordt ook apart de totale en gemiddelde impact score weergegeven. Om de ontwikkeling te kunnen volgen zijn de ranglijsten van 2010 naast die van 2009 weergegeven. 3

4 Ik wens u veel leesplezier toe, Prof. dr. Job van der Palen Coördinator Wetenschappelijk Onderzoek Medical School Twente Medisch spectrum Twente 4

5 Overzicht publicaties en de Top 3 Aantal unieke publicaties 2009: : 177 Gemiddelde impact factor score 2009: 3, : 5, Top 3: Aantal publicaties: 1 Heelkunde 16 1 Heelkunde 38 2 Cardiologie 14 2 Neurologie 23 2 Reumatologie 14 3 Reumatologie 17 Top 3: Totale impact factor score: 1 Interne Geneeskunde 59,40 1 Heelkunde Reumatologie 54,18 2 Gynaecologie Neurologie 41,32 3 Interne Geneeskunde Top 3: Gemiddelde impact factor score: 1 Radiotherapie 10,90 1 Radiotherapie Interne Geneeskunde 4,95 2 Gynaecologie Gastroenterologie 4,92 3 Interne Geneeskunde Top 3: Aantal publicaties als 1e, 2e of laatste auteur: 1 Cardiologie 12 1 Heelkunde 20 2 Heelkunde 7 2 Cardiologie 12 3 Interne Geneeskunde 5 2 Reumatologie 12 3 Longziekten 5 3 Medical School Twente 5 Top 3: Totale impact factor score als 1e, 2e of laatste auteur: 1 Longziekten 27,84 1 Radiologie Medical School Twente 20,46 2 Klinische Chemie Neurologie 16,32 3 Neurologie Top 3: Gemiddelde impact factor score als 1e, 2e of laatste auteur: 1 Neurologie 8,16 1 Interne Geneeskunde Longziekten 5,57 2 Klinische Farmacie Gastroenterologie 4,72 3 Klinische Chemie

6 Overzicht aantal publicaties per vakgroep: Anesthesiologie 1 2 Cardiologie Gastroenterologie 4 5 Gynaecologie 2 15 Heelkunde Intensive Care 1 2 Interne Geneeskunde Kaakchirurgie 0 1 Kindergeneeskunde 5 4 Klinische Chemie 4 14 Klinische Farmacie 4 3 Klinische Fysica 0 1 KNO 0 1 Laboratorium voor Microbiologie 4 6 Longziekten 8 5 Medical School Twente Neurochirurgie 3 0 Neurologie Nucleaire Geneeskunde 1 1 Orthopedie 1 2 Pathologie 1 6 Plastische Chirurgie 4 1 Psychiatrie 1 0 Radiologie 2 11 Radiotherapie 2 4 Reumatologie Revalidatiegeneeskunde 2 5 Spoedeisende Hulp 0 2 Thoraxchirurgie 4 2 6

7 Promoties in MST in 2010 Kindergeneeskunde Complex pathways to atopy development Genes and environment Proefschrift ter verkrijging van het doctoraat in de Medische Wetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen op gezag van de Rector Magnificus, dr. F. Zwarts, in het openbaar te verdedigen op woensdag 28 april 2010 om uur door Renske Willemijn Bernadette Bottema geboren op 10 november 1976 te Utrecht Promotores: Prof. dr. D.S. Postma Prof. dr. C.P. Van Schayck Co-promotor: Dr. M. Kerkhof Dr. G.H. Koppelman Beoordelingscommissie: Prof. dr. W.M. van Aalderen Prof. dr. B.N. Lambrecht Prof. dr. F.D. Martinez 7

8 Samenvatting Onderzoek naar de genetische achtergrond van allergie en astma richt zich op de samenwerking tussen genen onderling en tussen genen en omgevingsfactoren. Bestudering van de genetische achtergrond toonde aan dat varianten in meerdere genen samen een verhoogd risico kunnen geven op ontwikkeling van astma en allergie via zogenaamde gen-gen interactie. Betrekking van omgevingsfactoren in het genetische onderzoek heeft aangetoond dat omgevingsfactoren -zoals blootstelling aan microbiële bestanddelen- gunstig dan wel ongunstig kunnen zijn, afhankelijk van de genetische achtergrond van een individu. Astma is een ziekte die zich vaak op de kinderleeftijd presenteert, maar sommige mensen ontwikkelen astma pas op latere leeftijd. Allergie en astma komen op jonge leeftijd meer bij jongens voor, maar rond de puberteit slaat dit om naar een hogere prevalentie bij vrouwen. Het is niet goed bekend of en zo ja, welke genen daarbij een rol spelen. In dit proefschrift wordt de invloed onderzocht van genen en hun varianten in combinatie met omgevingsfactoren en de invloed van leeftijd en geslacht op de ontwikkeling van allergie en astma. Inleiding Allergie en astma zijn complexe genetische aandoeningen. Dat betekent dat allergie en astma veroorzaakt worden door een samenwerking van meerdere genen in combinatie met blootstelling aan verschillende omgevingsfactoren. Kennis over de achtergrond van genen en omgevingsfactoren die bijdragen aan de ontwikkeling van allergie en astma is onontbeerlijk voor betere preventie, therapie en genezing van deze aandoeningen. Toenemende kennis over de complexiteit van het menselijke immuunsysteem heeft tot inzicht geleid dat genvarianten niet altijd onafhankelijk van elkaar opereren, maar door andere genen en omgevingsfactoren sterk beïnvloed kunnen worden. Verbetering van laboratoriumtechnieken en de verzameling van klinische gegevens in grote longitudinale cohort studies, maken het nu mogelijk om in prospectieve studies meerdere genen samen met blootstelling aan omgevingsfactoren te bestuderen. Dit geeft een betere benadering van de realiteit dan onderzoek naar alleen de genetische bijdrage, of alleen de bijdrage van de omgevingsfactoren. De bestudering van meerdere genen is belangrijk voor het ontdekken van zogenaamde gen-gen interactie. Bij de bestudering van de invloed van omgevingsfactoren op de wisselwerking tussen genen en daarmee de ontwikkeling van ziekte spreekt men van gen-omgevingsinteractie. Dit proefschrift vertrekt vanuit de laatste ontwikkelingen van het genetisch onderzoek met betrekking tot gen-gen interactie en gen-omgevingsinteractie in de ontwikkeling van astma en allergie. Er wordt een nieuwe methode gebruikt om gengen interactie te bestuderen, genaamd Multifactor Dimensionality Reduction (MDR). Omdat genvarianten meestal niet frequent voorkomen in de bevolking en astma, als voorbeeld, ook maar bij 5% van de bevolking zijn er grote aantallen deelnemers nodig om een relatie tussen genvarianten en ziekte te vinden. Daarom werd geëvalueerd of het mogelijk is om de gegevens uit meerdere cohort studies samen te voegen (Hoofdstuk 4). Dit blijkt mogelijk te zijn onder bepaalde randvoorwaarden. Op basis hiervan konden wij ons onderzoek in samengevoegde cohorten doen. De studies in dit proefschrift zijn gebaseerd op multidisciplinaire nationale en internationale samenwerking. De deelnemers aan de onderzoeken bestaan uit: 188 gezinnen geselecteerd via een patiënt met allergische rhinitis; 407 gezinnen 8

9 geselecteerd via een patiënt met astma; 118 astmapatiënten en 102 onafhankelijke gezonde controle personen; en ten slotte de Allergenic studie, met 3062 kinderen uit de 3 prospectieve geboortecohorten PIAMA, PREVASC en KOALA. Definities Het woord atopie is afkomstig uit de Griekse Oudheid en betekent misplaatst. De World Allergy Organization definieerde atopie als een persoonlijke en/of familiaire aanleg, meestal tijdens de kinderleeftijd of adolescentie, om gesensibiliseerd te raken en Immunoglobine E (IgE) antilichamen aan te maken naar aanleiding van expositie aan alledaagse allergenen. De term atopie wordt bij voorkeur gereserveerd voor de mensen die een erfelijke aanleg hebben om gesensibiliseerd te raken voor allergenen(1). De productie van IgE kan een allergische ontstekingsreactie veroorzaken in verschillende organen en leiden tot IgE gemedieerde ziekte zoals allergisch astma, allergische rhinitis (hooikoorts) en atopische dermatitis (eczeem). De term allergie duidt op de buitensporige reactie van het immuunsysteem na expositie aan allergenen en kan zowel door antilichamen als door immuuncellen geïnduceerd worden(1). Allergie is in de meerderheid van de gevallen IgE gemedieerd en de termen atopie en allergie worden frequent door elkaar gebruikt. Allergenen zijn antigenen, vaak eiwitten, afkomstig van bijvoorbeeld (huis)dieren, voeding, insecten, planten en schimmels, die allergie veroorzaken door productie van en reactie met specifieke IgE antilichamen te induceren(1). Onderzoek naar multipele genen en gen-gen interactie De laatste jaren is duidelijk geworden dat de genetische achtergrond van allergie en astma niet door een klein aantal genen verklaard kan worden, zoals dat het geval is bij bijvoorbeeld cystische fibrose. Er is gebleken dat een groot aantal genen dat betrokken is bij een diversiteit aan biologische mechanismen, bijdraagt aan de ontwikkeling van allergische aandoeningen. Theoretisch is het aantal genen dat betrokken is bij een complex genetische ziekte omgekeerd evenredig aan het individuele effect van een gen, dus hoe meer genen betrokken zijn bij astma, hoe kleiner het effect van deze genen zal zijn (Figuur 1). Er zijn meer dan 200 kandidaatgenen voor ziektekenmerken van allergie en astma beschreven in humane associatiestudies en muizenmodellen, slechts een aantal genen zijn echter systematisch bestudeerd en gerepliceerd in twee of meer onafhankelijke populaties(2). Verder werden 9 astma genen gevonden via een andere methode, positional cloning (3-10). De eerste genoom brede associatie studies (GWAS), een nieuwe ontwikkeling in de astma genetica waarbij polymorfismen verspreid over het hele genoom gescreend worden voor associatie met ziektekenmerken van astma, hebben recentelijk een aantal nieuwe genen toegevoegd aan de lijst met kandidaatgenen voor allergie en astma, zoals ORMDL3, IL13RA1, CHI3L1, en PDE4D(11-14). De kandidaat-genen welke tot op heden bestudeerd werden geven slechts een beperkt risico op het ontstaan van astma dat tussen de 1.5 en 3 keer hoger is dan in de algemene populatie. Dus de situatie bij astma correspondeert waarschijnlijk met de rechterkant van de curve in figuur 1, met veel genen die een kleine bijdrage leveren. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat genen of genproducten elkaar beïnvloeden bij het ontstaan van ziekte. De eerste beschrijving van gen-gen interactie bij astma toonde aan dat twee varianten in de genen interleukine (IL)4 9

