BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Daklinza 30 mg filmomhulde tabletten Daklinza 60 mg filmomhulde tabletten Daklinza 90 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Daklinza 30 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg daclatasvir. Daklinza 60 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 60 mg daclatasvir. Daklinza 90 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 90 mg daclatasvir. Hulpstof(fen) met bekend effect: Elke filmomhulde tablet van 30 mg bevat 58 mg lactose (watervrij). Elke filmomhulde tablet van 60 mg bevat 116 mg lactose (watervrij). Elke filmomhulde tablet van 90 mg bevat 173 mg lactose (watervrij). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). Daklinza 30 mg filmomhulde tabletten Groene, biconvexe, vijfhoekige tablet met een afmeting van 7,2 mm x 7,0 mm, met de inscriptie BMS op de ene kant en 213 op de andere kant. Daklinza 60 mg filmomhulde tabletten Lichtgroene, biconvexe, vijfhoekige tablet met een afmeting van 9,1 mm x 8,9 mm, met de inscriptie BMS op de ene kant en 215 op de andere kant. Daklinza 90 mg filmomhulde tabletten Lichtgroene, biconvexe, ronde tablet met een doorsnede van 10,16 mm, met de inscriptie BMS op de ene kant en 011 op de andere kant. 2

3 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV-infectie) bij volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1). Voor HCV-genotype-specifieke activiteit, zie rubriek 4.4 en Dosering en wijze van toediening Behandeling met Daklinza moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van chronische hepatitis C. Dosering De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. De Samenvatting van de productkenmerken van de andere geneesmiddelen in de behandelcombinatie dient ook te worden geraadpleegd voordat de behandeling met Daklinza wordt gestart. Tabel 1: Aanbevolen behandeling van interferonvrije Daklinza combinatietherapie Patiëntenpopulatie* Patiënten zonder cirrose Patiënten met cirrose CP A of B Behandelregime en duur HCV GT 1 of 4 Daklinza + sofosbuvir gedurende 12 weken Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken of Daklinza + sofosbuvir (zonder ribavirine) gedurende 24 weken CP C Patiënten zonder cirrose Patiënten met cirrose Patiënten zonder cirrose Patiënten met CP A of B cirrose GT 1 of 4 GT 3 Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 24 weken (zie rubriek 4.4 en 5.1) HCV GT 3 Daklinza + sofosbuvir gedurende 12 weken Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 24 weken (zie rubriek 5.1) Terugkerende HCV-infectie post-levertransplantatie (GT 1, 3 of 4) Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken (zie rubriek 5.1) Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 24 weken 3

4 Tabel 1: Aanbevolen behandeling van interferonvrije Daklinza combinatietherapie Patiëntenpopulatie* Patiënten met CP C cirrose GT: Genotype; CP: Child-Pugh Behandelregime en duur Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 24 weken (zie rubriek 4.4 en 5.1) * Omvat patiënten met gelijktijdige infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Zie rubriek 4.5 voor doseeradviezen met hiv antivirale middelen. Daklinza + peginterferon alfa + ribavarine Dit behandelregime is een alternatief aanbevolen behandelregime voor patiënten met genotype 4- infectie, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose. Daklinza wordt gedurende 24 weken gegeven in combinatie met weken peginterferon alfa en ribavarine: - Als HCV-RNA ondetecteerbaar is in zowel behandelweek 4 als 12, dienen alle 3 de componenten van het behandelregime te worden gecontinueerd tot een totale duur van 24 weken. - Als ondetecteerbaar HCV-RNA is bereikt maar niet in zowel behandelweek 4 als 12, moet na 24 weken met Daklinza worden gestopt en met peginterferon alfa en ribavarine worden doorgegaan tot een totale duur van 48 weken. Ribavarine-doseerrichtlijnen De dosis van ribavirine is, wanneer dit in combinatie met Daklinza wordt gebruikt, afhankelijk van het lichaamsgewicht (1.000 of mg bij patiënten van respectievelijk <75 kg of 75 kg). Lees de Samenvatting van de produktkenmerken van ribavirine. Voor patiënten met Child-Pugh A, B, of C cirrose of teruggekeerde HCV-infectie na levertransplantatie, is de aanbevolen startdosis van ribavirine 600 mg dagelijks met voedsel. Als de startdosis goed wordt verdragen, kan de dosis worden opgebouwd tot een maximum van mg dagelijks (breekpunt 75 kg). Als de startdosis niet goed wordt verdragen, moet de dosis worden verlaagd volgens klinische indicatie, op basis van metingen van hemoglobine en creatinineklaring (zie Tabel 2). Tabel 2: Ribavirine-doseerrichtlijnen voor gelijktijdige toediening met het Daklinza behandelregime voor patiënten met cirrose of post-transplantatie Laboratoriumwaarde/Klinische Criteria Ribavirine-doseerrichtlijnen Hemoglobine >12 g/dl 600 mg dagelijks > 10 tot 12 g/dl 400 mg dagelijks > 8,5 tot 10 g/dl 200 mg dagelijks 8,5 g/dl Stop ribavirine Creatinineklaring >50 ml/min Volg bovenstaande richtlijnen voor hemoglobine >30 tot 50 ml/min 200 mg om de dag 30 ml/min of hemodialyse Stop ribavirine Aanpassing van de dosering, onderbreking en het stopzetten van de behandeling Het aanpassen van de dosis Daklinza om bijwerkingen onder controle te houden wordt niet aanbevolen. Indien het noodzakelijk is om het gebruik van geneesmiddelen in de behandelcombinatie 4

