STUDIE NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA

Transcriptie

1 WETESCHAPPELIJK ISTITUUT VOLKSGEZODHEID KWALITEIT VA MEDISCHE LABORATORIA COMMISSIE VOOR KLIISCHE BIOLOGIE COMITE VA DESKUDIGE GLOBAAL RAPPORT EXTERE KWALITEITSEVALUATIE VOOR AALYSE KLIISCHE BIOLOGIE STUDIE IEUWE ORALE ATICOAGULATIA EQUETE 2012 WIV-2012/Coagulatie/86 Dienst Kwaliteit van medische laboratoria J. Wytsmanstraat, Brussel België

2 ISS: COMITE VA EXPERTE tel. fax WIV Secretariaat : 02/ / Dr. Van Blerk : Coördinator : 02/ : mvanblerk@wiv-isp.be Dr. BAILLEUL E. : 053/ : els.bailleul@olvz-aalst.be Dr. CHATELAI B. : 081/ / : bernard.chatelain@uclouvain.be Dr. DEMULDER A. : 02/ / : anne.demulder@chu-brugmann.be Dr. DEVREESE K. : 09/ : katrien.devreese@ugent.be Mr. DOUXFILS J. : : jonathan.douxfils@fundp.ac.be Dr. JOCHMAS K. : 02/ / : kristin.jochmans@uzbrussel.be Dr. MULLIER F. : 081/ / : mullierfrancois@gmail.com Mr. WIJS W. : 02/ / : walter.wijns@erasme.ulb.ac.be Alle rapporten zijn tevens te raadplegen op onze website: Expertenvergadering: 30/10/2012 Toestemming verspreiding rapport: Marjan Van Blerk 21/12/2012 Institut Scientifique de Santé Publique Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Brussel Dit rapport mag niet gereproduceerd, gepubliceerd of verdeeld worden zonder akkoord van het WIV-ISP. OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 2/93

3 Inhoud Pagina Doel van de studie 4 Staalmateriaal 4 Deelname 4 Resultaten PT 5 aptt 13 Fibrinogeen 19 Antitrombine 22 Discussie 25 Het laboratorium en de OAC 28 Besluit en referenties 31 Overzicht van de gedetailleerde resultaten 33 OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 3/93

4 Doel van de studie Studies hebben aangetoond dat de nieuwe directe trombine- en FXa-inhibitoren, die nu ook op de Belgische markt beschikbaar zijn, coagulatietesten kunnen beïnvloeden en dit afhankelijk van de gebruikte reagens/toestel combinatie. Het doel van deze studie was om de invloed van deze nieuwe orale anticoagulantia (OAC) na te gaan op de coagulatietesten, die in routine gebruikt worden in de Belgische klinische laboratoria. Het was tevens de bedoeling om, deels op basis van de bekomen resultaten, praktische aanbevelingen op te stellen voor de laboratoria (wanneer is meting nodig, invloed op de verschillende testen, belang tijdstip afname ). Deze studie werd uitgevoerd in samenwerking met de Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis. Staalmateriaal De laboratoria ontvingen 5 gelyofiliseerde stalen, waaraan verschillende concentraties dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) en rivaroxaban (Xarelto, Bayer) werden toegevoegd. Plasma CO/11825 CO/11826 CO/11827 CO/11828 CO/11829 plasmapool plasmapool ng/ml dabigatran plasmapool ng/ml dabigatran plasmapool ng/ml rivaroxaban plasmapool ng/ml rivaroxaban De stalen werden bereid door de firma Hyphen BioMed. De laboratoria werd gevraagd om op deze 5 stalen volgende analyses uit te voeren: PT (sec, en IR), aptt (sec en ratio), fibrinogeen en antitrombine. Deelname 98.4 van de Belgische laboratoria (189/192) namen aan de studie deel. De resultaten werden niet in aanmerking genomen voor evaluatie. OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 4/93