10 receptor alfa(ra) en IL13 samen geassocieerd zij met een sterker verhoogd risico op astma dan de varianten afzonderlijk van elkaar(15). De interleukines IL4 en IL13 zijn cytokines die allergische ontsteking bevorderen door een signaal te geven aan B-lymfocyten. Dat signaal veroorzaakt een verandering in B-lymfocyten, waardoor de lymfocyten IgE gaan produceren, een cruciale gebeurtenis in de ontwikkeling van allergische ziekten. De genen IL4RA en IL13 zijn onderdeel van een groep genen die tot nu toe het beste bestudeerd werd voor zijn rol in de ontwikkeling van astma en allergie: de IL4 / IL13 signaal route. Figuur 1. Hoe meer genen betrokken zijn bij de expressie van een complex genetische ziekte, hoe kleiner hun individuele aandeel aan het ziekteproces is. De IL4 / IL13 signaal route De genen betrokken bij de IL4 / IL13 signaal route, IL13, IL4, IL4RA, IL13RA en Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)6 vertonen in afzonderlijke studies associatie met de ontwikkeling van astma en / of met de hoogte van serum IgE, een eiwit in het bloed dat bij allergie verhoogd aanwezig is. Er volgden verschillende studies die aanwijzingen voor genetische interactie tussen twee varianten in genen uit deze signaalroute beschreven. Kabesch en medewerkers beschreven de eerste studie naar genetische interactie in de ontwikkeling van astma en allergie waar bij meer dan twee genen betrokken zijn. In een groep van ruim 1100 kinderen werd aangetoond dat combinaties van risicovarianten in de genen IL13, IL4, IL4RA en STAT6 geassocieerd zijn met een sterk verhoogd risico op een verhoogd serum IgE en ontwikkeling van astma. Het risico op een verhoogd serum IgE was 10.8 keer hoger ten opzichte van het maximale individuele effect van een 10

11 genvariant, het risico op astma was 16.8 keer hoger(16). De studies naar de rol van gen-gen interactie bij de ontwikkeling van astma en allergie geven aanwijzingen dat individuen die in hun genetische materiaal meerdere risicovarianten in verschillende genen hebben, een sterk verhoogd risico lopen op de ontwikkeling van astma. Toekomstige grote cohortonderzoeken gevolgd door functionele studies zullen verder uit moeten wijzen welke combinaties van welke varianten belangrijk zijn en hoe ze elkaar beïnvloeden. In dit proefschrift werd de gen-gen interactie tussen IL13 en IL4RA bevestigd in volwassenen met en zonder astma (Hoofdstuk 3). Genetische variatie in IL13 bleek tevens van belang voor het ontwikkelen van rhinitis, ook als deze mensen geen astma hebben. Dit suggereert dat IL13 astma en rhinitis een in ieder geval gedeeltelijke gezamenlijke pathogenese hebben. De signaalroute van co-stimulatie tussen T-lymfocyten en antigeenproducerende cellen Co-stimulatie kan gezien worden als een soort communicatie tussen verscheidene witte bloedcellen, zoals T-lymfocyten en antigeenproducerende cellen. Deze communicatie vindt plaats via co-stimulatoire receptoren, eiwitten die zich op de celwand bevinden, en kan een cel activeren maar ook deactiveren. In kandidaat-gen studies zijn meerdere co-stimulatoire genen zoals CTLA4 en CD28 van belang gebleken bij de ontwikkeling van allergie en astma. In hoofdstuk 6 wordt de invloed van 24 co-stimulatoire genen bestudeerd op de ontwikkeling van IgE met hulp van de nieuwe methode MDR. Daarbij werden verschillende aanwijzingen voor gen-gen interactie gevonden, zowel eerder beschreven interacties waarbij 2 genen betrokken zijn, als interacties die wel 3 of 4 genen betroffen. Zo werd aangetoond dat gen-gen interactie regelmatig voorkomt als een groep genen bestudeerd wordt die samen een signaalroute vormen. Tevens werd gezien dat het belang van sommige genen alleen duidelijk wordt, als ze in combinatie met andere genen bestudeerd worden. Dit pleit voor verdere ontwikkeling van genetische onderzoeksmethoden waarin multipele genen gezamenlijk bestudeerd worden. De signaalroute van regulatoire T-cellen Het belang van regulatoire T-cellen voor de ontwikkeling van allergie en astma is in de laatste jaren pas duidelijk geworden uit genetisch onderzoek, proefdieronderzoek en humane studies. Deze specifieke T-cellen zijn in staat om een immunologische reactie, zoals een allergische reactie, te onderdrukken. Verkeerde ontwikkeling en / of functie van deze T-cellen kan grote gevolgen hebben. In hoofdstuk 7 worden met hulp van MDR 11 genen uit de signaalroute van de regulatoire T-cellen bestudeerd met betrekking tot de ontwikkeling van IgE, specifiek IgE en astma. Meerdere gengen interacties worden aangetoond. Zo werd gevonden dat de genen FOXP3 en TGFBR2 samen het risico op specifiek IgE voor melk op 1-2 jarige leeftijd, maar ook astma op 6-8 jarige leeftijd beïnvloeden. De gevonden interacties geven aanleiding voor de vorming van nieuwe hypothesen. Associatie van gencombinaties TGFB1, TGFBR2, IL6 en IL6R passen in de nieuwe bevindingen dat allergie ontwikkeling afhankelijk is van een onbalans tussen regulatoire T-cellen en Th 17-cellen, waarvan de functie tot op heden nog niet volledig opgehelderd is. Onderzoek naar omgevingsfactoren en gen-omgevingsinteractie 11

12 In epidemiologische studies is aangetoond dat naast de sterke invloed van genetische achtergrond, ook omgevingsfactoren zoals (tabaks-)rook, luchtvervuiling, allergeenexpositie, blootstelling aan microbiële producten en infecties een belangrijke invloed hebben op de ontwikkeling van astma en allergie(17;18). Zo werd bijvoorbeeld het voorkomen van astma bestudeerd in eeneiige tweelingen die in een gezamenlijke en in een aparte omgeving opgroeiden. Naast een gemeenschappelijke genetische basis van deze kinderen, bleken ook omgevingsfactoren die verschilden tussen kinderen die apart opgroeiden bij te dragen aan het voorkomen van astma(19). In een andere studie werd aangetoond dat de genetische achtergrond en omgevingsfactoren elkaar ook kunnen beïnvloeden. Kinderen van atopische ouders hadden in deze studie een verhoogd risico op astma bij blootstelling aan tabaksrook, terwijl blootstelling aan tabaksrook het voorkomen van astma niet beïnvloedde bij kinderen van niet atopische ouders(20). Sterke aanwijzing voor het effect van blootstelling aan tabaksrook in interactie met variatie in het genetische materiaal werd ook gevonden in een linkage studie voor astma(21). Op chromosoom 5 werd in 200 Nederlandse families sterke aanwijzing gevonden voor linkage met astma en bronchiale hyperreactiviteit, een karakteristiek kenmerk van astma. Dit verband werd alleen gelegd bij families die blootgesteld waren aan passief roken. Bij bestudering van kandidaat-genen in combinatie met expositie aan tabaksrook (IL13(22), IL4RA(23), β2-adrenerge receptor(24), Glutathion S-Transferase M1(25) en Glutathion S-Transferase T1(26)) worden ook aanwijzingen gevonden dat blootstelling aan rook bij aanwezigheid van varianten in deze genen, de expressie van astma en allergie kan beïnvloeden. Resultaten van deze studies worden voorzichtig geïnterpreteerd en vragen om replicatie alvorens definitieve conclusies te trekken. De associaties zijn steeds gebaseerd op kleine aantallen retrospectieve data en de mogelijkheid bestaat dat vals positieve resultaten optreden bij een grote hoeveelheid statistische toetsen. Gen-omgevingsinteracties in astma en allergie CD14 en LPS Een voorbeeld van gen-omgevingsinteractie in de ontwikkeling van astma en allergie, is de invloed van blootstelling aan lipopolysacchariden (LPS) op de relatie tussen het CD14 genotype en de ontwikkeling van astma en allergie. Dit werd bestudeerd en gerepliceerd in verschillende populaties. LPS is het hoofdbestanddeel van endotoxinen, een product van gram negatieve bacteriën. Bekend is bijvoorbeeld dat het gehalte LPS in stof op boerderijen hoog is. CD14 is onderdeel van het receptorcomplex op monocyten, macrofagen en lymfocyten dat LPS bindt en daarmee de cel stimuleert tot productie van Th 1 cytokines. Aanwezigheid van Th 1 cytokines vermindert de kans op een allergische respons na blootstelling aan allergenen. Tegenstrijdige resultaten van verschillende studies naar de invloed van het CD C/T promotor polymorfisme dichtten het C allel in de ene studie een beschermende rol in de ontwikkeling van allergie toe(27;28) terwijl andere studies het bezit van een T allel relateerden aan een verhoogd risico op de ontwikkeling van allergie(29). Het promoter gebied van een gen reguleert de mate van gen-afschrijving. Uit functioneel onderzoek is gebleken dat het hebben van een C allel op plaats -159 in het gen gepaard gaat met afgenomen afschrijving van het gen in vergelijking met het T allel. De tegenstrijdige genetische associatiestudies en de biologische functie van CD14 waren aanleiding tot de bestudering van het CD C/T genotype in interactie met expositie aan LPS. De hypothese was dat LPS 12

