Alledaagse symptomen als uiting van MELAS

Transcriptie

1 Klinische les Alledaagse symptomen als uiting van MELAS Ineke A. van Rossum en Robert ten Houten Dames en Heren, Mitochondriële aandoeningen geven vaak klachten en symptomen van meerdere orgaansystemen. Daardoor kunnen artsen van diverse disciplines er mee te maken krijgen. Een van de meest beschreven mitochondriële ziekten is MELAS; de afkorting staat voor myopathie, encefalopathie, lactaatacidose en beroerteachtige episoden ( stroke-like episodes ). De prevalentie van de met MELAS geassocieerde DNA-mutatie varieert in verschillende publicaties van 1: tot 1: De afzonderlijke symptomen van de ziekte worden niet altijd als onderdeel van MELAS herkend, waardoor de aandoening waarschijnlijk vaker voorkomt dan vermoed. Bekende klinische presentaties zijn de verschijnselen van een herseninfarct, de genoemde strokelike episodes, en myopathie. De ziekte kan echter, ook binnen één familie, op verschillende manieren beginnen. Voorbeelden zijn epilepsie, migraine, leerproblemen, gehoorverlies en diabetes mellitus. Het onderkennen van MELAS als onderliggende oorzaak is van groot belang voor de behandeling van de afzonderlijke verschijnselen. In deze les beschrijven wij de casussen van 2 patiënten met MELAS. Opvallend is dat beide patiënten zich in eerste instantie tot een arts wendden met een relatief veelvoorkomend probleem. Pas later zetten nieuwe symptomen, bij de patiënten zelf of bij hun familieleden, de behandelaars op het spoor van MELAS. Medisch Centrum Alkmaar. Afd. Neurologie: drs. I.A. van Rossum, arts-assistent niet in opleiding (thans: arts-onderzoeker, Alzheimer Centrum, VU Medisch Centrum, Amsterdam); dr. R. ten Houten, neuroloog. Contactpersoon: drs. I.A. van Rossum (i.vanrossum@vumc.nl). Patiënt A was een meisje dat op de leeftijd van 11 jaar de polikliniek Neurologie bezocht vanwege tics. De tics bestonden uit knipperen met de ogen, bewegingen van het hoofd en het wrijven van de kin langs de schouder. Patiënte volgde speciaal onderwijs, de motorische ontwikkeling was ongestoord. Zowel haar vader als haar moeder had leerproblemen, de familieanamnese was verder zonder bijzonderheden. Bij neurologisch onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. De conclusie op dat moment luidde: tics, mogelijk in het kader van het syndroom van Gilles de la Tourette en er werd een expectatief beleid afgesproken. Op de leeftijd van 13 jaar werd patiënte opgenomen met een complex-partiële status epilepticus met trekkingen van de rechter lichaamshelft. Laboratoriumonderzoek toonde in het serum een lactaatconcentratie van 6,6 mmol/l (referentiewaarde: < 2,2), maar verder geen bijzonderheden. De MRI-scan van de hersenen liet een NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010:154;A2168 1

2 corticale afwijking links occipitaal zien, die aankleurde na toediening van contrast i.v. (figuur). Ter plaatse van de afwijking was er spectroscopisch een verhoogde lactaatpiek. Gezien de combinatie van klinische symptomen, de verhoogde serumlactaatwaarde en de afwijking op de MRIscan van de hersenen werd MELAS als onderliggende oorzaak overwogen. Genetisch onderzoek ondersteunde die waarschijnlijkheidsdiagnose, er werd een A3243Gpuntmutatie in het mitochondrieel DNA gevonden. De moeder van patiënte, bij wie inmiddels diabetes mellitus was vastgesteld, en een jonger zusje hadden dezelfde mutatie. In de jaren die volgden werd patiënte nog enkele keren opgenomen met strokelike episodes en epileptische insulten. Daarnaast ontwikkelde ook zij diabetes mellitus. Op de leeftijd van 18 jaar kreeg patiënte opnieuw een status epilepticus. Er bleek sprake van een ernstige metabole ontregeling en patiënte overleed binnen enkele uren na opname aan de gevolgen hiervan. In een later stadium werd ook bij de oma van patiënte (de moeder van de moeder) de A3243G-puntmutatie vastgesteld. Deze vrouw had al jaren een dubbelzijdig perceptief gehoorverlies en was eerder door een neuroloog gezien vanwege een trigeminusneuralgie. Enkele maanden na het overlijden van haar kleindochter werd zij op 69 jarige leeftijd in het ziekenhuis opgenomen met de diagnose herseninfarct. Patiënt B bezocht op de leeftijd van 25 jaar een neuroloog omdat