5 Resultaten PT Volgende tabellen en grafieken tonen voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de medianen (en CV) verkregen voor de 5 rondgestuurde stalen: PT (sec) Reagens Innovin (2.4) (2.6) (3.6) (2.6) (3.6) eoplastin CI PLUS (2.7) (2.6) (2.9) (3.5) (4.8) eoplastin R (3.5) (3.8) (3.7) (6.0) (6.4) Recombiplastin 2G (2.7) (2.3) (2.0) (2.2) (3.1) Thromborel S (2.2) (4.1) (2.3) (2.4) (3.6) Globaal resultaat voor alle methoden 13.0 (12.2) 14.9 (18.4) 17.7 (21.4) 15.5 (21.8) 21.9 (31.3) 189 PT () Reagens Innovin (5.9) (5.3) (6.6) (5.2) (4.4) eoplastin CI PLUS (5.7) (4.9) (4.1) (5.8) (4.6) eoplastin R (5.1) (3.1) (3.2) (4.1) (5.7) Recombiplastin 2G (7.9) (7.5) (7.4) (11.5) (9.8) Thromborel S (6.0) (9.4) (5.2) (5.3) (7.6) Globaal resultaat voor alle methoden 85.0 (14.0) 60.0 (10.4) 46.0 (11.3) 54.0 (12.8) 38.9 (22.9) 189 PT (IR) Reagens Innovin (1.9) (2.8) (4.8) (2.8) (4.8) eoplastin CI PLUS (4.1) (5.0) (4.6) (4.5) (5.3) eoplastin R (3.1) (2.7) (2.9) (4.5) (2.5) Recombiplastin 2G (5.0) (4.9) (3.7) (4.9) (4.8) Thromborel S (4.4) (4.7) (6.3) (3.3) (3.7) Globaal resultaat voor alle methoden 1.10 (6.1) 1.34 (7.2) 1.61 (13.4) 1.45 (14.6) 2.03 (32.0) 189 OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 5/93

6 PT(sec) Median PT(sec) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Dabigatran (ng/ml) PT(sec) Median PT(sec) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Rivaroxaban (ng/ml) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 6/93

7 PT() Median PT() Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Dabigatran (ng/ml) PT() Median PT() Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Rivaroxaban (ng/ml) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 7/93

8 PT(IR) Median PT(IR) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Dabigatran (ng/ml) PT(IR) Median PT(IR) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Rivaroxaban (ng/ml) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 8/93

9 Volgende tabellen en grafieken vergelijken voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de medianen (en CV) verkregen voor de verhoudingen tussen de stalen CO/11826, CO/11827, CO/11828 en CO/11829 waaraan dabigatran of rivaroxaban werd toegevoegd en de plasmapool CO/11825: PT ratio (sec) Reagens Innovin 1.14 (1.3) eoplastin CI PLUS 1.23 (1.9) eoplastin R 1.26 (1.3) Recombiplastin 2G 1.17 (1.2) Thromborel S 1.20 (1.5) Globaal resultaat 1.18 voor alle methoden (4.5) PT ratio () Reagens Innovin 0.76 (3.7) eoplastin CI PLUS 0.69 (3.8) eoplastin R 0.70 (3.3) Recombiplastin 2G 0.80 (3.7) Thromborel S 0.72 (2.2) Globaal resultaat 0.74 voor alle methoden (9.4) PT ratio (IR) Reagens Innovin 1.15 (1.8) eoplastin CI PLUS 1.31 (2.4) eoplastin R 1.26 (1.9) Recombiplastin 2G 1.16 (1.0) Thromborel S 1.22 (2.7) Globaal resultaat 1.18 voor alle methoden (8.3) (3.1) 1.47 (1.7) 1.52 (1.4) 1.35 (1.7) 1.43 (1.4) 1.39 (7.2) (4.8) 0.52 (4.0) 0.53 (2.7) 0.67 (4.7) 0.57 (4.7) 0.57 (12.7) (3.3) 1.66 (2.5) 1.51 (2.3) 1.34 (1.8) 1.46 (2.2) 1.41 (14.8) (1.5) 1.37 (2.3) 1.56 (3.5) 1.37 (1.2) 1.14 (1.6) 1.35 (12.3) (3.5) 0.58 (4.4) 0.51 (5.2) 0.65 (5.4) 0.79 (4.6) 0.64 (20.2) (1.4) 1.51 (3.4) 1.54 (3.4) 1.36 (1.4) 1.15 (2.6) 1.37 (18.2) (2.8) 1.88 (3.3) 2.35 (4.2) 1.95 (1.4) 1.36 (3.5) 1.87 (23.3) (4.2) 0.37 (4.4) 0.31 (6.7) 0.42 (8.2) 0.60 (6.5) 0.42 (38.9) (2.4) 2.29 (4.8) 2.32 (3.5) 1.91 (2.9) 1.38 (4.8) 1.92 (34.3) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/2012 9/93