5 te onderbreken als gevolg van bijwerkingen, dan mag Daklinza niet als monotherapie worden gegeven. Er zijn geen virologische richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling met de combinatie van Daklinza met sofosbuvir. Stoppen met de behandeling bij patiënten met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling met Daklinza, peginterferon alfa en ribavirine Het is niet waarschijnlijk dat patiënten met onvoldoende virologische respons gedurende de behandeling alsnog een aanhoudende virologische respons (sustained virologic response, SVR) zullen bereiken. Derhalve wordt bij deze patiënten aanbevolen de behandeling te beëindigen. De HCV-RNAdrempelwaarden die aanleiding geven tot het stoppen van de behandeling (d.w.z. richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling) worden weergegeven in Tabel 3. Tabel 3: Richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling bij patiënten die Daklinza gebruiken in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling HCV-RNA Behandelweek 4: >1000 IE/ml Behandelweek 12: 25 IE/ml Behandelweek 24: 25 IE/ml Actie Stop met Daklinza, peginterferon alfa en ribavirine Stop met Daklinza, peginterferon alfa en ribavirine Stop peginterferon alfa en ribavirine (behandeling met Daklinza is op week 24 voltooid) Aanbevolen dosering bij co-medicatie Sterke remmers van het cytochroom-p450-enzym 3A4 (CYP3A4) De dosis Daklinza moet worden verlaagd tot 30 mg eenmaal daags als het gelijktijdig met sterke remmers van CYP3A4 wordt toegediend. Matig sterke inductoren van CYP3A4 De dosis Daklinza moet worden verhoogd tot 90 mg eenmaal daags als het gelijktijdig met matig sterke inductoren van CYP3A4 wordt toegediend. Zie rubriek 4.5. Gemiste doses Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat zij, wanneer zij een dosis Daklinza gemist hebben, deze dosis zo spoedig mogelijk innemen als ze er binnen 20 uur na het geplande tijdstip van de inname aan denken. Als de gemiste dosis later dan 20 uur na het geplande tijdstip van inname wordt bemerkt, dan moet de dosis worden overgeslagen en moet de volgende dosis op het geplande tijdstip worden ingenomen. Speciale patiëntenpopulaties Ouderen Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij patiënten 65 jaar (zie rubriek 5.2). Nierfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij patiënten met welke graad van nierinsufficiëntie dan ook (zie rubriek 5.2). Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matig-ernstige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score 10) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). 5

6 Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Daklinza dient oraal ingenomen te worden met of zonder maaltijd. Patiënten dienen er op gewezen te worden de tablet in zijn geheel door te slikken. De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd of worden fijngemaakt, vanwege de onaangename smaak van de werkzame stof. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het cytochroom-p450-enzym 3A4 (CYP3A4) en het transporteiwit P-glycoproteïne (P-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie (zie rubriek 4.1 en 4.2). Ernstige bradycardie en hartblok Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Daklinza in combinatie met sofosbuvir en amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Het mechanisme hiervan is niet vastgesteld. Het gelijktijdige gebruik van amiodaron was niet nader onderzocht tijdens de klinische ontwikkeling van sofosbuvir in combinatie met werkende antivirale middelen (DAA's). Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten, die Daklinza en sofosbuvir gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Als gelijktijdig gebruik van amiodaron nodig wordt geacht, wordt aanbevolen om patiënten nauwlettend te controleren wanneer begonnen wordt met Daklinza in combinatie met sofosbuvir. Patiënten van wie is vastgesteld dat ze een hoog risico op bradyaritmie hebben, dienen gedurende 48 uur continue gecontroleerd te worden in een passende klinische setting. Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient ook geschikte monitoring plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Daklinza in combinatie met sofosbuvir. Alle patiënten die Daklinza en sofosbuvir in combinatie met amiodaron krijgen, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen, dienen ook gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen het advies te krijgen dringend een arts te raadplegen als zij deze symptomen waarnemen. Genotype-specifieke activiteit Voor aanbevolen behandelregimes voor verschillende HCV-genotypen, zie rubriek 4.2. Voor aanbevolen genotype-specifieke virologische en klinische activiteit, zie rubriek 5.1. De gegevens van het ALLY-3 (AI444218) onderzoek ondersteunen een behandelduur van 12 weken van Daklinza + sofosbuvir voor behandelnaïeve- en al eerder behandelde patiënten met genotype 3- infectie zonder cirrose. Er werden lagere SVR-percentages waargenomen bij patiënten met cirrose (zie 6

7 rubriek 5.1). De gegevens van Compassionate Use programma's, inclusief patiënten met genotype 3- infectie en cirrose, ondersteunen het gebruik van Daklinza + sofosbuvir gedurende 24 weken bij deze patiënten. De relevantie van het toevoegen van ribavirine aan deze behandelcombinatie is onduidelijk (zie rubriek 5.1). De klinische gegevens die het gebruik van Daklinza en sofosbuvir ondersteunen bij patiënten die zijn geïnfecteerd met HCV genotype 4 en 6 zijn beperkt. Er zijn geen klinische gegevens bij patiënten met genotype 5 (zie rubriek 5.1). Patiënten met Child-Pugh C leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza voor de behandeling van HCV-infectie bij patiënten met Child-Pugh C leverziekte is vastgesteld in het ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken) klinische onderzoek; de SVR-percentages waren echter lager dan in patiënten met Child-Pugh A en B. Daarom wordt een conservatief behandelregime van Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 24 weken voorgesteld voor patiënten met Child-Pugh C (zie rubriek 4.2 en 5.1). Ribavirine kan worden toegevoegd op basis van een klinische beoordeling van een individuele patiënt. Herbehandeling met daclatasvir De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelregime bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Zwangerschap en anticonceptievereisten Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na het voltooien van de Daklinza-behandeling (zie rubriek 4.6). Als Daklinza wordt gebruikt in combinatie met ribavirine, dan gelden de contra-indicaties en waarschuwingen van dat geneesmiddel. Er zijn significante teratogene en/of embryocidale effecten aangetoond in alle diersoorten die aan ribavirine zijn blootgesteld; men dient daarom uiterste zorg te betrachten om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine). Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus) De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza voor de behandeling van HCV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV zijn niet onderzocht. Interacties met geneesmiddelen Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.3) Daklinza is gecontra-indiceerd in combinatie met geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van CYP3A4 en P-gp, zoals fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, 7