zij sinds 4 jaar last had van een vermoeid gevoel en zwakte van beide benen en in mindere mate de armen. Recent was bij haar diabetes mellitus geconstateerd. Verder had zij 2 jaar eerder een ooglidcorrectie ondergaan vanwege een dubbelzijdige ptosis. De moeder van patiënte, haar broer en 3 zussen waren allen gezond. De moeder van de moeder van patiënte had ook diabetes mellitus, de familieanamnese was verder zonder bijzonderheden. Bij het neurologisch onderzoek viel de korte gestalte van patiënte op. Aan de hersenzenuwen werd een externe oftalmoplegie met een dubbelzijdige ptosis gezien. Aan de extremiteiten was sprake van diffuus symmetrische spierzwakte, graad 4 op de schaal van de Medical Research Council (MRC; zie uitlegkader). De reflexen waren ongestoord. De sensibiliteit was intact. Gezien de combinatie van afwijkingen passend bij een myopathie en diabetes mellitus werd genetisch onderzoek naar een mitochondriële aandoening ingezet. Er werd een A3243G-puntmutatie gevonden, passend bij MELAS. Microscopisch onderzoek van een spierbiopt toonde rafelige rode vezels, zogenaamde ragged red fibers. In de loop der jaren ontwikkelde patiënte een dubbelzijdig perceptief gehoorverlies, epilepsie en een cardiomyopathie en werd zij meerdere malen opgenomen met strokelike episodes. Patiënte overleed op 46-jarige leeftijd in een verpleeghuis. Beschouwing FIGUUR MRI-snede van de hersenen van patiënt A tijdens een strokelike episode (coronale T1-gewogen opname zonder contrast). Opvallend is de, met name corticale, hyperintensiteit van de linker hemisfeer (rechts in de figuur). Klinische symptomen MELAS is in 1984 door Pavlakis et al. voor het eerst als apart syndroom beschreven. 2 De typische verschijnselen bestaan uit (a) strokelike episodes, meestal vóór het 40e levensjaar en met name parietaal en/of occipitaal, (b) encefalopathie, zich uitend in cognitieve stoornissen en/of insulten en (c) myopathie met ragged red fibers in het spierbiopt ofwel lactaatacidose. 3 Daarnaast kunnen er andere uitingen zijn, zoals episodes met hoofdpijn en braken, gehoorverlies, diabetes mellitus, cardiomyopathie, myoklonieën en retinitis pigmentosa. Ook nierfunctiestoornissen en gastrointestinale klachten zoals obstipatie kunnen optreden. Patiënten hebben vaak een opvallend klein postuur. 3 De ziekte kan op verschillende leeftijden en met uiteenlopende symptomen beginnen (tabel 1). De oorzaak is een mutatie in het mitochondriële DNA, waardoor een verminderde beschikbaarheid van energie in de cel kan ontstaan. De klinische symptomen treden voornamelijk op in weefsels en organen met een hoge energiebehoefte, zoals hersenen, retina, spieren, hart en cochlea. Het pathofysiologisch mechanisme van de strokelike episodes is niet geheel opgehelderd, er lijkt sprake van een lokale mismatch tussen behoefte en 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010:154;A2168

3 TABEL Eerste klinische manifestatie van MELAS (myopathie, encefalopathie, lactaatacidose en beroerteachtige episoden ( strokelike episodes )) 3 leeftijd in jaren bij ontstaan klachten (n = 87) < > 40 1 eerste symptoom (n = 60)* insulten 17 recidiverende hoofdpijnaanvallen 17 gastro-intestionale klachten 15 (misselijkheid, braken, anorexie) zwakte extremiteiten 11 klein postuur 11 beroerte 10 bewustzijnsstoornissen 7 cognitieve stoornissen 7 gehoorsverlies 6 verminderde inspanningstolerantie 6 visuele stoornissen 5 ontwikkelingsachterstand 3 koorts 3 drop attack 1 loopstoornis 1 * Meerdere symptomen per patiënt mogelijk. Drop attack = plotseling neervallen zonder bewustzijnsverlies. aantal patiënten beschikbaarheid van energie. 4 Het risico op strokelike episodes is verhoogd indien de energiebehoefte hoger dan normaal is, bijvoorbeeld bij ziekte of koorts. In tegenstelling tot herseninfarcten met een trombo-embolische of atherosclerotische oorzaak houden de strokelike episodes zich niet altijd aan de bekende vasculaire territoria. 