10 PT(sec) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S PT() Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

11 PT(IR) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Zowel dabigatran als rivaroxaban hebben een significant effect op de PT resultaten. Het effect is reagens gebonden en is meer uitgesproken voor rivaroxaban. De mediaan van het PT van het staal CO/11829 met een rivaroxaban concentratie van 290 ng/ml bedraagt slechts 0.42 keer deze van het staal CO/11825 zonder rivaroxaban. De mediaan van het PT van het staal CO/11827 met een dabigatran concentratie van 250 ng/ml bedraagt slechts 0.57 keer deze van het staal CO/11825 zonder dabigatran. De mediane IR van het staal CO/11829 bedraagt 1.92 keer deze van het staal CO/ De mediane IR van het staal CO/11827 bedraagt 1.41 keer deze van het staal CO/ Het Innovin en Thromborel S reagens bleken het minst gevoelig voor rivaroxaban en de reagentia eoplastin CI + en eoplastin R het meest gevoelig. De Owren type PT reagentia (bv trombotest) zijn in het algemeen minder gevoelig voor de OAC dan de Quick type reagentia. De volgende tabel toont voor de 5 stalen de resultaten bekomen met de trombotest in 2 laboratoria (OLV ziekenhuis, Aalst, Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne): Plasma Seconden IR CO/ / /1.0 CO/ / /1.0 CO/ / /1.20 CO/ / /1.29 CO/ / /1.37 OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

12 Volgende tabel vergelijkt voor de stalen met rivaroxaban de PT resultaten uitgedrukt als ratio (PT in seconden/pt in seconden van de plasmapool) met de PT resultaten uitgedrukt als IR. De PT resultaten uitdrukken als IR corrigeert de heterogeneïteit van de resultaten niet maar verhoogt zelfs de variabiliteit tussen de verschillende tromboplastines en is enkel bestemd voor de monitoring van patïenten onder AVK. Reagens Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Globaal resultaat voor alle methoden PT ratio (1.5) 1.37 (2.3) 1.56 (3.5) 1.37 (1.2) 1.14 (1.6) 1.35 (12.3) PT IR (2.8) 1.64 (4.5) 1.67 (4.5) 1.43 (4.9) 1.35 (3.3) 1.45 (14.6) PT ratio (2.8) 1.88 (3.3) 2.35 (4.2) 1.95 (1.4) 1.36 (3.5) 1.87 (23.3) PT IR (4.8) 2.52 (5.3) 2.52 (2.5) 2.00 (4.8) 1.61 (3.7) 2.03 (32.0) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

13 aptt Volgende tabellen en grafieken tonen voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de medianen (en CV) verkregen voor de 5 rondgestuurde stalen: aptt (sec) Reagens Actin FS (3.3) (4.0) (4.6) (2.7) (5.3) Actin FSL (1.5) (3.7) (3.5) (4.2) (3.8) APTT-SP (2.6) (3.0) (2.3) (1.6) (2.0) CK PREST (1.8) (3.3) (4.0) (3.0) (4.1) STA-Cephascreen (2.5) (2.3) (2.3) (2.4) (1.9) STA-PTT A (2.4) (2.2) (3.0) (2.0) (2.1) SynthasIL (5.5) (3.3) (2.9) (2.4) (2.3) Globaal resultaat voor alle methoden 33.0 (10.8) 54.0 (13.5) 67.6 (12.7) 42.3 (10.5) 51.9 (9.1) 189 aptt (ratio) Reagens Actin FS (4.9) (6.0) (7.2) (5.1) (5.9) Actin FSL (3.8) (5.2) (5.1) (6.5) (7.7) APTT-SP (3.7) (4.7) (5.9) (3.5) (5.9) CK PREST (1.2) (3.3) (3.6) (1.3) (2.9) STA-Cephascreen (3.2) (3.0) (4.0) (3.1) (3.0) STA-PTT A (2.6) (2.8) (2.6) (2.3) (2.7) SynthasIL (4.2) (4.0) (2.3) (2.6) (1.6) Globaal resultaat voor alle methoden 1.15 (6.4) 1.87 (8.3) 2.33 (7.6) 1.46 (8.4) 1.72 (12.3) 177 OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