13 expositie in interactie met het CD14 genotype de inflammatoire respons bepaalt en dat het CD14 genotype afhankelijk van de hoogte van LPS expositie, de kans op atopie zou verhogen dan wel verlagen. Verschillende studies leverden bewijs voor deze hypothese(30;31) en beschreven voor mensen met het CD TT genotype een verhoogd risico op astma of atopie onder hoge endotoxine expositie en een verlaagd risico op astma of atopie onder lage endotoxine expositie. In de studie van Simpson et al.(32) wordt aangetoond dat de associatie van het CD CC genotype met de ontwikkeling van sensitisatie afhankelijk is van de hoogte van de expositie aan LPS. Bij toenemende LPS expositie nam bij kinderen met het CC genotype het risico op allergische sensitisatie af. In een omgeving waar de LPS expositie laag is, geeft het C allel dus een verhoogd risico op sensitisatie. Extrapolatie van de resultaten van deze studies suggereert dat afhankelijk van de hoogte van LPS expositie er een tegengesteld effect bestaat op het risico van sensitisatie, afhankelijk van het CD14 genotype (Figuur 2.) CD14 en expositie aan huisdieren en tabaksrook In hoofdstuk 4 werd het gen CD14 onderzocht in relatie met expositie aan huisdieren (kat en hond) en tabaksrook. Er werden gen-omgevingsinteracties aangetoond die in overeenstemming waren met eerdere studies. Verschillende genvarianten in het promotorgebied van CD14 toonden een verlaagd risico op allergische kenmerken, zoals een verhoogd IgE of sensitisatie op de leeftijd 4 en 8 jaar, in kinderen die in het eerste jaar van hun leven blootgesteld werden aan huisdieren, terwijl kinderen met dezelfde genvariant die niet aan huisdieren blootgesteld waren juist een verhoogd risico op allergische kenmerken hadden. De consistentie van de resultaten voor de verschillende cohorten van het Allergenic onderzoek was opmerkelijk en geeft aan dat het hierom een reële bevinding gaat. Een zelfde soort gen-omgevingsinteractie werd gevonden voor de blootstelling aan tabaksrook. De invloed van geslacht en leeftijd in genetisch onderzoek De verschillen in ontwikkeling van astma en allergie tussen jongens en meisjes, mannen en vrouwen worden mogelijk verklaard door de geslachtschromosomen. Mannen hebben een X-chromosoom en een Y-chromosoom, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben. Daarom werd in hoofdstuk 5 een gen op het X- chromosoom bestudeerd, Forkhead Box-P3 (FOXP3). Er waren inderdaad verschillende resultaten tussen jongens en meisjes. Er zal echter meer onderzoek gedaan moeten worden om dit in een groot aantal mensen te bevestigen en om uit te vinden of het verschil in uitkomsten een gevolg is van technische onderzoeksmethoden, of dat er werkelijk verschillende effecten zijn bij jongens en meisjes. In dit proefschrift werden kinderen en volwassenen van verschillende leeftijden onderzocht. Daarbij werden duidelijke verschillen, maar ook overeenkomsten gezien in resultaten tussen de verschillende leeftijdsgroepen (hoofdstukken 4 t/m 7). Er waren onvoldoende deelnemers die op meerdere leeftijden onderzocht waren en daarom weten we niet zeker waarom de resultaten tussen de leeftijdsgroepen verschillen, komt het verschil inderdaad door de leeftijd, of komt het doordat een andere groep kinderen bestudeerd werd? Onze aanwijzingen dat sommige genen specifiek belangrijk zijn op jonge leeftijd zal bevestigd moeten worden in studies waarin grote groepen kinderen vervolgd 13

14 worden, of in functionele studies. Nog een aanwijzing voor het belang van leeftijd in genetisch onderzoek is de recente bevinding dat het eerste gepubliceerde gen dat gevonden werd met GWA (ORMDL3) met name van belang is voor ontwikkeling van astma op de kinderleeftijd. Dit onderstreept het belang van verder onderzoek naar dit onderwerp. Figuur 2. Gen-omgevingsinteractie van CD14-159C/T genotype en expositie aan lipopolysacharide (LPS), gebaseerd op geëxtrapoleerde data van verschillende studies. Conclusie en vertaling naar de dagelijkse praktijk De significante bijdrage van gen-gen interactie en gen-omgevingsinteractie op de ontwikkeling van astma en allergie is nu in humane studies aangetoond. De huidige opzet van grote longitudinale cohort studies en (internationale) samenwerking tussen verschillende centra maken het bestuderen van meerdere genen in combinatie met meerdere omgevingsblootstellingen mogelijk om met voldoende statistische power de complexe mechanismen die ten grondslag liggen aan astma en allergie te kunnen ontrafelen. Er is nog onvoldoende bekend over astmagenen en vooral over hun samenwerking met elkaar en met omgevingsfactoren om genetische informatie te gebruiken in de klinische setting voor bijvoorbeeld ontwikkeling van genetische testen. De verwachting bestaat dat het onderzoek naar gensystemen in combinatie met de blootstelling aan factoren in de omgeving het in de toekomst mogelijk zal maken kinderen die astma ontwikkelen in een vroeg stadium te identificeren en gerichte preventie en / of vroegtijdige interventies toe te passen. 14

15 Klinische farmacie Assessment of drug therapy in Parkinson's disease Beoordeling van de behandeling met geneesmiddelen bij de ziekte van Parkinson (met een samenvatting in het Nederlands) Proefschrift ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit Utrecht op gezag van de rector magnificus, prof.dr. J.C. Stoof, ingevolge het besluit van het college voor promoties in het openbaar te verdedigen op dinsdag 29 juni 2010 des middags te 2.30 uur door Maurits Erwin Leo Arbouw geboren op 24 mei 1974 te s-gravenhage Promotoren: Prof.dr. A.C.G. Egberts Prof.dr. H.-J. Guchelaar Prof.dr. C. Neef Co-promotor: Dr. K.L.L. Movig 15

16 Samenvatting De ziekte van Parkinson Bij de ziekte van Parkinson vindt een afbraakproces (degeneratie) plaats van zenuwcellen in een bepaald gebied in de hersenen: de 'zwarte kernen' (substantia nigra). Door het verdwijnen van zenuwcellen in deze kernen wordt er niet voldoende dopamine aangemaakt. Dopamine is een neurotransmitter, een stof die nodig is om zenuwimpulsen van de ene zenuwcel op de andere over te brengen. Door een tekort aan dopamine gaan de hersenkernen, die betrokken zijn bij het soepel laten verlopen van lichaamsbewegingen, slechter functioneren. De ziekte van Parkinson wordt onder andere gekenmerkt door de volgende bewegingsstoornissen (motorische symptomen): rust tremor (trillen bij rust, eerst aan één hand, arm of been, later aan beide), rigiditeit (stijfheid van de ledematen), bradykinesie (bewegingsarmoede), en posturele instabiliteit (gestoorde, soms voorovergebogen, houding en gestoorde houdingsreflexen). Er wordt nu algemeen aangenomen dat de ziekte van Parkinson een complexe ziekte is met diverse uitingsvormen, waaronder neuropsychiatrische en andere niet-motorische symptomen naast de genoemde motorische symptomen. Naar schatting waren er in 2007 tussen de en mensen in Nederland die de ziekte van Parkinson hadden. Elk jaar wordt in Nederland bij ongeveer mensen de diagnose ziekte van Parkinson gesteld. Leven met de ziekte van Parkinson Patiënten met de ziekte van Parkinson hebben een levensverwachting die maar enkele jaren korter is dan mensen zonder deze ziekte. Echter, de ziekte van Parkinson is een progressieve ziekte. In de meer gevorderde stadia ervaren patiënten zowel motorische als niet-motorische symptomen die zeer lastig te behandelen zijn. Uit een Nederlands onderzoek blijkt dat de ziekte van Parkinson een grote invloed op de kwaliteit van leven heeft: de ziekte van Parkinson (gevorderde stadia) werd als derde gerangschikt na dementie en slokdarmkanker, met een verlies van kwaliteit van leven van 68%. Behandeling van de ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson is niet te genezen en de behandeling is dan ook gericht op het verminderen en verlichten van de klachten en symptomen. De medicamenteuze behandeling van de ziekte van Parkinson bestaat vooral uit levodopa en dopamine agonisten (dopaminerge geneesmiddelen). Deze geneesmiddelen vullen het tekort van dopamine aan of stimuleren de dopamine aangrijpingspunten (receptoren). Naast het beoogde effect kunnen deze geneesmiddelen ook bijwerkingen geven. Een tweetal mogelijke bijwerkingen van dopaminerge geneesmiddelen is in dit proefschrift onderzocht. Variabiliteit van geneesmiddelrespons Het is onbekend waarom sommige patiënten bijwerkingen krijgen en anderen niet, en waarom sommige patiënten veel last hebben van fluctuaties in bewegingssymptomen en anderen minder of niet. Diverse niet-genetische factoren, zoals de ziekteduur of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zouden hierin een rol kunnen spelen. Ook wordt er aangenomen dat variatie in genen een 16