8 rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) wat kan leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Mogelijke interactie met andere geneesmiddelen Daclatasvir is een substraat van CYP3A4, P-gp en organisch kation-transporteiwit (OCT) 1. Sterke of matig sterke inductoren van CYP3A4 en P-gp kunnen de plasmaconcentraties en het therapeutisch effect van daclatasvir verminderen. Gelijktijdig gebruik met sterke inductoren van CYP3A4 en P-gp is gecontra-indiceerd, terwijl dosisaanpassing van Daklinza wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van matig sterke remmers van CYP3A4 en P-gp (zie Tabel 4). Sterke remmers van CYP3A4 kunnen de plasmaconcentratie van daclatasvir verhogen. Dosisaanpassing van Daklinza wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (zie Tabel 4). Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de P-gp- of OCT1-activiteit remmen hebben waarschijnlijk een beperkt effect op de blootstelling aan daclatasvir. Daclatasvir is een remmer van P-gp, organisch anion-transporterend polypeptide (OATP) 1B1, OCT1 en het borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP). Het toedienen van Daklinza kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp, OATP1B1, OCT1 of BCRP verhogen, en dit kan hun therapeutisch effect en bijwerkingen vergroten of verlengen. Voorzichtigheid is geboden wanneer het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte heeft (zie Tabel 4). Daclatasvir is een erg zwakke inductor van CYP3A4 en veroorzaakte een afname van 13% van de blootstelling aan midazolam. Aangezien dit een beperkt effect is, is dosisaanpassing van gelijktijdig gebruikte CYP3A4-substraten niet nodig. Raadpleeg de desbetreffende Samenvatting van de productkenmerken voor informatie over interacties van andere geneesmiddelen in de behandelcombinatie. Samenvatting van interacties in tabel weergegeven Tabel 4 bevat informatie uit onderzoek naar de geneesmiddelinteracties met daclatasvir, waaronder klinische aanbevelingen voor bekende of mogelijk belangrijke interacties tussen geneesmiddelen. Een klinisch relevante verhoging van de concentratie wordt aangegeven als, een klinisch relevante verlaging als en geen klinisch relevante verandering als. Indien beschikbaar, worden de verhoudingen van geometrische gemiddelden getoond, met 90% betrouwbaarheidsintervallen (BI) tussen haakjes. Tenzij anders vermeld, werden de onderzoeken in Tabel 4 uitgevoerd bij gezonde volwassen proefpersonen. De tabel is niet allesomvattend. Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen ANTIVIRALE MIDDELEN, HCV Nucleotide-analoge polymeraseremmer 8

9 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Sofosbuvir 400 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Onderzoek uitgevoerd bij patiënten met chronische HCVinfectie Proteaseremmers (PI's) Boceprevir Simeprevir 150 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Telaprevir 500 mg elke 12 uur (daclatasvir 20 mg eenmaal daags) Telaprevir 750 mg elke 8 uur (daclatasvir 20 mg eenmaal daags) Interactie Daclatasvir* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) C max : 0,88 (0,78; 0,99) C min : 0,91 (0,71; 1,16) GS ** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) C max : 0,8 (0,77; 0,90) C min : 1,4 (1,35; 1,53) *De vergelijking voor daclatasvir was met een historische referentie (gegevens uit 3 onderzoeken van daclatasvir 60 mg eenmaal daags met peginterferon alfa en ribavirine). **GS is de belangrijkste circulerende metaboliet van de prodrug sofosbuvir. Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens CYP3A4- remming door boceprevir: Daclatasvir Daclatasvir AUC: 1,96 (1,84; 2,10) C max : 1,50 (1,39; 1,62) C min : 2,68 (2,42; 2,98) Simeprevir AUC: 1,44 (1,32; 1,56) C max : 1,39 (1,27; 1,52) C min : 1,49 (1,33; 1,67) Daclatasvir AUC: 2,32 (2,06; 2,62) C max : 1,46 (1,28; 1,66) Telaprevir AUC: 0,94 (0,84; 1,04) C max : 1,01 (0,89; 1,14) Daclatasvir AUC: 2,15 (1,87; 2,48) C max : 1,22 (1,04; 1,44) Telaprevir AUC: 0,99 (0,95; 1,03) C max : 1,02 (0,95; 1,09) CYP3A4-remming door telaprevir Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Er is geen dosisaanpassing vereist voor Daklinza of sofosbuvir. De dosis van Daklinza dient te worden verlaagd tot 30 mg eenmaal daags wanneer het gelijktijdig wordt gebruikt met boceprevir of andere sterke remmers van CYP3A4. Er is geen dosisaanpassing vereist voor Daklinza of simeprevir. De dosis van Daklinza dient te worden verlaagd tot 30 mg eenmaal daags wanneer het gelijktijdig wordt gebruikt met telaprevir of andere sterke remmers van CYP3A4. 9