5 Opvallend is ook het vaker optreden van epileptische insulten in de acute fase van een strokelike episode. Maternale overerving Zoals andere erfelijke mitochondriële aandoeningen erft MELAS maternaal over. Er is sprake van heteroplasmie, wat betekent dat dragers van de mutatie zowel normale als afwijkende mitochondriën bezitten. De ernst van de klinische verschijnselen bij een individuele patiënt wordt bepaald door het percentage afwijkende mitochondriën, dat niet alleen kan verschillen tussen patiënten, maar ook tussen verschillende organen van één patiënt. Dit heeft tot gevolg dat de leeftijd waarop de ziekte zich openbaart en de aard van de klinische verschijnselen sterk kunnen variëren, ook binnen één gezin,, waardoor een belaste familieanamnese niet altijd meteen duidelijk is. Zo werd bij de oma van bovenbeschreven patiënte A MELAS pas gediagnosticeerd nadat dezelfde aandoening bij haar dochter en kleindochters was vastgesteld. Aanvullend onderzoek Bij aanvullend onderzoek kunnen een verhoogde lactaatconcentratie in serum en liquor worden gevonden, zeker in de acute fase van de ziekte. Bij strokelike episodes worden bij MRI-onderzoek van de hersenen met name corticale afwijkingen met vasogeen oedeem gezien, meestal parietaal en/of occipitaal. 5 Deze MRI-afwijkingen houden zich niet altijd aan de vasculaire territoria. Tevens kan bij MRI-onderzoek ter plaatse van de afwijkingen een lactaatpiek worden gezien. In een spierbiopt kunnen typische ragged red fibers aangetroffen worden, die wijzen op mitochondriële proliferatie. De diagnose wordt bevestigd middels DNA-onderzoek. De meest voorkomende DNA-afwijking bij patiënten met MELAS is een puntmutatie op positie 3243 van het mitochondriële DNA, waarbij adenine is vervangen door guanine (A3243G). Deze mutatie wordt bij ruim 80% van de patiënten gevonden. 3 Daarnaast zijn er enkele andere mutaties geassocieerd met het optreden van MELAS. Er is enige overlap in de DNA-afwijkingen en de gevonden klinische symptomen. Enerzijds kan niet bij alle patiënten met een klinisch beeld passend bij MELAS een DNAmutatie worden aangetoond. Anderzijds wordt de A3243G-mutatie ook gevonden bij patiënten met andere, deels overlappende, klinische syndromen zoals maternally inherited diabetes and deafness (MIDD). 6,7 Therapie Op dit moment is er geen consensus over de therapie bij patiënten met MELAS. In een studie bij 24 patiënten met MELAS had toediening van L-arginine in de acute fase een gunstig effect op de symptomen van strokelike episodes. 8 Ook van verschillende andere middelen, waaronder thiamine, riboflavine, nicotinamide, co-enzym Q10, ascorbinezuur en L-carnitine wordt gesuggereerd dat ze Leerpunten De eerste uiting van MELAS is vaak een veelvoorkomend verschijnsel (MELAS staat voor myopathie, encefalopathie, lactaatacidose en beroerteachtige episoden ( stroke-like episodes ) Omdat de symptomen sterk verschillend kunnen zijn is een belaste familieanamnese vaak niet direct duidelijk. De combinatie van verschillende symptomen zou de arts op het spoor van een mitochondriële aandoening moeten zetten. Er is geen curatieve therapie voor MELAS, maar het onderkennen van de ziekte is van groot belang voor het behandelen van de afzonderlijke symptomen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010:154;A2168 3

4 Spierzwakte De classificatie van spierzwakte volgens de Uitleg Medical Research Council (MRC) loopt van 0 tot 5: 0 = paralyse; 1 = wel spiercontractie, maar geen beweging; 2 = beweging, maar niet tegen de zwaartekracht in; 3 = beweging groot genoeg om de zwartekracht te overwinnen, maar niet mogelijk tegen een weerstand in; 4 = beweging tegen een weerstand in, maar minder dan verwacht; 5 = ongestoorde kracht. een gunstig effect op de ernst van de symptomen hebben, maar overtuigend wetenschappelijk bewijs ontbreekt. 9 Ondanks dat er geen therapie beschikbaar is, is het stellen van de diagnose om drie redenen belangrijk. Ten eerste heeft onderkennen van de onderliggende mitochondriële disfunctie consequenties voor het behandelen van de afzonderlijke symptomen. Het pathofysiologisch mechanisme van de strokelike episodes in het kader van MELAS is anders dan bij een herseninfarct op basis van atherosclerotische of trombo-embolische processen. Er lijkt dan ook geen indicatie te zijn om alle patiënten met strokelike episodes te behandelen met de gangbare profylactische geneesmiddelen. Hierbij moet worden aangetekend dat bij patiënten met MELAS óók trombo-embolische infarcten kunnen optreden, bijvoorbeeld wanneer zij ook een cardiomyopathie hebben. Ook is het risico op atherosclerose verhoogd door het vaker voorkomen van diabetes mellitus. De behandelopties zullen dus bij iedere patiënt afzonderlijk moeten worden afgewogen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van medicatie. Diverse medicamenten, waaronder verschillende anti-epileptica en statines, maar ook tetracyclines en metformine, kunnen ernstige bijwerkingen geven bij patiënten met mitochondriële disfunctie. 