17 belangrijke rol speelt in de inter-individuele variabiliteit in de respons op een geneesmiddel. Het betreffen genen die coderen voor enzymen die geneesmiddelen omzetten, voor geneesmiddelenaangrijpingspunten, en voor signaal eiwitten. Farmacogenetica is het onderzoeksgebied dat zich richt op de vraag of, en in welke mate, genetische variatie de respons op geneesmiddelen kan verklaren en voorspellen bij individuele patiënten. Dit proefschrift In dit proefschrift komen diverse aspecten aan de orde die te maken hebben met de behandeling met geneesmiddelen van de ziekte van Parkinson. Het doel van dit proefschrift was om inzicht te krijgen in: - de incidentie (hoe vaak het voorkomt) en determinanten (genetische en nietgenetische) van stoppen van de behandeling met niet-ergoline dopamine agonisten; - het ontstaan van bepaalde complicaties bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen gebruiken; - de resultaten van behandeling van niet-motorische symptomen; - het aandeel van farmacogenetica in het voorspellen en verklaren van variabiliteit van geneesmiddelrespons. Diverse farmaco-epidemiologische principes zijn in dit proefschrift toegepast. In farmaco-epidemiologisch onderzoek staat het bestuderen van effecten en het gebruik van geneesmiddelen in patiëntenpopulaties centraal. Hoofdstuk 1 is een algemene inleiding waar wordt ingegaan op de ziekte van Parkinson en de behandeling ervan. In Hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven wat de invloed is van genetische variaties op resultaten van behandeling met geneesmiddelen (farmacogenetica). Het is bekend dat er een grote variabiliteit is in respons op de anti-parkinson geneesmiddelen, zowel ten aanzien van effectiviteit als ten aanzien van toxiciteit/bijwerkingen. Er wordt aangenomen dat genetische variaties in genen belangrijke factoren zijn in de verklaring van deze variabiliteit van geneesmiddelrespons. In de ideale situatie kan kennis over genetische variaties (polymorfismen) helpen om het effect van behandeling met geneesmiddelen te voorspellen. De rol van farmacogenetica in de behandeling van de ziekte van Parkinson is maar beperkt onderzocht. Daarom was het doel om al de beschikbare literatuur in kaart te brengen, en om mogelijk interessante genetische variaties voor de toekomst te beschrijven. Het beperkte aantal onderzoeken bracht een aantal interessante associaties aan het licht, maar sommige resultaten waren helaas tegenstrijdig. Er waren associaties gevonden tussen 1) levodopa-geïnduceerde dyskinesieën (overmatige bewegelijkheid) of motorische fluctuaties en polymorfismen in het dopamine D2 receptor gen; 2) het optreden van hallucinaties en polymorfismen in het dopamine transporter gen, het cholecystokinine gen en het apolipoproteine E gen; en 3) het optreden van slaapaanvallen zonder voortekenen en polymorfismen in het dopamine receptor 2 en dopamine receptor 4 gen. Het is waarschijnlijk dat het aantal geïncludeerde patiënten in veel onderzoeken te klein was om associaties aan 17

18 te tonen. De conclusie van het literatuuronderzoek was dat aanvullend onderzoek nodig is met grotere patiënten aantallen waarbij variaties in meerdere genen tegelijk moeten worden onderzocht. In Hoofdstuk 3 staan de nieuwere anti-parkinson geneesmiddelen, de niet-ergoline dopamine agonisten, centraal. Deze geneesmiddelen zijn vanaf 1997 geïntroduceerd en bestaan uit ropinirol, pramipexol en, meer recent, rotigotine. Het is bekend dat geneesmiddelen in onderzoeken slechts gedurende een beperkte tijd worden onderzocht, onder strenge condities en in een homogene, zorgvuldig geselecteerde patiëntengroep. Hierdoor is het moeilijk om resultaten uit dergelijke onderzoeken te vertalen naar de dagelijkse praktijk. Daarom hebben we in Hoofdstuk 3.1 gekeken naar de verschillen tussen patiënten uit de dagelijkse praktijk en patiënten in onderzoeken die een niet-ergoline dopamine agonist gebruikten. We hebben de patiëntenkarakteristieken en het aantal patiënten die de therapie stopten vergeleken. De groep patiënten uit de dagelijkse praktijk omvatte een retrospectief cohort van patiënten van het Medisch Spectrum Twente in Enschede, die voor het eerst ropinirol (45 patiënten) of pramipexol (59 patiënten) gebruikten. Indien er meer dan 180 dagen tussen twee ophaalmomenten bij de apotheek zat, werden deze patiënten geclassificeerd als stoppers. Het bleek dat binnen drie jaar 51% van de ropinirol gebruikers en 60% van de pramipexol gebruikers waren gestopt. In de literatuur vonden we tien onderzoeken met ropinirol en 12 met pramipexol. De patiëntenkarakteristieken verschilden niet tussen de patiënten in de onderzoeken en de groep uit de dagelijkse praktijk. We concludeerden dat het percentage patiënten die de therapie in de onderzoeken stopten tot één jaar vergelijkbaar was met de dagelijkse praktijk. Het lijkt er op dat voor de langere termijn het percentage stoppers in de dagelijkse praktijk hoger is dan in de onderzoeken. In Hoofdstuk 3.2 hebben we niet-genetische determinanten voor het stoppen met niet-ergoline dopamine agonisten in kaart gebracht. In een deelonderzoek hebben we gekeken naar determinanten in genen die coderen voor de dopamine 2 en dopamine 3 receptor. In het niet-genetische deel hebben we 90 patiënten van het Medisch Spectrum Twente in Enschede geïncludeerd. Het bleek dat het gebruik van het anti-parkinson geneesmiddel apomorfine geassocieerd was met stoppen van een niet-ergoline dopamine agonist (hazard ratio [HR] 6,26; 95% betrouwbaarheid interval [95%BI] 1,85-21,2). Het aantal gebruikers van apomorfine was echter maar beperkt. Ook levodopa doseringen tussen 500 en 1000 mg waren geassocieerd met stoppen van een niet-ergoline dopamine agonist (HR 2,31; 95%BI 1,08-4,93). In het farmacogenetische deelonderzoek werden 38 patiënten geïncludeerd. Afwezigheid van de 15x CA herhaling in het dopamine receptor 2 gen bleek geassocieerd te zijn met minder stoppen van niet-ergoline dopamine agonist therapie (HR 0,23; 95%BI 0,07-0,81). Een polymorfisme in het dopamine receptor 3 gen liet een niet-significant effect zien, maar het risico op stoppen nam wel per allel toe (allel-dosis effect). Dit ondersteunt het bestaan van een dergelijke relatie. We concludeerden dat onze bevindingen in een grotere groep patiënten dienen te worden onderzocht. In Hoofdstuk 4 hebben we gekeken naar twee mogelijke complicaties door het gebruik van dopaminergica bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In Hoofdstuk 4.1 hebben we onderzocht of er een associatie bestaat tussen het gebruik van 18