14 aptt(sec) Median aptt(sec) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Dabigatran (ng/ml) aptt(sec) Median aptt(sec) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Rivaroxaban (ng/ml) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

15 aptt(ratio) Median aptt(ratio) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Dabigatran (ng/ml) aptt(ratio) Median aptt(ratio) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Rivaroxaban (ng/ml) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

16 Volgende tabellen en grafieken vergelijken voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de medianen (en CV) verkregen voor de verhoudingen tussen de stalen CO/11826, CO/11827, CO/11828 en CO/11829 waaraan dabigatran of rivaroxaban werd toegevoegd en de plasmapool CO/11825 waaraan geen medicatie werd toegevoegd: aptt ratio (sec) Reagens Actin FS 1.64 (3.2) Actin FSL 1.43 (1.2) APTT-SP 1.63 (2.7) CK PREST 1.71 (1.4) STA-Cephascreen 1.61 (1.2) STA-PTT A 1.64 (1.4) SynthasIL 1.67 (1.8) Globaal resultaat 1.63 voor alle methoden (2.7) (3.4) 1.71 (1.3) 2.05 (2.1) 2.15 (1.6) 2.02 (1.2) 2.04 (1.9) 2.10 (2.4) 2.04 (3.4) (1.8) 1.23 (1.7) 1.22 (2.8) 1.34 (1.5) 1.26 (1.3) 1.24 (1.5) 1.33 (2.8) 1.27 (4.8) (2.8) 1.44 (2.1) 1.44 (2.0) 1.63 (2.4) 1.49 (1.5) 1.45 (1.1) 1.57 (2.8) 1.50 (9.0) aptt ratio (ratio) Reagens Actin FS 1.65 (3.0) Actin FSL 1.43 (1.4) APTT-SP 1.63 (2.9) CK PREST 1.71 (1.5) STA-Cephascreen 1.61 (1.1) STA-PTT A 1.64 (1.3) SynthasIL 1.68 (1.8) Globaal resultaat 1.63 voor alle methoden (2.5) (2.7) 1.71 (1.5) 2.05 (2.1) 2.15 (1.7) 2.01 (1.0) 2.04 (1.9) 2.10 (1.7) 2.04 (3.2) (1.7) 1.23 (4.2) 1.22 (3.0) 1.35 (1.1) 1.26 (1.4) 1.25 (1.6) 1.33 (1.6) 1.26 (4.8) (2.4) 1.44 (2.6) 1.44 (2.2) 1.64 (2.3) 1.49 (1.4) 1.45 (1.4) 1.57 (3.1) 1.49 (8.7) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

17 aptt(sec) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL aptt(ratio) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

18 Zowel dabigatran als rivaroxaban hebben een significant effect op de aptt resultaten. Het effect is reagens gebonden en is meer uitgesproken voor dabigatran. De mediane aptt ratio van het staal CO/11827 met een dabigatran concentratie van 250 ng/ml bedraagt 2.04 keer deze van het staal CO/11825 zonder dabigatran. De mediane aptt ratio van het staal CO/11829 met een rivaroxaban concentratie van 290 ng/ml bedraagt 1.49 keer deze van het staal CO/11825, waaraan geen rivaroxaban werd toegevoegd. OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