10 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Andere antivirale middelen tegen HCV Peginterferon alfa 180 µg eenmaal per week en ribavirine 1000 mg of 1200 mg/dag in twee gesplitste doses (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Daclatasvir AUC: * C max : * C min : * Peginterferon alfa C min : * Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza, peginterferon alfa of ribavirine nodig. Onderzoek verricht bij patiënten met chronische HCV-infectie Ribavirine AUC: 0,94 (0,80; 1,11) C max : 0,94 (0,79; 1,11) C min : 0,98 (0,82; 1,17) *PK-parameters voor daclatasvir bij toediening met peginterferon alfa en ribavirine waren in dit onderzoek vergelijkbaar met wat waargenomen werd in een onderzoek met HCVgeïnfecteerde patiënten die daclatasvir monotherapie gedurende 14 dagen kregen toegediend. PK-dalspiegels voor peginterferon alfa bij patiënten die peginterferon alfa, ribavirine en daclatasvir kregen, waren vergelijkbaar met die bij patiënten die peginterferon alfa, ribavirine en een placebo kregen. ANTIVIRALE MIDDELEN, HIV of HBV Proteaseremmers (PI's) Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg eenmaal daags (daclatasvir 20 mg eenmaal daags) Atazanavir/cobicistat Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg eenmaal daags (daclatasvir 30 mg eenmaal daags) Daclatasvir AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) C max *: 1,35 (1,24; 1,47) C min *: 3,65 (3,25; 4,11) Remming van CYP3A4 door ritonavir *resultaten zijn dosis-genormaliseerd naar een 60 mg dosis. Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens CYP3A4- remming door atazanavir/cobicistat: Daclatasvir Daclatasvir AUC: 1,41 (1,32, 1,50) C max : 0,77 (0,70, 0,85) Darunavir AUC: 0,90 (0,73, 1,11) C max : 0,97 (0,80, 1,17) C min : 0,98 (0,67, 1,44) De dosis Daklinza dient te worden verminderd tot 30 mg eenmaal daags wanneer het gelijktijdig met atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat of andere sterke remmers van CYP3A4 wordt toegediend. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza 60 mg eenmaal daags, darunavir/ritonavir (800/100 mg eenmaal daags of 600/100 mg tweemaal daags) of darunavir/cobicistat nodig. 10

11 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Darunavir/cobicistat Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags (daclatasvir 30 mg eenmaal daags) Interactie Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Daclatasvir AUC: 1,15 (1,07, 1,24) C max : 0,67 (0,61, 0,74) Lopinavir* AUC: 1,15 (0,77, 1,72) C max : 1,22 (1,06, 1,41) C min : 1,54 (0,46, 5,07) Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza 60 mg eenmaal daags of lopinavir/ritonavir nodig. * het effect van 60 mg daclatasvir op lopinavir zou hoger kunnen zijn. Nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI s) Tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Lamivudine Zidovudine Emtricitabine Abacavir Didanosine Stavudine Daclatasvir AUC: 1,10 (1,01; 1,21) C max : 1,06 (0,98; 1,15) C min : 1,15 (1,02; 1,30) Tenofovir AUC: 1,10 (1,05; 1,15) C max : 0,95 (0,89; 1,02) C min : 1,17 (1,10; 1,24) Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir NRTI Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI s) Efavirenz 600 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg eenmaal daags/120 mg eenmaal daags) Daclatasvir AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) C max *: 0,83 (0,76; 0,92) C min *: 0,41 (0,34; 0,50) Inductie van CYP3A4 door efavirenz Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of tenofovir nodig. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of de NRTI nodig. De dosis Daklinza dient te worden verhoogd tot 90 mg eenmaal daags als het gelijktijdig met efavirenz wordt toegediend. Etravirine Nevirapine *resultaten zijn dosis-genormaliseerd naar een 60 mg dosis. Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens inductie van CYP3A4 door etravirine of nevirapine: Daclatasvir Wegens gebrek aan gegevens wordt gelijktijdige toediening van Daklinza en etravirine, of nevirapine niet aanbevolen. Rilpivirine Integraseremmers Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Rilpivirine Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of rilpivirine nodig. 11

12 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Dolutegravir 50 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Raltegravir Elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat Fusieremmer Enfuvirtide CCR5-receptorantagonist Maraviroc ZUURREMMERS H 2 -receptorantagonisten Famotidine 40 mg enkelvoudige dosis (daclatasvir 60 mg enkelvoudige dosis) Protonpompremmers Omeprazol 40 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg enkelvoudige dosis) Interactie Daclatasvir AUC: 0,98 (0,83, 1,15) C max : 1,03 (0,84, 1,25) C min : 1,06 (0,88, 1,29) Dolutegravir AUC: 1,33 (1,11, 1,59) C max : 1,29 (1,07, 1,57) C min : 1,45 (1,25, 1,68) Remming van P-gp en BCRP door daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Raltegravir Interactie niet onderzocht voor deze combinatietablet met vaste dosis. Verwachting wegens CYP3A4- remming door cobicistat: Daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Enfuvirtide Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Maraviroc Daclatasvir AUC: 0,82 (0,70; 0,96) C max : 0,56 (0,46; 0,67) C min : 0,89 (0,75; 1,06) Toename van de ph in de maag Daclatasvir AUC: 0,84 (0,73; 0,96) C max : 0,64 (0,54; 0,77) C min : 0,92 (0,80; 1,05) Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of dolutegravir nodig. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of raltegravir nodig. De dosis Daklinza dient te worden verminderd tot 30 mg eenmaal daags wanneer het gelijktijdig met cobicistat of andere sterke CYP3A4-remmers wordt toegediend. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of enfuvirtide nodig. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of maraviroc nodig. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig. Toename van de ph in de maag ANTIBACTERIËLE MIDDELEN 12

