Overzicht therapie ontwikkeling Duchenne. 21 juni 2014

Transcriptie

1 Overzicht therapie ontwikkeling Duchenne 21 juni 2014

2 Outline Korte introduc=e Focus op nieuwe ontwikkelingen Veel meer gaande ( nmd.eu) Vragen TREAT- NMD overzicht:

3 Overzicht Korte introduc=e over cellen en genen Cel therapie en genoom edi=ng Utrofine opregula=e Exon skippen Ataluren

4 Annemieke Aartsma- Rus Gen è Eiwit Cel kern DNA Cel lichaam (cytoplasm) Tijdelijke gen kopie(rna) Eiwit fabriek

5 Genen en eiwiven EiwiVen zijn bouwstenen van ons lichaam Genen bevaven blauwdruk voor eiwit Fout in Gen Fout in RNA kopie Fout in eiwit

6 Dystrofine Dystrofine

7 Duchenne: geen func=oneel dystrofine Annemieke Aartsma-Rus

8 Geen func=oneel dystrofine Spierschade Minder bloedtoevoer Teveel Ca 2+ Herstel Ontsteking Oxida=eve stress Generatoren beschadigd Fibrose Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunc0e

9 Utrofine opregula=e Spier Zenuw Dystrofine Utrofine

10 Utrofine opregula=e Middel vinden om volume knop utrofine hoger te zeven: high throughput screening Kanditaat compounds getest in cel/muismodellen SMNT C1100 getest in gezonde vrijwilligers Nieuwe formulering: genoeg opname met maal=jd Test in 12 DMD pa=ënten (oplopende dosering) Veilig 2 pa=ënten opname voldoende (dieet invloed?) CK lager Eind 2014 nieuwe studie gepland Annemieke Aartsma-Rus

11 Utrofine vs. Dystrofine Lijken op elkaar maar niet iden=ek Utrofine kan veel func=es van dystrofine overnemen, maar niet alle Wel: fysieke verbinding celskelet en bindweefsel Niet: bloedtoevoer reguleren =jdens contrac=e Niet: generatoren (mitochondrieen) recruteren

12 Exon skippen Normal Duchenne

13 Dystrofine gen

14 Duchenne: gene=sche code verstoord Annemieke Aartsma-Rus

15 Duchenne: Gene=sche code verstoord Exon 46 Exon 47? Exon 51 Exon 52 Eiwit vertaling stopt vroeg=jdig Dystrofine niet func=oneel

16 Becker: gene=sche code behouden Annemieke Aartsma-Rus

17 Becker: gene=sche code behouden Exon 46 Exon 47 Exon 52 Exon 53 Eiwit vertaling gaat door Dystrofine deels func=oneel Minder snel ziekteproces

18 Exon skippen: gene=sche code herstellen Annemieke Aartsma-Rus

19 Exon skip chemie Twee soorten AONs in klinische studies GSK/Prosensa: 2 - O- methyl phosphorothioate (drisapersen) Sarepta: phosphorodiamidate morpholino oligomers (eteplirsen) Exon 51

20 Sarepta studie Eteplirsen (30 and 50 mg/kg) Intraveneuze toediening (Eerdere studie: 20 mg/kg (12 weeks) niet genoeg) Wekelijks 12 weken 50 mg/kg: biopt Wekelijks 24 weken 30 mg/kg: biopt Wekelijks placebo 12 or 24 weken: biopt Na 24 weken behandeling: iedereen 30 or 50 mg/ kg/week Pa=ënten behandeld voor >100 weken

21 Dystrofine analyse Annemieke Aartsma- Rus Annemieke Aartsma-Rus Department of Human Genetics 21

22 6 minuten looptest

23 Sarepta plannen voor 2014/15 Versnelde goedkeuring aanvragen in VS Eteplirsen studies starten in jonge pa=ënten en oudere pa=ënten Grotere eteplirsen studie beginnen Natuurlijk beloop studie beginnen Exon 53 skip studie in Engeland Voorbereiding voor exon 45, 44 en 52 skip studies