19 Fibrinogeen Volgende tabel en 2 grafieken tonen voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de mediane fibrinogeenwaarden (en CV) verkregen voor de 5 rondgestuurde stalen: Fibrinogeen (g/l) Reagens Clauss (11.8) (14.8) (16.0) (12.1) (12.4) Fibrinogen C (5.3) (4.2) (5.6) (4.0) (9.2) Multifibren U (5.7) (3.8) (2.1) (3.6) STA Fibrinogen (4.7) (4.3) (6.2) (5.3) (4.7) Thrombin Reagent (4.7) (6.2) (5.5) (6.3) (5.1) PT derived (6.6) (8.6) (7.3) (6.6) (18.4) Recombiplastin 2G (5.3) (5.9) (5.8) (3.6) (19.4) Globaal resultaat voor alle methoden 2.18 (12.6) 2.14 (14.9) 2.15 (14.1) 2.15 (11.4) 2.15 (12.4) 183 Fibrinogen(g/L) Median Fibrinogen(g/L) Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent Dabigatran (ng/ml) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

20 Fibrinogen(g/L) Median Fibrinogen(g/L) Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent Rivaroxaban (ng/ml) Volgende tabel en grafiek vergelijken voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de mediane fibrinogeenwaarden (en CV) verkregen voor de verhoudingen tussen de stalen CO/11826, CO/11827, CO/11828 en CO/11829 waaraan dabigatran of rivaroxaban werd toegevoegd en de plasmapool CO/11825 waaraan geen medicatie werd toegevoegd: Fibrinogeen ratio Reagens Clauss 158 Fibrinogen C (4.4) (8.2) (6.1) (7.8) Multifibren U (3.0) (17.5) (3.7) (2.2) STA Fibrinogen (3.0) (3.0) (3.0) (3.8) Thrombin Reagent (3.0) (2.5) (3.0) (3.0) PT derived 25 Recombiplastin 2G (1.5) (5.5) (6.3) (21.8) Globaal resultaat voor alle methoden 0.98 (4.5) 0.98 (4.5) 0.99 (3.7) 0.99 (3.7) 183 OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

21 Fibrinogen(g/L) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent De fibrinogeenwaarden verkregen met het Fibrinogen C reagens voor de stalen CO/11826 en CO/11827, waaraan dabigatran werd toegevoegd, liggen significant lager tov deze verkregen voor het staal CO/11825 zonder dabigatran. De mediane daling bedraagt 16 voor het staal CO/11826 en 37 voor het staal CO/ Dit heeft ook een invloed op de interpretatie van de resultaten. Terwijl 65.2 van de Fibrinogen C gebruikers het staal CO/11825 als normaal beschouwden, bedraagt dit nog slechts 30.4 voor het staal CO/11826 en 0 voor het staal CO/ Voor de overige reagentia werd geen significante invloed van de OAC op de resultaten vastgesteld. OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

22 Antitrombine Volgende tabel en 2 grafieken tonen voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de mediane antitrombinewaarden (en CV) verkregen voor de 5 rondgestuurde stalen: Antitrombine (activiteit) Reagens Activiteit IIa (6.6) (6.3) (4.6) (7.0) (7.0) Berichrom Antithrombin III (7.4) (11.3) (13.5) (13.8) (9.2) Stachrom AT III (5.8) (4.5) (3.4) (6.1) (6.6) Activiteit Xa (2.7) (5.5) (5.4) (4.9) (8.2) Chromogenix Coamatic Antithrombin (0..9) (10.1) (6.4) (3.3) (10.6) IL HemosIL Liquid Antithrombin (3.7) (3.7) (5.6) (4.1) (5.5) Antithrombin() Median Antithrombin() Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III Dabigatran (ng/ml) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

23 Antithrombin() Median Antithrombin() Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III Rivaroxaban (ng/ml) Volgende tabel en grafiek vergelijken voor de reagentia met minstens 6 gebruikers de mediane antitrombinewaarden (en CV) verkregen voor de verhoudingen tussen de stalen CO/11826, CO/11827, CO/11828 en CO/11829 waaraan dabigatran of rivaroxaban werd toegevoegd en de plasmapool CO/11825 waaraan geen medicatie werd toegevoegd: Antitrombine ratio Reagens Activiteit IIa 39 Berichrom Antithrombin III (2.1) (1.9) (2.2) (0.7) Stachrom AT III (4.1) (4.3) (2.9) (1.5) Activiteit Xa 29 Chromogenix Coamatic Antithrombin (7.4) (7.3) (2.0) (4.6) IL HemosIL Liquid Antithrombin (3.0) (1.5) (3.2) (3.3) OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