13 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Claritromycine Telitromycine Erytromycine Azitromycine Ciprofloxacine ANTICOAGULANTIA Dabigatranetexilaat Warfarine ANTICONVULSIVA Carbamazepine Oxcarbazepine Fenobarbital Fenytoïne ANTIDEPRESSIVA Selectieve serotonine-heropnameremmers Escitalopram 10 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens CYP3A4- remming door het antibacteriële middel: Daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens CYP3A4- remming door het antibacteriële middel: Daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Azitromycine of Ciprofloxacine Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens P-gp-remming door daclatasvir: Dabigatranetexilaat Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Warfarine Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens inductie van CYP3A4 door het anticonvulsant: Daclatasvir Daclatasvir AUC: 1,12 (1,01; 1,26) C max : 1,14 (0,98; 1,32) C min : 1,23 (1,09; 1,38) De dosis Daklinza dient te worden verminderd tot 30 mg eenmaal daags wanneer het gelijktijdig met claritromycine, telitromycine of andere sterke CYP3A4-remmers wordt toegediend. Toediening van Daklinza met erytromycine kan resulteren in verhoogde daclatasvirconcentraties. Voorzichtigheid is geboden. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of azitromycine of ciprofloxacine nodig. Toezicht op bijwerkingen wordt geadviseerd wanneer de Daklinza behandeling wordt gestart bij patiënten die dabigatranetexilaat of andere intestinale P-gp-substraten toegediend krijgen met een smalle therapeutische breedte. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza of warfarine nodig. Gelijktijdige toediening van Daklinza met carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne of andere sterke CYP3A4-inductoren is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Er is geen dosisaanpassing van Daklinza of escitalopram nodig. Escitalopram AUC: 1,05 (1,02; 1,08) C max : 1,00 (0,92; 1,08) C min : 1,10 (1,04; 1,16) 13

14 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen ANTIMYCOTICA Ketoconazol 400 mg eenmaal daags (daclatasvir 10 mg enkelvoudige dosis) Daclatasvir AUC: 3,00 (2,62; 3,44) C max : 1,57 (1,31; 1,88) Remming van CYP3A4 door ketoconazol Itraconazol Interactie niet onderzocht. Posaconazol Verwachting wegens CYP3A4- Voriconazol remming door het antimycoticum: Daclatasvir Fluconazol Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens CYP3A4- remming door het antimycoticum: Daclatasvir Fluconazol ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN Rifampicine 600 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg enkele dosis) Daclatasvir AUC: 0,21 (0,19; 0,23) C max : 0,44 (0,40; 0,48) Inductie van CYP3A4 door rifampicine Rifabutine Interactie niet onderzocht. Rifapentine Verwachting wegens inductie van CYP3A4 door het antimycobacteriële middel: Daclatasvir CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN Anti-aritmica Digoxine 0,125 mg eenmaal daags (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Digoxine AUC: 1,27 (1,20; 1,34) C max : 1,65 (1,52; 1,80) C min : 1,18 (1,09; 1,28) Remming van P-gp door daclatasvir De dosis Daklinza dient te worden verminderd tot 30 mg eenmaal daags wanneer het gelijktijdig met ketoconazol of andere sterke CYP3A4-remmers wordt toegediend. Bescheiden verhogingen van daclatasvirconcentraties worden verwacht, maar er is geen dosisaanpassing van Daklinza of fluconazol nodig Gelijktijdige toediening van rifampicine, rifabutine, rifapentine of andere sterke CYP3A4-inductoren is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Digoxine moet met voorzichtigheid worden gebruikt als het gelijktijdig met Daklinza wordt toegediend. De laagste dosis digoxine moet in eerste instantie worden voorgeschreven. De digoxineconcentraties in het serum moeten worden gecontroleerd en gebruikt voor de titratie van de dosis digoxine die nodig is om het gewenste klinische effect te bereiken. 14

15 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Amiodaron Interactie niet onderzocht. Alleen gebruiken als geen alternatief beschikbaar is. Als dit geneesmiddel samen met Daklinza in combinatie met sofosbuvir wordt toegediend, wordt nauwlettende controle aanbevolen (zie de rubrieken 4.4 en 4.8). Calciumkanaalblokkers Diltiazem Nifedipine Amlodipine Verapamil CORTICOSTEROÏDEN Systemisch dexamethason KRUIDEN SUPPLEMENTEN Sint-janskruid (Hypericum perforatum) HORMONALE ANTICONCEPTIVA Ethinylestradiol 35 μg eenmaal daags gedurende 21 dagen + norgestimaat 0,180/0,215/0,250 mg eenmaal daags gedurende 7/7/7 dagen (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens CYP3A4- remming door de calciumkanaalblokker: Daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens CYP3A4- en P- gp-remming door verapamil: Daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens inductie van CYP3A4 door dexamethason: Daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens inductie van CYP3A4 door sint-janskruid: Daclatasvir Ethinylestradiol AUC: 1,01 (0,95; 1,07) C max : 1,11 (1,02; 1,20) Norelgestromine AUC: 1,12 (1,06; 1,17) C max: 1,06 (0,99; 1,14) Gelijktijdige toediening van Daklinza met ieder van deze calciumkanaalblokkers kan leiden tot verhoogde daclatasvirconcentraties. Voorzichtigheid is geboden. Gelijktijdige toediening van Daklinza met verapamil kan leiden tot verhoogde daclatasvirconcentraties. Voorzichtigheid is geboden. Gelijktijdige toediening van Daklinza met systemisch dexamethason of andere sterke inductoren van CYP3A4 is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van Daklinza met sint-janskruid of andere sterke CYP3A4- inductoren is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Een oraal anticonceptiemiddel dat ethinylestradiol 35 μg en norgestimaat 0,180/0,215/0,250 mg bevat wordt aanbevolen bij Daklinza. Andere orale anticonceptiva zijn niet onderzocht. Norgestrel AUC: 1,12 (1,02; 1,23) C max : 1,07 (0,99; 1,16) 15