24 GSK/Prosensa studie Dosis op=malisa=e test gedaan (onderhuids) Alle pa=ënten in extensie studie 6 mg/kg drisapirsen per week voor 72 weken 8 weken pauze Cycli van 8 weeken op, 4 weken af Behandeld voor bijna 4 jaar

25

26 Injec=e reac=es Bijwerkingen Eiwit in urine(reversibel) Verlaging aantal thrombocyten Ook gevonden in andere klinische studies met 2 - O- methyl phosphorothioate AONs

27 Placebo studies drisapersen Fase 2 (48 weken) Jonge pa=enten Verschillende doseringsschema s Behandelde pa=enten lopen verder in 6MLT Fase 2 (24 weken) Jonge pa=enten Verschillende doses Behandelde pa=enten (6 mg/kg) lopen verder in 6MLT dan placebo of lage dosis (3 mg/kg) Annemieke Aartsma-Rus

28 Placebo studies drisapersen Fase 3 (48 weken) Pa=enten 5-16 jaar oud (186) Wereldwijde studie 6 mg/kg/week of placebo Behandelde pa=ënten lopen nauwelijks verder dan placebo groep

29 Primary Endpoint: 6MWD Adjusted Mean Change from Baseline (95% CI) in 6MWD (m) Primary MMRM analysis ITT Popula=on Treatment difference = 10.3m, p- value = at Week m 4.7m 4.8m 1.8m m Curves offset for visualiza=on

30 En toen? Gedetailleerde analyze Jan 2014: GSK stopt drisapersen ontwikkeling Prosensa krijgt alle rechten terug Voorlopige analyse Fase 3 pa=ënten verder gevorderde ziekte 96 weken behandeling data beschikbaar voor deel pa=ënten (meer verschil)

31 Prosensa studies en plannen Drisapersen Herdoseren van pa=ënten gepland voor Q Versnelde goedkeuring aanvragen bij FDA In gesprek met EMA Exon 44 Trial afgerond, extensie verwacht voor Q3/ Exon 45 and Exon 53 Doseringsstudies gaande Tweede fase verwacht voor 2015 Preklinische werk: Exon 55 & exon 52 en zeldzame muta=es

32 Stam cel therapie Spierstamcellen Blijven in bloedbaan na intraveneuze toediening Blijven op injec=e plaats na injec=e in spier Stamcellen uit bot/vet/bloedvatwant Gaan naar spier na intraveneuze toediening Zeer inefficiënt Cellen van gezonde donor: immuun reac=e Cellen van pa=ënt: geen immuun reac=e Moeten wel gecorrigeerd worden

33 DNA edi=ng DNA heev een herstel mechanisme Geac=veerd door DNA schade Mechanisme gebruiken voor herstellen DNA fouten? Muta=e Voorbeeld met goed DNA informa=e DNA herstel systeem Fout hersteld (in 1 cel) Annemieke Aartsma-Rus

34 DNA edi=ng Probleem: herstel systeem zeer inefficiënt 1,000,000-1,000,000,000 cellen) Veel efficiënter als DNA is gebroken cellen) è DNA breuken genereren bij de muta=e (1 in (1 in

35 DNA knip systeem DNA scharen kunnen op specifieke loca=e knippen Schaar knipt bij de muta=e Herstel breuk met voorbeeld (Kleine muta=es corrigeren) Annemieke Aartsma-Rus Herstel breuk zonder voorbeeld Kleine foutjes worden geintroduceerd Kan gene=sche code herstellen (als exon skippen)

36 DNA schaar systeem Combina=e scharen voor wegknippen exon Scharen knippen rondom exon Exon is wegà Gene=sche code hersteld (zoals exon skippen)

37 DNA schaar systeem DNA scharen maken breuken in DNA Verschillende soorten scharen Zinc Fingers, TALENs en RGNs Uitdaging: toediening aan spier Combina=e met cel therapie