24 Antithrombin() Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III 3 Met de reagentia, gebaseerd op de inhibitie van de anti-iia activiteit, worden hogere waarden teruggevonden voor de stalen waaraan dabigatran (directe trombineinhibitor) werd toegevoegd. Met de reagentia, gebaseerd op de inhibitie van de anti-xa activiteit, worden er hogere waarden teruggevonden voor de stalen waaraan rivaroxaban (directe FXainhibitor) werd toegevoegd. Behalve voor het Berichrom Antithrombin III reagens (voor de geteste concentraties) zijn de verschillen significant. Het vinden van hogere waarden gaf ook aanleiding tot een wijziging van interpretatie. Terwijl slechts 74.3 van de gebruikers van een op trombine gebaseerde methode het staal CO/11825 als normaal beschouwden, hebben alle gebruikers het staal CO/11827 als normaal geïnterpreteerd. Zo hebben ook alle gebruikers van een op FXa gebaseerde methode het staal CO/11829 als normaal geïnterpreteerd, terwijl slechts 81.5 van de gebruikers het staal CO/11825 als normaal beschouwden. OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

25 Discussie Verschillende nieuwe orale anticoagulantia zoals dabigatran etexilaat, een directe inhibitor van zowel vrij als fibrine gebonden trombine, en rivaroxaban, een directe inhibitor van zowel vrij als aan protrombinase en stolsel gebonden geactiveerde factor X (FXa), worden sinds meer dan 2 jaar aangewend voor de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij patiënten, die een electieve knie- of heupvervangende operatie ondergaan, en voor stroke preventie bij patiënten met atriale fibrillatie (AF). De belangrijkste farmacologische eigenschappen van dabigatran en rivaroxaban worden weergegeven in de volgende tabel: Dabigatran (Pradaxa ) Boehringer Ingelheim Rivaroxaban (Xarelto ) Bayer Aangrijpingspunt FIIa FXa Prodrug Ja een Piekconcentratie 2h 2-4h Halfwaardetijd 12-14h 5-9 h (gezond/jong) 11-13h (ouderen) Renale klaring als inactieve metaboliet Interactie met andere P-glycoproteïne P-glycoproteïne + CYP3A4 geneesmiddelen Biologische beschikbaarheid Antidotum Geen Geen Deze studie werd georganiseerd om de Belgische laboratoria de mogelijkheid te bieden de invloed van deze nieuwe orale anticoagulantia na te gaan op de PT, aptt, fibrinogeen en antitrombine resultaten bekomen met de door hen gebruikte reagens/toestel combinaties. Alle Belgische laboratoria, die routinematig stollingstesten uitvoeren, ontvingen hiertoe 5 gelyofiliseerde stalen, die bestonden uit dezelfde plasmapool waaraan dabigatran of rivaroxaban werd toegevoegd in de volgende concentraties: 0 ng/ml, 100 ng/ml dabigatran, 250 ng/ml dabigatran, 120 ng/ml rivaroxaban en 290 ng/ml rivaroxaban. Volgende tabel toont voor de plasmapool CO/11825 de gemiddelde activiteit () van een aantal stollingsfactoren, zoals bepaald in 2 expertlaboratoria (Hôpital Erasme, Brussel; Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne): Factor II 90 V 87 VII 101 X 88 VIII 74 IX 87 XI 80 XII 92 OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