16 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied IMMUNOSUPPRESSIVA Cyclosporine 400 mg enkelvoudige dosis (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Tacrolimus 5 mg enkelvoudige dosis (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Interactie Daclatasvir AUC: 1,40 (1,29; 1,53) C max : 1,04 (0,94; 1,15) C min : 1,56 (1,41; 1,71) Cyclosporine AUC: 1,03 (0,97; 1,09) C max : 0,96 (0,91; 1,02) Daclatasvir AUC: 1,05 (1,03; 1,07) C max : 1,07 (1,02; 1,12) C min : 1,10 (1,03; 1,19) Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Er is geen dosisaanpassing nodig voor deze geneesmiddelen wanneer Daklinza gelijktijdig wordt toegediend met cyclosporine, tacrolimus, sirolimus of mycofenolaatmofetil. Sirolimus Mycofenolaatmofetil LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN HMG-CoA reductase-remmers Rosuvastatine 10 mg enkelvoudige dosis (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Atorvastatine Fluvastatine Simvastatine Pitavastatine Pravastatine Tacrolimus AUC: 1,00 (0,88; 1,13) C max : 1,05 (0,90; 1,23) Interactie niet onderzocht. Verwachting: Daclatasvir Immunosuppressivum Rosuvastatine AUC: 1,58 (1,44; 1,74) C max : 2,04 (1,83; 2,26) Remming van OATP1B1 en BCRP door daclatasvir Interactie niet onderzocht. Verwachting wegens remming van OATP1B1 en/of BCRP door daclatasvir: Concentratie statine Voorzichtigheid is geboden wanneer Daklinza gelijktijdig met rosuvastatine of andere substraten van OATP1B1 of BCRP wordt toegediend. NARCOTISCHE ANALGETICA 16

17 Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Buprenorfine/naloxon, 8/2 mg tot 24/6 mg eenmaal daags individueel gedoseerd* (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) * Onderzocht bij opioïdverslaafde volwassenen op stabiele onderhoudstherapie met buprenorfine/naloxon. Methadon, mg eenmaal daags individueel gedoseerd* (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) * Onderzocht bij opioïdverslaafde volwassenen op stabiele onderhoudstherapie met methadon. SEDATIVA Benzodiazepines Midazolam 5 mg enkelvoudige dosis (daclatasvir 60 mg eenmaal daags) Triazolam Alprazolam Interactie Daclatasvir AUC: * C max : * C min : * Buprenorfine AUC: 1,31 (1,15; 1,48) C max : 1,30 (1,03; 1,64) C min : 1,20 (1,15; 1,48) Norbuprenorfine AUC: 1,62 (1,33; 1,96) C max : 1,65 (1,38; 1,99) C min : 1,46 (1,16; 1,83) *Vergeleken met historische gegevens. Daclatasvir AUC: * C max : * C min : * R-methadon AUC: 1,08 (0,94; 1,24) C max : 1,07 (0,97; 1,18) C min : 1,08 (0,93; 1,26) * Vergeleken met historische gegevens. Midazolam AUC: 0,87 (0,83; 0,92) C max : 0,95 (0,88; 1,04) Interactie niet onderzocht. Verwachting: Triazolam Alprazolam Aanbevelingen betreffende gelijktijdig toedienen Er is geen dosisaanpassing nodig voor Daklinza of buprenorfine. Er is geen dosisaanpassing nodig voor Daklinza of methadon. Er is geen dosisaanpassing voor midazolam, andere benzodiazepines of andere CYP3A4-substraten nodig bij gelijktijdige toediening met Daklinza. Er zijn geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van een van beide geneesmiddelen te verwachten wanneer daclatasvir gelijktijdig wordt gebruikt met een van de volgende middelen: PDE- 5-remmers, ACE-remmers (bijv. enalapril), angiotensine II-receptorantagonisten (bijv. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopyramide, propafenon, flecaïnide, mexilitine, quinidine of antacida. Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. 17

18 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van daclatasvir bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek met daclatasvir heeft embryotoxiciteit en teratogene effecten aangetoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is onbekend. Daklinza mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na het voltooien van de Daklinzabehandeling (zie rubriek 4.5). Omdat Daklinza wordt gebruikt in combinatie met andere middelen, gelden de contra-indicaties en waarschuwingen van die geneesmiddelen. Voor uitgebreide aanbevelingen betreffende zwangerschap en anticonceptie wordt u verwezen naar de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine en peginterferon alfa. Borstvoeding Het is niet bekend of daclatasvir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische en toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat daclatasvir en metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Moeders moeten worden geïnstrueerd om geen borstvoeding te geven als ze Daklinza gebruiken. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar over de effecten van Daklinza op de vruchtbaarheid. Bij ratten werd er geen effect op de paring of de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Duizeligheid is gemeld bij de behandeling met Daklinza in combinatie met sofosbuvir en duizeligheid, aandachtsstoornissen, wazig zien en verminderde gezichtsscherpte tijdens behandeling met Daklinza in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het algemene veiligheidsprofiel van daclatasvir is gebaseerd op gegevens van 2215 patiënten met chronische HCV-infectie die Daklinza eenmaal daags hebben gekregen ofwel in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine (n=679, samengevoegde gegevens) of in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (n=1536, samengevoegde gegevens) uit in totaal 14 klinische onderzoeken. Daklinza in combinatie met sofosbuvir De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Bijwerkingen van graad 3 werden bij minder dan 1% van de patiënten gemeld en er waren geen patiënten met een graad 4 bijwerking. Vier patiënten zijn met het Daklinza behandelregime gestopt wegens bijwerkingen, waarvan maar één als gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werd beschouwd. Daklinza in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine De meest frequent gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn, jeuk, bloedarmoede, griepachtige verschijnselen, misselijkheid, slapeloosheid, neutropenie, asthenie, huiduitslag, verminderde eetlust, droge huid, alopecia, koorts, spierpijn, prikkelbaarheid, hoesten, diarree, dyspneu en artralgie. De meest gemelde bijwerkingen met een ernst van ten minste graad 3 (frequentie van 1% of meer) waren neutropenie, anemie, lymfopenie en trombocytopenie. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. 18