19 dopamine agonisten en opname in het ziekenhuis met een ischemische oorzaak (onvoldoende zuurstof door onvoldoende doorbloeding). Er wordt namelijk gesuggereerd dat dopamine agonisten, in het bijzonder de ergoline dopamine agonisten, ischemische complicaties kunnen geven. Het is bekend dat ergotamine, een ergot alkaloïd die bij de behandeling van migraine wordt gebruikt, een verhoogd risico geeft op dergelijke ischemische complicaties. Het bestaan van een associatie is onderzocht door middel van een case-controle onderzoek binnen de PHARMO database. Dit is een Nederlandse onderzoeksdatabank waarin momenteel van meer dan twee miljoen personen (geanonimiseerde) zorggegevens kunnen worden gekoppeld ten behoeve van farmaco-epidemiologisch onderzoek. Alle patiënten met minimaal één voorschrift voor levodopa na het 55 ste levensjaar in de periode 1994 tot 2006 zijn geïdentificeerd. Cases waren gedefinieerd als patiënten die na november 1997 waren opgenomen voor een ischemische complicatie (= index datum). Bij iedere case werden maximaal vier controle patiënten gezocht zonder een ischemische complicatie. In het onderzoek werden uiteindelijk 542 case patiënten en 2155 controle patiënten geïncludeerd. Blootstelling aan dopamine agonisten en ook mogelijke verstorende variabelen werden in de periode van één jaar voor de index datum vastgesteld. Het gebruik van dopamine agonisten bleek niet te zijn geassocieerd met een hoger risico op opname in het ziekenhuis voor een ischemische oorzaak (odds ratio [OR] 1.19; 95%BI 0,95-1,49). In Hoofdstuk 4.2 hebben we gekeken naar het effect van dopaminerge geneesmiddelen en gelijktijdig gebruik van psychotrope geneesmiddelen op het risico van heup- of dijbeen fracturen. Dopaminerge geneesmiddelen hebben verscheidene effecten die het valrisico en fractuurrisico kunnen verhogen. Aan de andere kant kunnen dopaminerge geneesmiddelen ook zorgen voor een verlaagd fractuur risico door een betere mobilisatie en door een mogelijke verbetering van de botdichtheid. We hebben een case-controle onderzoek uitgevoerd binnen de PHARMO database met patiëntenregistraties over de periode 1991 tot en met Cases waren patiënten ouder dan 18 jaar met een eerste heup- of dijbeen fractuur (= index datum). Bij iedere case werden maximaal vier controle patiënten gezocht zonder een fractuur maar die met de cases overeenkwamen wat betreft geboortejaar, geslacht en geografische regio. In het onderzoek werden uiteindelijk case patiënten en controle patiënten geïncludeerd. Huidig gebruik van dopaminerge geneesmiddelen (1-30 dagen voor de index datum) was in vergelijking met geen gebruik geassocieerd met een verhoogd risico op heup- of dijbeen fracturen (OR 1,76; 95%BI 1,39-3,22), maar dit verhoogde risico verdween wanneer de dopaminerge behandeling meer dan een jaar werd gestopt. Er was geen verschil in fractuur risico tussen de typen dopaminerge geneesmiddelen. Gelijktijdig gebruik van antidepressiva verhoogde het risico op heup- of dijbeen fracturen nog verder (OR 3,5; 95%BI 2,10-5,87), terwijl er geen additioneel verhoogd risico was bij gelijktijdig gebruik met andere psychotrope geneesmiddelen. Het is mogelijk dat de gevonden associatie niet causaal is, maar toe te schrijven is aan verschillen in de ernst van de ziekte van Parkinson. We meenden toch te kunnen concluderen dat een beoordeling op fractuurrisico overwogen moet worden bij oudere gebruikers van dopaminerge geneesmiddelen. 19

20 In Hoofdstuk 5 hebben we de behandeling van twee niet-motorische symptomen nader belicht. In Hoofdstuk 5.1 hebben we gekeken naar de associatie tussen initieel gebruik van serotonerge antidepressiva en veranderingen in het gebruik van anti-parkinson geneesmiddelen. Dit is onderzocht in een retrospectief cohort binnen de PHARMO database met patiëntenregistraties over de periode 1994 tot en met In totaal werden 221 patiënten geïncludeerd die ouder dan 40 jaar waren, en die voor het eerst een antidepressivum kregen en die levodopa gebruikten in periode van minimaal 180 dagen voorafgaand aan het antidepressivum. De patiënten werden gedurende maximaal 180 dagen gevolgd. Het eindpunt was de eerste wijziging in de anti-parkinson behandeling, gedefinieerd als een toename van de dagelijkse dosering, de start van een nieuwe behandeling, of een wijziging van de doseringsvorm. We classificeerden de antidepressiva op twee manieren: op basis van de geneesmiddelklasse [selectieve serotonine heropnameremmers (SSRIs), tricyclisch antidepressiva (TCAs) en overige antidepressiva] of op basis van de mate van serotonine heropnameremming (hoog, middel, laag). De gecorrigeerde HR op een wijziging in de anti-parkinson behandeling was 0,7 (95%BI 0,3-1,5) met SSRIs ten opzichte van TCAs. Dit was 0,9 (95%BI 0,4-2,1) met overige antidepressiva ten opzichte van TCAs. De gecorrigeerde HR op een wijziging in de anti-parkinson behandeling voor middelen met een hoge mate ten opzichte van een lage mate van serotonine heropnameremming was 0,6 (95%BI 0,3-1,4). Dit was 0,7 (95%BI 0,3-1,4) voor middelen met een middel mate ten opzichte van een lage mate van serotonine heropnameremming. Hieruit concludeerden we dat er geen bewijs is om met SSRIs of serotonerge antidepressiva voorzichtiger te zijn ten opzichte van andere antidepressiva. In Hoofdstuk 5.2 hebben we de effectiviteit en veiligheid van behandeling met glycopyrroniumbromide onderzocht in Parkinson patiënten met overmatig speekselverlies. Overmatig speekselverlies treft tot 75% van de Parkinson patiënten. Overmatig speekselverlies wordt vaak behandeld met zogenaamde anticholinergica, maar centrale bijwerkingen, zoals verwardheid, beperken het gebruik. Glycopyrroniumbromide is ook een anticholinergicum, maar het heeft een quaternaire ammonium chemiestructuur, waardoor dit middel de bloedhersenbarrière niet in hoge mate zal kunnen passeren. Dit verkleint de kans op centrale bijwerkingen, hetgeen een voordeel is bij patiënten met de ziekte van Parkinson, waarbij cognitieve problemen veelvuldig voorkomen. We hebben in het Medisch Spectrum Twente in Enschede een vier weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek uitgevoerd bij 23 patiënten met de ziekte van Parkinson. De gebruikte dosering was drie maal daags 1 mg oraal glycopyrroniumbromide. De ernst van het speekselverlies werd vastgesteld met een speekselverlies scoreschaal van 1 (geen speekselverlies) tot 9 (zeer overvloedig speekselverlies). De gemiddelde (standaard deviatie) score verbeterde van 4,6 (1,7) met placebo tot 3,8 (1,6) met glycopyrroniumbromide (p=0,011). Negen patiënten (39,1%) hadden met glycopyrroniumbromide een klinisch relevante verbetering van minstens 30% tegen één patiënt (4,3%) met placebo (p=0,021). Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen tussen glycopyrroniumbromide en placebo behandeling. We concludeerden dat drie maal daags 1 mg oraal glycopyrroniumbromide een effectieve en veilige behandeling is van overmatig speekselverlies bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In 20

Nederlandse samenvatting Liesbeth van rensen

Nederlandse samenvatting Liesbeth van rensen Nederlandse samenvatting Liesbeth van rensen Wat is astma? Patiënten met astma hebben het regelmatig benauwd. Kenmerkend voor de ziekte is dat de benauwdheid gepaard gaat met een piepende ademhaling, hoesten

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting (Dutch summary)

Nederlandse samenvatting (Dutch summary) Nederlandse samenvatting (Dutch summary) 1 Vroeggeboorte na antenatale inflammatie bronchiale hyperreactiviteit als onderliggende oorzaak van Vroeggeboorte Over vroeggeboorte, ook wel prematuriteit genoemd,

Nadere informatie

SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS

SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS Allergisch astma Allergisch astma is een veel voorkomende ziekte waarbij mensen benauwd worden wanneer ze de stof inademen waar ze allergisch voor zijn geworden. Daarnaast

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting 169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting 147 Nederlands samenvatting Wat is COPD? Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een ziekte waarbij er een blijvende vernauwing van de luchtwegen in de long optreedt, die voornamelijk veroorzaakt

Nadere informatie

Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3

Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 Samenvatting 11 Samenvatting Bloedarmoede, vaak aangeduid als anemie, is een veelbesproken onderwerp in de medische literatuur. Clinici en onderzoekers buigen zich al vele jaren over de oorzaken en gevolgen

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/20183 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/20183 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/20183 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Rooden, Stephanie Maria van Title: Clinical patterns in Parkinson s disease Date:

Nadere informatie

Hoofdstuk 1: Algemene introductie

Hoofdstuk 1: Algemene introductie amenvatting Appendices Hoofdstuk 1: Algemene introductie Dit proefschrift richt zich op de relatie tussen allergie en intestinale wormen. De term allergie wordt in dit proefschrift gebruikt voor atopische

Nadere informatie

Samenvatting SAMENVATTING

Samenvatting SAMENVATTING SAMENVATTING Een karakteristieke eigenschap van astma is ontsteking van de luchtwegen. Deze ontsteking wordt gekenmerkt door een toename van ontstekingscellen in het longweefsel. De overgrote meerderheid

Nadere informatie

Veel vrouwen gebruiken medicijnen tijdens hun zwangerschap. Van veel van deze medicijnen zijn de mogelijke teratogene effecten vaak nog niet goed beke

Veel vrouwen gebruiken medicijnen tijdens hun zwangerschap. Van veel van deze medicijnen zijn de mogelijke teratogene effecten vaak nog niet goed beke 107 Veel vrouwen gebruiken medicijnen tijdens hun zwangerschap. Van veel van deze medicijnen zijn de mogelijke teratogene effecten vaak nog niet goed bekend. Onderzoek naar welke medicijnen gebruikt worden

Nadere informatie

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting CHAPTER 10 Nederlandse samenvatting Om uit te groeien tot een kwaadaardige tumor met uitzaaiïngen moeten kankercellen een aantal karakteristieken verwerven. Eén daarvan is het vermogen om angiogenese,

Nadere informatie

Allergische rhinitis bij kinderen

Allergische rhinitis bij kinderen Allergische rhinitis bij kinderen Dr. Jurjan R. de Boer KNO heelkunde Martini Ziekenhuis Epidemiologie Prevalentie allergische en niet allergische rhinitis in Nederland: 150 200 per 1000 personen/jaar

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35756 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35756 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/35756 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Hamid, Firdaus Title: Helminth infections, socio-economic status and allergies

Nadere informatie

Amyloïd-bindende eiwitten bij de ziekte van Alzheimer

Amyloïd-bindende eiwitten bij de ziekte van Alzheimer Amyloïd-bindende eiwitten bij de ziekte van Alzheimer Introductie onderzoeksproject De ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer is een neurologische aandoening en is de meest voorkomende vorm van dementie.