26 Op 3 deelnemers na namen alle laboratoria deel aan de enquête (98.4). Volgende tabel geeft een overzicht van welke invloed de toevoeging van dabigatran en rivaroxaban had op de geteste parameters: Dabigatran Rivaroxaban PT + ++/+* aptt ++/+* +/++* Fibrinogeen Reagens/toestel - afhankelijk Antitrombine: antigen - - Antitrombine: activiteit FIIa + - Antitrombine: activiteit FXa - + *Afhankelijk van de gebruikte reagens/toestel combinatie PT en aptt Zowel dabigatran als rivaroxaban hebben een significant effect op de PT en aptt resultaten. Het effect is reagens gebonden en concentratie afhankelijk. De PT resultaten worden meer beïnvloed door rivaroxaban dan door dabigatran en de aptt resultaten meer door dabigatran dan door rivaroxaban. PT Dabigatran De PT is weinig gevoelig voor dabigatran. Voor het staal met 250 ng/ml dabigatran ligt de mediane ratio (PT in seconden/pt in seconden van de plasmapool) slechts tussen 1.33 (Innovin) en 1.52 (eoplastin R). Voor het staal met 100 ng/ml dabigatran ligt de mediane ratio zelfs maar tussen 1.14 (Innovin) en 1.26 (eoplastin R). Rivaroxaban De PT is gevoeliger voor rivaroxaban, vertoont een lineaire concentratie-respons curve maar een lage gevoeligheid in het lage gebied. De gevoeligheid verschilt bovendien sterk van reagens tot reagens. Zo varieert voor het staal met 290 ng/ml rivaroxaban de mediane ratio (PT in seconden/pt in seconden van de plasmapool) van 1.34 voor het Innovin reagens tot 2.35 voor het eoplastin R reagens. De PT resultaten uitdrukken als IR corrigeert de heterogeneïteit van de resultaten niet en is enkel bestemd voor de monitoring van patiënten onder AVK. De Owren type PT reagentia (bv trombotest) zijn in het algemeen minder gevoelig voor de OAC dan de Quick type reagentia vermoedelijk deels te wijten aan de hogere finale verdunning van het staal in de Owren type PT reagentia (1/21 vs 1/3), waardoor ze minder gevoelig zijn voor interferentie. aptt Dabigatran De aptt vertoont een curvilineaire concentratie-respons curve (sterke stijging voor de lage concentraties en lineair boven een concentratie van 400 ng/ml) en verlies aan gevoeligheid in het hoge gebied (problemen bij het inschatten van het risico bij overdosis). Voor het staal met 250 ng/ml dabigatran ligt de mediane aptt ratio tussen 1.88 (Actin FSL) en 2.70 (CK Prest). Voor het staal met 100 ng/ml dabigatran ligt de mediane aptt ratio tussen 1.57 (Actin FSL) en 2.13 (CK Prest). OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

27 Rivaroxaban De aptt vertoont eveneens een curvilineaire concentratie-respons curve maar is minder gevoelig voor lage concentraties dan de PT. Sommige aptt reagentia vertonen eveneens verlies van gevoeligheid in het hoge gebied. De gevoeligheid verschilt van reagens tot reagens en sommige reagentia zijn veel minder gevoelig. Voor het staal met 290 ng/ml rivaroxaban ligt de mediane aptt ratio tussen 1.45 (IL Test APTT-SP) en 2.03 (CK Prest). Voor het staal met 120 ng/ml rivaroxaban ligt de mediane aptt ratio tussen 1.26 (IL Test APTT-SP) en 1.67 (CK Prest). Fibrinogeen In de aanwezigheid van dabigatran wordt de fibrinogeen concentratie onderschat wanneer gemeten met het Fibrinogen C reagens van de firma IL. Deze onderschatting is te wijten aan de lage trombineconcentratie (35 IH-U/mL) in het reagens. Voor het QFA Thrombin reagens van deze firma, dat een veel hogere trombineconcentratie (100 IH-U/mL) bevat, werd er geen effect van dabigatran op de fibrinogeen resultaten (g/l) vastgesteld: CO/11825 CO/11826 CO/11827 CO/11828 CO/11829 Deelnemer Deelnemer Deelnemer Deelnemer Voor de overige reagentia werd geen invloed van de OAC op de resultaten vastgesteld hoewel in de literatuur eveneens een effect van dabigatran op de fibrinogeen resultaten bekomen met andere reagentia beschreven werd. Antitrombine De methoden gebaseerd op de inhibitie van de anti-iia activiteit overschatten de antitrombine activiteit wanneer er dabigatran in het staal aanwezig is (~12 IU/L per 200 ng/ml) en de methoden gebaseerd op de anti-xa activiteit overschatten de antitrombine activiteit wanneer er rivaroxaban in het staal aanwezig is (~9 IU/L per 100 ng/ml). Het is belangrijk om dit te weten zoniet bestaat het risico een antitrombine deficiëntie te missen. Overschatting kan vermeden worden door de antitrombine activiteit te meten met een methode, gebaseerd op FXa, wanneer de patiënt behandeld wordt met dabigatran of met een methode, gebaseerd op trombine, wanneer de patiënt behandeld wordt met rivaroxaban. Zoals verwacht, werd geen inferentie met immunologische methoden vastgesteld. OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93