19 Tabel met de lijst van bijwerkingen Bijwerkingen worden in Tabel 5 weergegeven per behandelcombinatie, systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 5: Bijwerkingen in klinisch onderzoek Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen Frequentie Daklinza +sofosbuvir + ribavirine N=203 Daklinza +sofosbuvir N=476 Bloed- en lymfestelselaandoeningen zeer vaak anemie Voedings- en stofwisselingsstoornissen vaak verminderde eetlust Psychische stoornissen vaak insomnia, prikkelbaarheid insomnia Zenuwstelselaandoeningen zeer vaak hoofdpijn hoofdpijn vaak duizeligheid, migraine duizeligheid, migraine Bloedvataandoeningen vaak opvlieger Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen vaak dyspneu, inspanningskortademigheid, hoesten, neusverstopping Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak nausea vaak diarree, braken, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, constipatie, droge mond, flatulentie nausea, diarree, buikpijn Huid- en onderhuidaandoeningen vaak rash, alopecia, pruritus, droge huid Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen vaak artralgie, myalgie artralgie, myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen zeer vaak vermoeidheid vermoeidheid Afwijkende laboratoriumresultaten In klinische onderzoeken van Daklinza in combinatie met sofosbuvir, met of zonder ribavirine, had 2% van de patiënten een graad 3 hemoglobine-afname; al deze patiënten ontvingen Daklinza + sofosbuvir + ribavirine. Graad 3/4-toenames in totale bilirubine werden gezien bij 5% van de patiënten (alle bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv die gelijktijdig atazanavir ontvingen, met Child- Pugh A, B of C cirrose, of die een levertransplantatie hadden ondergaan). Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Hartritmestoornissen Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Daklinza in combinatie met sofosbuvir en amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen (zie rubriek 4.4 en 4.5). 19

20 Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd <18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Er is beperkte ervaring met een accidentele overdosis van daclatasvir in klinische onderzoeken. Gezonde proefpersonen die in klinische fase 1-onderzoeken gedurende maximaal 14 dagen tot 100 mg eenmaal daags kregen of enkelvoudige doses tot 200 mg hadden geen onverwachte bijwerkingen. Er is geen antidotum voor een overdosering van daclatasvir bekend. Behandeling van een overdosering met daclatasvir dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder bewaking van vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. Omdat daclatasvir sterk aan eiwitten is gebonden (99%) en een molecuulgewicht heeft van > 500 is het onwaarschijnlijk dat dialyse de plasmaconcentraties van daclatasvir aanzienlijk verlaagt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14 Werkingsmechanisme Daclatasvir is een remmer van niet-structureel eiwit 5A (NS5A), een multifunctioneel eiwit dat een essentieel onderdeel is van het HCV-replicatiecomplex. Daclatasvir remt zowel de virale RNAreplicatie als de assemblage van het virusdeeltje. Antivirale activiteit in celculturen Daclatasvir is een remmer van de replicatie van HCV-genotypen 1a en 1b in op cellen gebaseerde replicontests met effectieve concentraties (50% reductie, EC 50 ) van respectievelijk 0,003-0,050 en 0,001-0,009 nm, afhankelijk van de testmethode. De EC 50 -waarden van daclatasvir in het repliconsysteem waren 0,003-1,25 nm voor genotypen 3a, 4a, 5a en 6a, en 0, nm voor genotype 2a alsook 0,020 nm voor een besmettelijk virus met genotype 2a (JFH-1-virus). Daclatasvir toonde additieve tot synergistische wisselwerking met interferon alfa, niet-structureel HCV-eiwit 3 (NS3) PI's, niet-structureel HCV-eiwit 5B (NS5B) niet-nucleosideremmers en HCV- NS5B-nucleoside-analogen in combinatieonderzoeken met het op cellen gebaseerde HCVrepliconsysteem. Er werd geen antagonisme van antivirale activiteit waargenomen. Er is geen klinisch relevante antivirale activiteit waargenomen tegen een verscheidenheid van RNAen DNA-virussen, waaronder hiv, hetgeen bevestigt dat daclatasvir, dat een HCV-specifiek target remt, hoog selectief is voor HCV. Resistentie in celculturen Substituties die leiden tot resistentie tegen daclatasvir in genotypen 1-4 werden in een op cellen gebaseerd repliconsysteem waargenomen in het 100 aminozuren lange N-terminale deel van NS5A. L31V en Y93H waren veelvuldig waargenomen resistentiemutaties in genotype 1b, terwijl M28T, L31V/M, Q30E/H/R en Y93C/H/N veelvuldig waargenomen resistentiemutaties waren in genotype 1a. Deze substituties leiden tot een lage resistentie (EC 50 < 1 nm) voor genotype 1b en hogere resistentie voor genotype 1a (EC 50 tot 350 nm). De meest resistente varianten met substitutie van een enkel aminozuur in genotype 2a en genotype 3a waren respectievelijk F28S (EC 50 > 300 nm) en Y93H (EC 50 20