38 Niche Spierschade Herstel Ontsteking Fibrose Dystrofische spier is beschadigd (bindweefsel) Het beperkte aantal stam cellen dat de spier bereikt Krijgt geen signalen om spier te worden Krijgt signalen om ook bindweefsel te worden

39 Stop codon readthrough 1 79

40 PTC124/ataluren PTC 1 79 Cel negeert nieuwe stopsignaal Volledig eiwit wordt gemaakt

41 PTC124/Ataluren Tested in healthy controls: safe Tested in 28 pa=ents (dose finding) Safe Increased dystrophin expression Tested in 174 pa=ents in 48 week trial Placebo, high dose and low dose Safe! No significant different in primary outcome (6MWT) Dystrophin levels? (analysis pending)

42 PTC124/Ataluren dosering Dosering Bell shaped curve Verdere analyse studie Subgroepen effect Serum niveaus ataluren concentra=on Extensie studie herstart in VS en Europa Fase 3 studie gaande in VS en Europa (220 pat) Condi=onal approval aangevraagd bij EMA

43 Ataluren (translarna) goedgekeurd! Lopende pa=enten >5 jaar

44 44 TREAT- NMD BioBank Joint Research Standard Operating Procedures Website & Communications TACT nmd.eu Three year work plan Standards of Diagnosis & Care Patient Registries Care & Trial Site Registry Outcome Measures Outcome Pa0ent Care Joint EuroBioBank Standards Ac0on & Website Registries measures Trial research TACT SOPs Plan Site of & Diagnosis EU Communica0on funded Registry Network & Care Tests Standardized Unique TREAT- NMD Unified Regular to decide network experimental mee=ngs 3 gene=c year Advisory whether of plan 18 to & treatment clinical core data consolidate protocols Extensive CommiVee improve efforts members for trial website and the for Interna=onal 2012 being onwards Informa=on comparability jointly Milestone- driven tackle Therapeu=cs, recruitment about consensus tested in each of common studies publica=on a trial is registered Alliance having 250,000 Stores trial recommended any annual & site funded effect distributes kept in problems approach page hits 440,000 one loca=on through Interface standards Expert Drawn mul=disciplinary quality for mul=ple up by a DNA, can ease of care vary group cell of of Vital to use the correct between streams countries with Topics independent 70,000 based Maintains and visitors =ssue comparison global whilst on researchers necessity, annually network samples outcome measure body to s=ll able to share core data prove partners DMD- SMA- CMD- LGMD (listed momentum hos=ng if a in treatment & membership each to & be protocol) establish rotated works Addresses Independent Monthly between newslever organisa=onal and objec=ve partners goals sent Ethical & governance best Working difficul=es Approx guidance to to Governance 40 3,500 harmonise Family of iden=fying guides sops on advancing recipients updated prac=ce the Chair in appropriate 25 use of different Annemieke sites languages most appropriate Aartsma- when Proven transla=ons new communica=on therapies regularly for neuromuscular >10,000 sezng DMD up verified outcome measures diseases pa=ents a trial Rus for Vice Chair Eric across 30 countries plaxorm Hoffman different diseases Printed booklets or Leads Leads - - Marina Eric Hoffman Mora Annemieke Leads Execu0ve Lead - download Jan Aartsma- Rus Verschuuren Commidee - Eugenio Mercuri from Secretariat Supported Chair Dominic Lucia - Kate Monaco Bushby Wells Filippo Hugh by academic Dawkins Buccella website advisory board Coordinated Volker ( task by Marco University force ) Straub Crimi Funding - Telethon & Parent Leads Medical Funding of - Thomas Center NMD - US - AFM (Dept leaders & EC of Funding Funding Funding Organiza0ons Sejersen Freiburg EC - Fondazione (opera0ng - COST Defense) (opera0ng Kathy grant) North Telethon grant)

45 Samenvazng Duchenne pa=enten maken geen dystrofine Leidt tot chronische spierschade Sommige mogelijke therapieeen zijn muta=e specifiek Veel bekend over Duchenne è veel onderzoek gesponsord door ouder organisa=es Nog geen therapie Betere zorg grote impact of kwaliteit van leven en overleving