28 Het laboratorium en de OAC Hoewel deze nieuwe orale anticoagulantia geen routine monitoring vereisen, hebben ze wel invloed op de coagulatietesten en is het belangrijk deze invloed te kennen om bv in geval van interferentie (bv fibrinogeen, antitrombine ) de resultaten correct te kunnen interpreteren (zie hoger). Elk laboratorium zou daarnaast ook moeten op de hoogte zijn van de gevoeligheid van zijn PT en aptt reagens voor dabigatran en rivaroxaban en kan dit uittesten dmv commercieel verkrijgbare dabigatran en rivaroxaban calibratoren. Voor dabigatran kan gebruik gemaakt worden van de meeste aptt reagentia om in urgentie een approximatieve indicatie te bekomen van de antistollingsintensiteit te wijten aan de aanwezigheid van dabigatran. De aptt kan niet gebruikt worden om de dabigatran concentratie te bepalen en is minder gevoelig in het hogere gebied (risico op onderschatting). Een normale aptt ratio sluit vermoedelijk een therapeutische antistollingsactiviteit te wijten aan dabigatran uit. Hoewel een zekere mate van antistollingsactiviteit niet uit te sluiten is, zou de intensiteit eerder kunnen beschouwd worden als niet hoger dan deze verkregen met een profylactische dosis LMWH. Een verlengde aptt kan hoogstens de recente inname van dabigatran doen vermoeden. Het terugvinden van een sterk verlengde aptt juist voor de volgende inname kan wijzen op een overdosering/accumulatie. Bij een dalspiegel van 200 ng/ml dabigatran (wat overeenkomt met een aptt tussen 49 en 63 seconden voor de meeste reagentia op de Belgische markt) h na inname in de indicatie van stroke preventie bij patiënten met atriale fibrillatie (150 mg 2x/dag) bestaat er een verhoogd bloedingsrisico. Dit komt overeen met een aptt ratio (tov normale pool) tussen 1.7 en 2.1. Bij een dalspiegel van 67 ng/ml dabigatran (wat overeenkomt met een aptt tussen 36 en 44 seconden voor de meeste reagentia op de Belgische markt) h na inname in de indicatie van primaire preventie van VTE (220 mg 1x dag) bestaat er een verhoogd bloedingsrisico. Dit komt overeen met een aptt ratio (tov normale pool) tussen 1.3 en 1.5. Bij elke wisseling van lot zou een laboratorium zijn aptt moeten calibreren aan de hand van calibratoren met gekende dabigatran concentratie. Men mag evenwel niet vergeten dat de aptt een globale stollingstest is en om andere redenen kan verlengd zijn. Het is steeds nuttig om over een aptt resultaat te beschikken voor behandeling. Een normale trombinetijd betekent dat de dabigatran concentratie laag moet zijn. Voor rivaroxaban kan met het geschikte PT (of aptt) reagens in urgentie een approximatieve indicatie bekomen worden van de antistollingsintensiteit wijten aan de aanwezigheid van rivaroxaban. De PT is meestal meer gevoelig. De gevoeligheid van de PT voor rivaroxaban verschilt sterk van reagens tot reagens en de interpretatie van het resultaat hangt dus sterk af van het reagens en toestel, waarmee het resultaat werd bekomen. De PT resultaten uitdrukken als IR corrigeert de heterogeneïteit van de resultaten niet en is enkel bestemd voor de monitoring van patiënten onder AVK. Deze testen kunnen niet gebruikt worden om de rivaroxaban concentratie te bepalen. Momenteel zijn er ook geen gegevens beschikbaar, die PT wijzigingen associëren met bloedingsrisico. OAC, globaal rapport Publicatiedatum: 21/12/ /93