21 > nm). In genotype 4 waren aminozuursubstituties op 30 en 93 (EC 50 < 16 nm) regelmatig geselecteerd. Kruisresistentie HCV-replicons met expressie van substituties die resistentie tegen daclatasvir verlenen, bleven volledig gevoelig voor interferon alfa en andere anti-hcv-middelen met andere werkingsmechanismen, zoals remmers van NS3-protease en NS5B-polymerase (nucleoside en nietnucleoside). Klinische werkzaamheid en veiligheid In klinisch onderzoek van daclatasvir in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine werden de waarden van het HCV-RNA in plasma gemeten aan de hand van de COBAS TaqMan HCV-assay (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System, met een lower limit of quantification (LLOQ) van 25 IE/ml. Het primaire eindpunt voor bepaling van het HCVgenezingspercentage was SVR gedefinieerd als HCV-RNA minder dan LLOQ bij 12 weken na beëindiging van de behandeling (SVR12) voor onderzoeken AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY- 2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI en AI en als niet-detecteerbaar HCV-RNA bij 24 weken na beëindiging van de behandeling (SVR24) voor het onderzoek AI Daklinza in combinatie met sofosbuvir De werkzaamheid en veiligheid van daclatasvir 60 mg eenmaal daags in combinatie met sofosbuvir 400 mg eenmaal daags, met of zonder ribavirine, voor de behandeling van patiënten met chronische HCV-infectie werden beoordeeld in vier open-label onderzoeken (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 en ALLY-3). In onderzoek AI ontvingen 211 volwassenen met een HCV genotype 1-, 2- of 3-infectie en zonder cirrose daclatasvir en sofosbuvir, met of zonder ribavirine. Van de 167 patiënten met een HCV genotype 1-infectie, waren er 126 nog niet eerder behandeld en 41 hadden een gefaalde eerdere behandeling met een behandelregime met een PI (boceprevir of telaprevir). Alle 44 patiënten met HCV genotype 2 (n=26) of 3 (n=18) infectie waren nog niet eerder behandeld. De duur van de behandeling was 12 weken voor 82 nog niet eerder behandelde patiënten met HCV genotype 1, en 24 weken voor alle overige patiënten in het onderzoek. De 211 patiënten hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (variërend van: 20 tot 70); 83% was blank; 12% was zwart/afro-amerikaans; 2% was Aziatisch; 20% was van Spaans- of Latijns-Amerikaanse afkomst. De gemiddelde score op de FibroTest (een gevalideerde niet-invasieve diagnostische test) was 0,460 (variërend van: 0,03 tot 0,89). Omzetten van de FibroTest-score naar de overeenkomstige METAVIR-score wijst erop dat 35% van alle patiënten (49% van de patiënten met eerder PI-falen, 30% van de patiënten met genotype 2 of 3) fibrose F3 van de lever had. De meeste patiënten (71%, waaronder 98% van hen met eerder PIfalen) hadden IL-28B rs niet-cc genotypen. SVR12 werd bereikt door 99% van de patiënten met HCV genotype 1, 96% van degene met genotype 2 en door 89% van degenen met genotype 3 (zie Tabel 6 en 7). De respons was snel (virale belasting in week 4 toonde dat meer dan 97% van de patiënten op de behandeling reageerden) en werd niet beïnvloed door het HCV-subtype (1a/1b), IL28B-genotype of het gebruik van ribavirine. Bij de nog niet eerder behandelde patiënten met HCV-RNA-resultaten in zowel week 12 als 24 van de follow-up, was de overeenstemming tussen SVR12 en SVR24 99,5%, onafhankelijk van de duur van de behandeling. Nog niet eerder behandelde patiënten met HCV genotype 1 die 12 weken lang werden behandeld, hadden een vergelijkbare respons als degenen die 24 weken lang werden behandeld (Tabel 6). Tabel 6: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir, HCV-genotype 1 in onderzoek AI daclatasvir + sofosbuvir N=70 Niet eerder behandeld daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine Totaal N=126 Eerder falen telaprevir of boceprevir daclatasvir + sofosbuvir N=21 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine Totaal N=41 21

22 Tabel 6: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir, HCV-genotype 1 in onderzoek AI N=56 N=20 Einde van de behandeling HCV-RNA niet detecteerbaar 70 (100%) 56 (100%) 126 (100%) 19 (91%) 19 (95%) 38 (93%) SVR12 (overall)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%) 12 weken behandelduur 24 weken behandelduur F3 leverfibrose 41/41 (100%) 29/29 (100%) 40/41 (98%) 81/82 (99%) /15 (100%) /44 (100%) 41/41 (100%) 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%) * Patiënten waarvan gegevens ontbraken in follow-up Week 12 werden beschouwd als responder als hun volgende beschikbare HCV-RNA-waarde <LLOQ was. Eén niet eerder behandelde patiënt miste beide meetpunten na afloop van de behandeling in Week 12 en /20 (100%) Tabel 7: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir gedurende 24 weken van nog niet eerder behandelde patiënten met HCV-genotype 2 of 3 in onderzoek AI Einde van de behandeling HCV-RNA niet detecteerbaar daclatasvir + sofosbuvir N=17 Genotype 2 Genotype 3 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N=9 Totaal Genotype 2 N=26 22 daclatasvir + sofosbuvir N=13 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N=5 Totaal Genotype 3 N=18 17 (100%) 9 (100%) 26 (100%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%) SVR12* 17 (100%) 8 (89%)* 25 (96%)* 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%) F3 leverfibrose 8/8 (100%) 5/5 (100%) Virologisch falen Virologische doorbraak ** (8%) 0 1 (6%) Recidief ** /11 (9%) 0 1/16 (6%) * Patiënten waarvan gegevens ontbraken in follow-up week 12 werden beschouwd als responder als hun volgende beschikbare HCV-RNA-waarde <LLOQ was. Eén patiënt met genotype 2-infectie miste beide meetpunten na afloop van de behandeling op Week 12 en 24. ** De patiënt met virologische doorbraak bereikte de door het protocol gedefinieerde waarde van HCV-RNA <LLOQ gemeten in behandelweek 8. Recidief werd gedefinieerd als HCV-RNA LLOQ gedurende de follow-up na HCV-RNA <LLOQ aan het einde van de behandeling. Recidief omvat observaties gedurende follow-up tot en met week 24. Gevorderde cirrose en post-levertransplantatie (ALLY-1) In onderzoek ALLY-1 werd het behandelregime van daclatasvir, sofosbuvir en ribavirine, toegediend gedurende 12 weken, onderzocht bij 113 volwassenen met chronische hepatitis C en Child-Pugh A, B of C cirrose (n=60) of teruggekeerde HCV-infectie na levertransplantatie (n=53). Patiënten met HCVgenotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- of 6-infectie kwamen in aanmerking voor deelname. Patiënten ontvingen daclatasvir 60 mg eenmaal daags, sofosbuvir 400 mg eenmaal daags, en ribavirine (600 mg startdosis) gedurende 12 weken en werden gevolgd gedurende 24 weken na de behandeling. Patiëntendemografie en belangrijkste ziektekenmerken worden samengevat in Tabel 8.