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/26946 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/26946 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/26946 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Deelen, Joris Title: Genetic and biomarker studies of human longevity Issue Date:

Nadere informatie

Chapter. Nederlandse samenvatting

Chapter. Nederlandse samenvatting Chapter Nederlandse samenvatting 10 Allergische ziekten van de luchtwegen, zoals hooikoorts (allergische rhinoconjunctivitis) en allergisch astma zijn chronische ontstekingsziekten met klachten zoals tranende

Nadere informatie

Nederlandse SAMENVATTING

Nederlandse SAMENVATTING Nederlandse SAMENVATTING S Sarcoïdose Sarcoïdose, ook wel bekend als de ziekte van Besnier-Boeck, heeft een onbekende oorzaak. De ziekte kenmerkt zich door de aanwezigheid van ontstekingshaarden in diverse

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Wat is astma? Astma is een aandoening die wordt gekenmerkt door vernauwing van de luchtwegen (oftewel bronchoconstrictie) na inademing van verschillende

Nadere informatie

Hoofdstuk 9. Samenvatting in het Nederlands. Walter Balemans

Hoofdstuk 9. Samenvatting in het Nederlands. Walter Balemans Samenvatting in het Nederlands Walter Balemans 115 Samenvatting in het Nederlands De verhoogde incidentie van astma en allergie in de laatste decennia wordt waarschijnlijk niet verklaard door genetische

Nadere informatie

nederlandse samenvatting

nederlandse samenvatting Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Inleiding Hartfalen is een syndroom, waarbij de pompfunctie van het hart achteruitgaat en dat onder andere gepaard kan gaan met klachten van kortademigheid

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Bij de ontwikkeling van metabole ziekten zoals overgewicht, type 2 diabetes en Anorexia Nervosa spelen omgevingsfactoren zoals dieet en fysieke activiteit een belangrijke rol. Er zijn echter grote individuele

Nadere informatie

212

212 212 Type 2 diabetes is een chronische aandoening, gekarakteriseerd door verhoogde glucosewaarden (hyperglycemie), die wereldwijd steeds vaker voorkomt (stijgende prevalentie) en geassocieerd is met vele

Nadere informatie

2.1 Verstoord evenwicht protease-antiprotease

2.1 Verstoord evenwicht protease-antiprotease Roken is verreweg de belangrijkste risicofactor. Andere risicofactoren zijn: beroepen of hobby s met regelmatige blootstelling aan kleine deeltjes (fijnstof ) en (zelden) een familiair voorkomend enzymtekort

Nadere informatie

Het begrijpen van heterogeniteit binnen de ziekte van Alzheimer: een neurofysiologisch

Het begrijpen van heterogeniteit binnen de ziekte van Alzheimer: een neurofysiologisch Het begrijpen van heterogeniteit binnen de ziekte van Alzheimer: een neurofysiologisch perspectief Inleiding De ziekte van Alzheimer wordt gezien als een typische ziekte van de oudere leeftijd, echter

Nadere informatie

S. Kuipers. Chapter 9. Samenvatting

S. Kuipers. Chapter 9. Samenvatting S. Kuipers Chapter 9 Veneuze trombose is een aandoening waarbij zich een bloedstolsel vormt op de verkeerde plaats, meestal in een van de venen van het been. Hierdoor wordt de terugvloed van het bloed

Nadere informatie

Samenvatting Samenvatting Bij patiënten die met antikanker geneesmiddelen worden behandeld wordt een grote interindividuele variabiliteit gezien in de antitumor werking en de bijwerkingen. Naast klinische

Nadere informatie

1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström

1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström 1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström Dr. S.A.M. van de Schans, S. Oerlemans, MSc. en prof. dr. J.W.W. Coebergh Inleiding Epidemiologie is de wetenschap die eenvoudig gezegd

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Respiratoir syncytieel virus Het respiratoir syncytieel virus (RSV) is een veroorzaker van luchtweginfectiesvan de mens. Het komt bij de mens met name in het winterseizoen voor.

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Het aantal mensen met een gestoorde nierfunctie is de afgelopen decennia sterk toegenomen. Dit betekent dat er steeds meer mensen moeten dialyseren of een niertransplantatie moeten

Nadere informatie

Samenvatting. Reumatoïde artritis: biologicals en bot

Samenvatting. Reumatoïde artritis: biologicals en bot * Samenvatting Reumatoïde artritis: biologicals en bot Samenvatting In deel I van dit proefschrift worden resultaten gepresenteerd van onderzoek naar gegeneraliseerd botverlies (osteoporose) in patiënten

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Chapter 8 Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 151 Achtergrond Wat is COPD? COPD is een Engelse afkorting van chronic obstructive pulmonary disease, in het Nederlands chronisch obstructieve

Nadere informatie

B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren

B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren SAMENVATTING Samenvatting B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren Door de stijgende levensverwachting zal het aantal osteoporotische fracturen toenemen. Osteoporotische

Nadere informatie

Op(weg(naar(een(optimale(vitamine(D(status:(determinanten(en( consequenties(van(vitamine(d(deficiëntie(in(de(oudere(populatie(

Op(weg(naar(een(optimale(vitamine(D(status:(determinanten(en( consequenties(van(vitamine(d(deficiëntie(in(de(oudere(populatie( Summary&Samenvatting SAMENVATTING OpwegnaareenoptimalevitamineDstatus:determinantenen consequentiesvanvitamineddeficiëntieindeouderepopulatie De belangrijkste functie van vitamine D is het stimuleren van

Nadere informatie

Samenvatting 149. Samenvatting

Samenvatting 149. Samenvatting Samenvatting Samenvatting 149 Samenvatting Constitutioneel eczeem is een chronische ontstekingsziekte van de huid gekenmerkt door rode, schilferende en bovenal jeukende huidafwijkingen. Onder de microscoop

Nadere informatie

Samenvatting Dankwoord About the author

Samenvatting Dankwoord About the author Samenvatting Dankwoord About the author Samenvatting 177 Samenvatting Overgewicht en obesitas worden gedefinieerd op basis van de body mass index (BMI) (hoofdstuk 1). Deze index wordt berekend door het

Nadere informatie

Samenvatting Beloop van beperkingen in activiteiten bij oudere patiënten met artrose van heup of knie

Samenvatting Beloop van beperkingen in activiteiten bij oudere patiënten met artrose van heup of knie Beloop van beperkingen in activiteiten bij oudere patiënten met artrose van heup of knie Zoals beschreven in hoofdstuk 1, is artrose een chronische ziekte die vaak voorkomt bij ouderen en in het bijzonder

Nadere informatie

SAMEN ME VAT A T T I T N I G

SAMEN ME VAT A T T I T N I G SAMENVATTING 186 Inleiding Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) is een hormonaal systeem dat in belangrijke mate betrokken is bij de regulatie van bloeddruk en nierfunctie. Het RAAS is een

Nadere informatie

Astma bij kinderen Diagnose en behandeling

Astma bij kinderen Diagnose en behandeling Thema: Astma bij kinderen Diagnose en behandeling dr. Janwillem Kocks Huisarts, Academische Huisartsenpraktijk Groningen Universitair Docent, afdeling Huisartsgeneeskunde UMCG 19-3-2015 2 19-3-2015 3 Piepen

Nadere informatie

Samenvatting Hoofdstuk 2

Samenvatting Hoofdstuk 2 CHAPTER 10 Nederlandse Samenvatting Samenvatting De aandoening diabetes mellitus wordt gekenmerkt door een chronisch verhoogd glucosegehalte in het bloed, oftewel hyperglykemie. Karakteriserend voor patiënten

Nadere informatie

samenvatting 127 Samenvatting

samenvatting 127 Samenvatting 127 Samenvatting 128 129 De ziekte van Bechterew, in het Latijn: Spondylitis Ankylopoëtica (SA), is een chronische, inflammatoire reumatische aandoening die zich vooral manifesteert in de onderrug en wervelkolom.