7,10 Ten tweede kan de disfunctie van mitochondriën problemen op meerdere vakgebieden geven, waardoor een multidisciplinaire aanpak aan te bevelen is. Zo is het bijvoorbeeld zinvol om ook bij asymptomatische patiënten de cardioloog in consult te vragen vanwege de kans op het optreden van een cardiomyopathie. Ten derde is erfelijkheidsadvisering belangrijk. In principe zullen alle kinderen van een moeder met MELAS de mutatie erven, maar de ernst van de symptomen bij de kinderen is wisselend en onvoorspelbaar. Voorlichting en begeleiding van patiënten en hun familieleden, bijvoorbeeld met betrekking tot prenatale diagnostiek, is dan ook van groot belang. In sommige centra wordt preimplantatiegenetische diagnostiek (PGD) aangeboden, met als doel embryo s te selecteren met een zo laag mogelijk percentage afwijkende mitochondriën. Mede omdat het moeilijk is op basis van één meting een betrouwbare voorspelling te doen over de ernst van de klinische verschijnselen, is deze methode niet onomstreden. Dames en Heren, MELAS is een minder zeldzame aandoening dan aanvankelijk werd gedacht. De ziekte wordt steeds vaker vastgesteld, waarschijnlijk als gevolg van toegenomen kennis en verbeterde diagnostische mogelijkheden. MELAS kan, ook binnen één familie, op verschillende manieren beginnen, vaak met gewone verschijnselen zoals leerproblemen of klachten van het gehoor. Relatief bekend is het herseninfarct op jonge leeftijd, maar ook andere, veel voorkomende aandoeningen zoals epilepsie of migraine kunnen een eerste uiting van de ziekte zijn. Vanwege de wisselende penetrantie van deze genetische aandoening hoeft er niet altijd sprake te zijn van een duidelijk belaste familieanamnese en kunnen de symptomen ook op latere leeftijd voor het eerst optreden. Zeker wanneer er op jonge leeftijd naast neurologische symptomen sprake is van andere problemen, zoals diabetes mellitus of gehoorverlies bij patiënten zelf of bij familieleden moet u MELAS overwegen. Het stellen van deze diagnose is noodzakelijk om de afzonderlijke symptomen optimaal te kunnen behandelen. Goede multidisciplinaire begeleiding en erfelijkheidsadvisering van patiënten en hun familie zijn hierbij van groot belang. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 5 september 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2168 > Meer op 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010:154;A2168

5 Literatuur 1 Manwaring N, Jones MM, Wang JJ, et al. Population prevalence of the MELAS A3243G mutation. Mitochondrion. 2007;7: Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De V, Rowland LP. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol. 1984;16: Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. 1994;9: Finsterer J. Management of mitochondrial stroke-like-episodes. Eur J Neurol. 2009;16: Ito H, Mori K, Harada M, et al. Serial brain imaging analysis of stroke-like episodes in MELAS. Brain Dev. 2008;30: Van den Ouweland JM, Lemkes HH, Trembath RC, et al. Maternally inherited diabetes and deafness is a distinct subtype of diabetes and associates with a single point mutation in the mitochondrial trna(leu(uur)) gene. Diabetes. 1994;43: Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT. Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A>G mitochondrial point mutation. Diabet Med. 2008;25: Koga Y, Akita Y, Nishioka J, et al. L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS. Neurology. 2005;64: Chinnery P, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2006;CD Scaglia F, Northrop JL. The mitochondrial myopathy encephalopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes (MELAS) syndrome: a review of treatment options. CNS Drugs. 2006;20: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010:154;A2168 5