Nadere informatie

- 172 - Prevention of cognitive decline

- 172 - Prevention of cognitive decline Samenvatting - 172 - Prevention of cognitive decline Het percentage ouderen binnen de totale bevolking stijgt, en ook de gemiddelde levensverwachting is toegenomen. Vanwege deze zogenaamde dubbele vergrijzing

Nadere informatie

De ziekte van Alzheimer. Diagnose

De ziekte van Alzheimer. Diagnose De ziekte van Alzheimer Bij dementie is er sprake van een globale achteruitgang van de cognitieve functies, zoals het geheugen of de taalfuncties. Deze achteruitgang leidt tot functionele beperkingen in

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21978 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21978 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/21978 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Goeij, Moniek Cornelia Maria de Title: Disease progression in pre-dialysis patients:

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting GENETISCHE EN RADIOLOGISCHE MARKERS VOOR DE PROGNOSE EN DIAGNOSE VAN MULTIPLE SCLEROSE Multiple Sclerose (MS) is een aandoening van het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg)

Nadere informatie

SAMENVATTING Samenvatting Coeliakie is een genetische aandoening waarbij omgevingsfactoren en meerdere genen bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte. De belangrijkste omgevingsfactor welke een rol

Nadere informatie

BENAUWDHEID BIJ KINDEREN

BENAUWDHEID BIJ KINDEREN BENAUWDHEID BIJ KINDEREN 1009 Inleiding Uw kind heeft last van terugkomende benauwdheidaanvallen. Dit kan astma genoemd worden of, als uw kind nog erg jong is, bronchiale hyperreactiviteit. Wij kunnen

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING 131 Astma, chronische bronchitis en longemfyseem (de laatste twee worden samen ook wel COPD genoemd) zijn longaandoeningen die veelvuldig voorkomen. De aandoeningen worden gekarakteriseerd

Nadere informatie

Chapter 10 Samenvatting

Chapter 10 Samenvatting Chapter 10 Samenvatting Chapter 10 De laatste jaren is de mortaliteit bij patiënten met psychotische aandoeningen gestegen terwijl deze in de algemene populatie per leeftijdscategorie is gedaald. Een belangrijke

Nadere informatie

Clinical Patterns in Parkinson s disease

Clinical Patterns in Parkinson s disease Clinical Patterns in Parkinson s disease Op 28 november 2012 promoveerde Stephanie van Rooden aan de Universiteit van Leiden op haar proefschrift Clinical Patterns in Parkinson s disease. Haar promotor

Nadere informatie

Samenvat ting en Conclusies

Samenvat ting en Conclusies Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het

Nadere informatie

(hoofdstuk 2) vatting Samen

(hoofdstuk 2) vatting Samen The Multiple Environmental and Genetic Assessment of risk factors for venous thrombosis (MEGA studie) is een groot patiënt-controle onderzoek naar risicofactoren voor veneuze trombose. In deze studie zijn

Nadere informatie

Samenvatting Dissertatie B. Sorgdrager. Preventie en prognose van astma bij aluminium smelters

Samenvatting Dissertatie B. Sorgdrager. Preventie en prognose van astma bij aluminium smelters Samenvatting Dissertatie B. Sorgdrager Preventie en prognose van astma bij aluminium smelters Astma is een aandoening met aanzienlijke gezondheidkundige en sociale consequenties. Astma dient met medicijnen

Nadere informatie

BENAUWDHEID BIJ KINDEREN

BENAUWDHEID BIJ KINDEREN BENAUWDHEID BIJ KINDEREN 1009 Inleiding Uw kind heeft last van terugkomende benauwdheidaanvallen. Dit wordt astma genoemd of, als uw kind nog erg jong is, bronchiale hyperreactiviteit. Wij kunnen ons voorstellen

Nadere informatie

Máxima Medisch Centrum (g)een gewoon bedrijf. 11 april 2013 Welkom VOC

Máxima Medisch Centrum (g)een gewoon bedrijf. 11 april 2013 Welkom VOC Máxima Medisch Centrum (g)een gewoon bedrijf 11 april 2013 Welkom VOC Hoogwaardige en persoonlijke patiëntenzorg Máxima Medisch Centrum: het grootste ziekenhuis in Zuidoost-Brabant Ruim 3.300 medewerkers,

Nadere informatie

ederlandse samenvatting

ederlandse samenvatting ederlandse samenvatting In hoofdstuk 1 wordt algemene achtergrond informatie gegeven over de diagnose, histologie, pathogenese en behandeling van constitutioneel eczeem (CE). CE is een veel voorkomende

Nadere informatie

Benauwdheid en piepen bij kinderen jonger dan 6 jaar

Benauwdheid en piepen bij kinderen jonger dan 6 jaar Benauwdheid en piepen bij kinderen jonger dan 6 jaar Afdeling kindergeneeskunde Veel kinderen hebben als baby, peuter of kleuter wel eens last van klachten als een piepende ademhaling met benauwdheid,

Nadere informatie

Afdeling Longgeneeskunde. Informatie over astma

Afdeling Longgeneeskunde. Informatie over astma Afdeling Longgeneeskunde Informatie over astma Algemeen Bij astma is er sprake van een chronische ontsteking van de luchtwegen. Hierdoor kunnen de luchtwegen zich vernauwen. Dit kan tot de volgende klachten

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter 8

Samenvatting. Chapter 8 Samenvatting Chapter 8 154 Het dopaminerge systeem is betrokken bij de controle over een heel scala aan fysiologische functies, variërend van motorische activiteit tot de productie van hormonen en het

Nadere informatie

Iedereen ervaart wel eens lichamelijke klachten. Soms is hiervoor een duidelijke oorzaak, zoals een beschadiging of een ontsteking, maar vaak is er ge

Iedereen ervaart wel eens lichamelijke klachten. Soms is hiervoor een duidelijke oorzaak, zoals een beschadiging of een ontsteking, maar vaak is er ge LEKENSAMENVATTING Iedereen ervaart wel eens lichamelijke klachten. Soms is hiervoor een duidelijke oorzaak, zoals een beschadiging of een ontsteking, maar vaak is er geen duidelijke medische verklaring

Nadere informatie

Chapter 9 Samenvatting

Chapter 9 Samenvatting Samenvatting Marcel D. Posthumus SAMENVATTING Reumatoïde artritis (RA) is een aandoening die voorkomt bij 0,5-1% van de bevolking en die gekenmerkt wordt door een chronische ontsteking van meerdere gewrichten

Nadere informatie

De longverpleegkundige

De longverpleegkundige De longverpleegkundige De longverpleegkundige Van uw longarts heeft u de eerste informatie gekregen over uw aandoening en de klachten die daarmee gepaard gaan. Vervolgens heeft de longarts u verwezen naar

Nadere informatie

Als een pilletje niet meer genoeg is

Als een pilletje niet meer genoeg is Als een pilletje niet meer genoeg is Jeroen van Vugt Medisch Spectrum Twente Iets over Parkinson n Verstoorde motoriek Trillen (tremor) Stijve spieren Trager Starre mimiek Onduidelijker spreken Moeilijker

Nadere informatie

Algemene vaststellingen

Algemene vaststellingen De ziekte van Parkinson : Een hersenziekte? Prof.Dr.P.Santens Bewegingsstoornissen Neurologie UZ Gent Algemene vaststellingen Prevalente ziekte : 30000 Belgen, 1% van 65-plussers Kennis van de ziekte en

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING (DUTCH SUMMARY)

NEDERLANDSE SAMENVATTING (DUTCH SUMMARY) NEDERLANDE AMENVATTING (DUTCH UMMARY) 189 Nederlandse amenvatting (Dutch ummary) trekking van proefschrift Patiënten met een chronische gewrichtsontsteking, waaronder reumatoïde artritis (RA), de ziekte

Nadere informatie

Astmatische klachten bij kinderen jonger dan 6 jaar

Astmatische klachten bij kinderen jonger dan 6 jaar Astmatische klachten bij kinderen jonger dan 6 jaar Afdeling kindergeneeskunde Veel kinderen hebben als baby, peuter of kleuter wel eens last van astmatische klachten, zoals een piepende ademhaling met

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting De levensverwachting van mensen met een ernstige psychiatrische aandoening (EPA) is gemiddeld 13-30 jaar korter dan die van de algemene bevolking. Onnatuurlijke doodsoorzaken zoals

Nadere informatie

Individuele verschillen in. persoonlijkheidskenmerken. Een genetisch perspectief

Individuele verschillen in. persoonlijkheidskenmerken. Een genetisch perspectief N Individuele verschillen in borderline persoonlijkheidskenmerken Een genetisch perspectief 185 ps marijn distel.indd 185 05/08/09 11:14:26 186 In de gedragsgenetica is relatief weinig onderzoek gedaan

Nadere informatie

Ziekte van Parkinson. 'shaking palsy' ofwel 'schudverlamming

Ziekte van Parkinson. 'shaking palsy' ofwel 'schudverlamming Ziekte van Parkinson 'shaking palsy' ofwel 'schudverlamming Aantal patienten Naar schatting zijn er op dit moment tussen de 40.000 en 45.000 mensen in Nederland die aan de ziekte van Parkinson lijden.

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting 249 Migraine is een ernstige en veelvoorkomende hoofdpijnaandoening met grote impact op het leven van patiënten en hun familieleden. Een migraineaanval wordt gekenmerkt door matige tot ernstige hoofdpijn,

Nadere informatie

143 Lymfatische filariasis is een door muggen overgebrachte ziekte die wijdverbreid voorkomt in de tropen en subtropen. Hoewel de prevalentie niet hoog is, tonen gegevens van het Indonesisch ministerie

Nadere informatie

Neuropsychiatrische symptomen bij Nederlandse verpleeghuispatiënten

Neuropsychiatrische symptomen bij Nederlandse verpleeghuispatiënten Proefschrift: S.U. Zuidema Neuropsychiatrische symptomen bij Nederlandse verpleeghuispatiënten met dementie Samenvatting Dementie is een ongeneeslijke aandoening met belangrijke effecten op cognitie, activiteiten

Nadere informatie

NeDerLANDse samenvatting

NeDerLANDse samenvatting CHAPTER 10 259 NEDERLANDSE SAMENVATTING Benzodiazepines zijn psychotrope middelen met anxiolytische, sederende, spierverslappende en hypnotische effecten. In de praktijk worden zij voornamelijk ingezet

Nadere informatie

SAMENVATTING SAMENVATTING

SAMENVATTING SAMENVATTING HbA 1c ontstaat door de versuikering van hemoglobine, het belangrijkste bestanddeel van rode bloedcellen. In het bloed bindt een glucosemolecuul (niet-enzymatisch) met een aminozuur van de β-keten van

Nadere informatie

Benauwdheid bij kinderen jonger dan 6 jaar

Benauwdheid bij kinderen jonger dan 6 jaar Benauwdheid bij kinderen jonger dan 6 jaar Inhoudsopgave 1. Inleiding... 1 2. Kinderen met astmatische klachten... 1 3. Oorzaken piepende ademhaling... 1 4. Risicofactoren astma... 2 5. Twee soorten piep-

Nadere informatie

Casusschetsen astma/copd

Casusschetsen astma/copd Casusschetsen astma/copd 7 augustus 2000 Casusschets 1 Mevr. N, is een 26 jarige adipeuze Surinaamse vrouw die sinds 1994 in Nederland woonachtig is. Sinds haar komst naar Nederland heeft zij in wisselende

Nadere informatie

Java Project on Periodontal Disease. Periodontal Condition in Relation to Vitamin C, Systemic Conditions and Tooth Loss Amaliya

Java Project on Periodontal Disease. Periodontal Condition in Relation to Vitamin C, Systemic Conditions and Tooth Loss Amaliya Java Project on Periodontal Disease. Periodontal Condition in Relation to Vitamin C, Systemic Conditions and Tooth Loss Amaliya Samenvatting en conclusie In vele studies is een verband aangetoond tussen

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Genetische invloeden op de -cel functie

Nederlandse samenvatting. Genetische invloeden op de -cel functie Nederlandse samenvatting Genetische invloeden op de -cel functie een Nederlandse tweeling-familie studie 163 164 Samenvatting In dit proefschrift wordt een experimentele studie beschreven bij gezonde monozygote

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter12

Samenvatting. Chapter12 Samenvatting Chapter12 Coinfectie met Mycobacterium Tuberculose tijdens HIV-infectie is een groot probleem in de derde wereld, daar dit leidt tot een grotere sterfte. (hoofdstuk I) In de studies beschreven

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Chapter 11

Nederlandse samenvatting. Chapter 11 Nederlandse samenvatting Chapter 11 Chapter 11 Samenvatting Dit proefschrift beschrijft de resultaten van een groot vragenlijstonderzoek over de epidemiologie van chronisch frequente hoofdpijn in de Nederlandse

Nadere informatie

Genetische factoren bij eetstoornissen. Het is nog onvoldoende bekend waarom mensen eetstoornissen ontwikkelen. Wel is

Genetische factoren bij eetstoornissen. Het is nog onvoldoende bekend waarom mensen eetstoornissen ontwikkelen. Wel is Genetische factoren bij eetstoornissen Het is nog onvoldoende bekend waarom mensen eetstoornissen ontwikkelen. Wel is gebleken dat er niet één oorzaak is, maar dat verschillende factoren een rol spelen

Nadere informatie

Discussion Summary Samenvatting Dankwoord Curriculum Vitae

Discussion Summary Samenvatting Dankwoord Curriculum Vitae chapter 7 Discussion Summary Samenvatting Dankwoord Curriculum Vitae 140 chapter 7 SAMENVATTING De bipolaire stoornis (of manisch-depressieve stoornis) is een stemmingsstoornis waarin episodes van (hypo)manie

Nadere informatie

CHAPTER 8. Dutch summary / Nederlandse samenvatting

CHAPTER 8. Dutch summary / Nederlandse samenvatting CHAPTER 8 Dutch summary / Nederlandse samenvatting Dutch summary / Nederlandse samenvatting 119 ACHTERGROND Astma is een aandoening van de luchtwegen en wordt gekenmerkt door een piepende ademhaling,

Nadere informatie

Meer mensen met MS, beter helpen

Meer mensen met MS, beter helpen Meer mensen met MS, beter helpen De progressie van de zenuwslopende ziekte multiple sclerose (MS) stoppen door het voorkomen van beschadiging aan de hersencellen bij mensen MS. Achtergrond MS werd tot

Nadere informatie

Samenvatting In deel 2 onderzoeken we twee enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van gluten in de darmholte.

Samenvatting In deel 2 onderzoeken we twee enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van gluten in de darmholte. Coeliakie is een complexe, multifactoriële genetische aandoening die vóórkomt bij ongeveer 1% van de bevolking. Een genetische gevoeligheid voor coeliakie houdt voor patiënten in dat zij niet een normaal

Nadere informatie

Factoren in de relatie tussen angstige depressie en het risico voor hart- en vaatziekten

Factoren in de relatie tussen angstige depressie en het risico voor hart- en vaatziekten Factoren in de relatie tussen angstige depressie en het risico voor hart- en vaatziekten In dit proefschrift werd de relatie tussen depressie en het risico voor hart- en vaatziekten onderzocht in een groep

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING 188 Type 1 Diabetes and the Brain Het is bekend dat diabetes mellitus type 1 als gevolg van hyperglykemie (hoge bloedsuikers) kan leiden tot microangiopathie (schade aan de kleine

Nadere informatie

Chapter 9. Nederlandse samenvatting References Appendices Publications Curriculum vitae

Chapter 9. Nederlandse samenvatting References Appendices Publications Curriculum vitae Chapter 9 Nederlandse samenvatting References Appendices Publications Curriculum vitae Nederlandse samenvatting Genetische factoren bij eetstoornissen Het is nog onvoldoende bekend waarom mensen eetstoornissen

Nadere informatie

17/04/2013. 1. Epidemiologische studies. Children should not be treated as miniature men and women Abraham Jacobi

17/04/2013. 1. Epidemiologische studies. Children should not be treated as miniature men and women Abraham Jacobi Aanpak en interpretatie van een epidemiologische studie Aanpak en interpretatie van een epidemiologische studie Katia Verhamme, MD, PhD Epidemioloog OLV Ziekenhuis-Aalst Erasmus MC Rotterdam 20 april 2013

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/32551 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/32551 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/32551 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Krol, Charlotte Georgette Title: Pitfalls in the diagnosis and management of skeletal

Nadere informatie

Tussentoets Long (TT-2) Hart en Long 8WA03. Woensdag 3 april 2013 8.45-10.30

Tussentoets Long (TT-2) Hart en Long 8WA03. Woensdag 3 april 2013 8.45-10.30 Tussentoets Long (TT-2) Hart en Long 8WA03 Woensdag 3 april 2013 8.45-10.30 Faculteit Biomedische Technologie BSc opleiding Medische Wetenschappen en Technologie Verantwoordelijk docent: C. Bouten Coördinator

Nadere informatie

antidepressivum, rat, overerfbaar, mechanismen, gedrag

antidepressivum, rat, overerfbaar, mechanismen, gedrag 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Effecten van het antidepressivum vortioxetine op hersenmechanismen in genetische diermodellen voor depressie 1.2 Looptijd van het project 1.3 Trefwoorden (maximaal

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 119 120 Samenvatting 121 Inleiding Vermoeidheid is een veel voorkomende klacht bij de ziekte sarcoïdose en is geassocieerd met een verminderde kwaliteit van leven. In de literatuur

Nadere informatie

Samenvatting. Samenvatting

Samenvatting. Samenvatting Samenvatting Samenvatting Samenvatting In dit proefschrift getiteld Relatieve bijnierschorsinsufficiëntie in ernstig zieke patiënten De rol van de ACTH-test hebben wij het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 185 Substance P and the Neurokinin 1 Receptor: from behavior to bioanalysis Affectieve stoornissen zoals angst en depressie zijn aandoeningen die een grote

Nadere informatie

Voedselallergie is een veel voorkomende vorm van overgevoeligheid voor voedsel, waarbij immunoglobuline type E (IgE)-antistoffen een rol spelen. Allergische reacties op voedsel staan steeds meer in de

Nadere informatie

Longziekten en respiratoire revalidatie. Prof Dr W. Janssens

Longziekten en respiratoire revalidatie. Prof Dr W. Janssens Longziekten en respiratoire revalidatie Prof Dr W. Janssens Definitie Respiratoire revalidatie is gericht op patienten met chronische longaandoeningen met klachten en gereduceerde activiteiten van het

Nadere informatie

Het manipuleren van de serotonine functie bij depressies Een depressie is een van de meest invaliderende stoornissen ter wereld. Ongeveer een op de

Het manipuleren van de serotonine functie bij depressies Een depressie is een van de meest invaliderende stoornissen ter wereld. Ongeveer een op de Samenvatting Het manipuleren van de serotonine functie bij depressies Een depressie is een van de meest invaliderende stoornissen ter wereld. Ongeveer een op de zes mensen in Amerika krijgt op enig punt

Nadere informatie

Rhinovirussen bij astma Een experimentele benadering

Rhinovirussen bij astma Een experimentele benadering Rhinovirussen bij astma Een experimentele benadering Samenvatting Op 31 oktober 2000 promoveerde Katrien Grünberg op het proefschrift getiteld: Rhinoviruses in asthma. An experimental approach. Het onderzoek

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19074 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Suwannalai, Parawee Title: ACPA response in evolution of rheumatoid arthritis

Nadere informatie