Cornelia de Lange syndroom. Beknopte samenvatting nav referaat AVG-opleiding en opleiding Klinische genetica Erasmus MC

Transcriptie

1 Cornelia de Lange syndroom Beknopte samenvatting nav referaat AVG-opleiding en opleiding Klinische genetica Erasmus MC Introductie De eerste beschrijvingen van een CdLS zijn gedaan door Vrolik (1849) en Brachmann (1916). In 1933 formuleerde de Nederlandse kinderarts Cornelia de Lange als eerste klinische criteria voor het syndroom. In de literatuur wordt ook vaak de naam Brachmann-de Lange syndroom gebruikt. De geschatte prevalentie in Nederland is 1 op Dit is waarschijnlijk een onderschatting door onderrapportage van milde vormen. Diagnostiek en Genetica Diagnostische criteria: (klassieke vormen) - Faciale dysmorfieën (>95%) - Groeiretardatie (>95%): prenatale onset - Mentale retardatie (95%): IQ range Ledemaatsafwijkingen (>95%) - Hirsutisme (>80%) Het fenotypische spectrum is zeer variabel: naast het ernstiger klassieke fenotype worden meer en meer milde casus (normaal IQ en zonder ledemaatafwijkingen) gerapporteerd. De interfamiliaire variabiliteit is waarschijnlijk beperkt. Er zijn echter slechts een beperkt aantal families beschreven. Faciale dysmorfieёn (frequent): Microbrachycephalie Lange dikke wimpers Synophrys (doorlopende wenkbrauw) Boogvormige wenkbrauwen Laagstaande oren Dikke helices Lage of brede neusbrug Opgewipte neuspunt Lang prominent philtrum Micrognathie Hoog of gespleten palatum (20%) Ledemaatafwijkingen Reductiedefecten van m.n. ulnaire zijde bovenste ledematen Complete afwezigheid van onderarmen Oligodactylie Micromelia (kleine handen) Proximaal geplaatste duimen Clinodactylie digit V Radioulnaire synostosis > flexiecontracturen Korte metacarpalia digit I op X-hand

2 Moleculaire-genetische achtergrond Cornelia de Lange syndroom is een genetisch heterogeen ziektebeeld. Er kan sprake zijn van een autosomaal dominante (NIBPL of SMC3 gen) of geslachtsgebonden (SMC1A gen) overerving. In een meerderheid (>99%) betreft het de novo mutaties. Blijkens de rapportage van meerdere aangedane sibs binnen 1 gezin moet ook rekening worden gehouden met de mogelijkheid van kiemcelmozaïcisme bij één van de gezonde ouders. NIPBL Mutaties: ~ 50% Deleties: frequentie onbekend (2 cases beschreven) SMC1A Mutaties: ~ 5% SMC3 Deleties: frequentie onbekend (1 case beschreven) In de pathogenese speelt het zg. cohesine complex een centrale rol. Dit complex is betrokken bij: 1. cohesie van de zuster chromatiden (Een gerepliceerd chromosoom bevat twee identieke dubbelstrengs-dna-moleculen, de chromatiden, die bij het centromeer aan elkaar vast zitten), 2. DNA-repair en 3. regulatie van de genexpressie. Studies hebben geen evidente defecten in de cohesie van zuster chromatiden aangetoond in Cornelia de Lange patiënten. Meest waarschijnlijk is de verstoorde regulatie van genexpressie downstream de belangrijkste component in het ontstaan van de ziekte. Er zijn meer dan 50 verschillende mutaties beschreven in het NIBPL gen. Deze mutaties zijn te onderscheiden in missense mutaties (22%) leidend tot een veranderde eiwitstructuur en frameshift (43%), nonsense (20%) en splice site (15%) mutaties resulterend in haploinsufficiëntie (gendosis effect).. De penetrantie van NIPBL-mutaties lijkt 100%. Er zijn 26 verschillende mutaties beschreven in het SMC1A gen (missense mutaties en inframe deleties). Omdat SMC1A ontsnapt aan X-inactivatie zijn ook vrouwen (ondanks 2 X- chromosomen) met een SMC1A mutatie aangedaan.

3 Vooralsnog is er slechts 1 in-frame SMC3 mutatie bij een patiënt met Cornelia de Lange syndroom beschreven. Genen die andere eiwitten uit het cohesine complex coderen zijn mogelijke kandidaatgenen voor het ziektebeeld. Er is enige geno-fenotypecorrelatie: patiënten met een SMC1A of SMC3 mutatie vertonen over het algemeen een milder fenotype (bijv. normale groeiparameters en borderline tot normaal IQ) en over het algemeen is er een ernstiger fenotype bij haploinsufficientie van NIBPL-gen. Gezondheidsproblemen Gezondheid Kinderen met dit syndroom kunnen op jonge leeftijd overlijden. In de eerste levensjaren is de gezondheid vooral afhankelijk van de ernst en de mogelijkheid tot behandelen van bijkomende aandoeningen, zoals cardiovasculaire aandoeningen en ademhalings- en voedingsproblemen (m.n. gastro-oesophageale reflux ziekte, hernia diafragmatica en malrotatie van de darmen). Niet ingedaalde testes komen regelmatig voor. Na het eerste levensjaar is de levensverwachting goed. Er zijn mensen van zestig en zeventig jaar met CdLS. Op latere leeftijd kunnen met name chronische sinusitis, scoliose, obstipatie en staar problemen geven. Groei / voeding Vrijwel altijd is er sprake van een intra-uteriene groeiachterstand, die echografisch herkenbaar kan zijn. Pasgeborenen hebben vrijwel altijd een geboortegewicht <2500gr. Lengte, gewicht en schedelomtrek liggen onder de P5. Er is wel een groeispurt in de puberteit, maar de uiteindelijke lichaamslengte blijft klein. Een specifieke groeicurve is beschikbaar ( Er zijn vaak voedingsproblemen door problemen met zowel zuigen als slikken. Reflux / hernia diafragmatica doet zich voor bij %, met als gevolg een verdere groeiachterstand en aspiratiepneumonie..naast medicamenteuze behandeling kan een gastropexie nodig zijn. Bijvoeding of voeding per sonde is pas geïndiceerd bij afwijken van de CdLS curve. De puberteit ontwikkelt zich iets vertraagd tot normaal. Spraak/taalontwikkeling + gehoor Het merendeel heeft een verstandelijke handicap (het IQ kan variëren van ) Van de spraak is vnl de expressieve taal gestoord (75-100%). Op KNO-gebied komt gehoorsverlies voor (40-90%), otitis /sinusitis (40%) en ook een schisis kan bij de geboorte aanwezig zijn. Consult KNO-arts op jonge leeftijd voor gehooronderzoek (incl. BERA) is geïndiceerd.

4 Bewegingsapparaat Er is een vertraagde motorische ontwikkeling (50% loopt met 2 jaar). De ernst hiervan hangt onder meer af van de mate van de aangeboren afwijkingen aan de ledematen. Operatieve correctie van die afwijkingen kan overwogen worden om een betere functie te verkrijgen. Aanpassingen en hulpmiddelen, evenals fysiotherapie kunnen worden ingezet. Op latere leeftijd ontwikkelt 40% een scoliose. Ogen Droge ogen door geringe traanproductie, of juist tranen door geblokkeerde traanbuis komt voor. Myopie (60%), ptosis (50%), blepharoconjuctivitis en op oudere leeftijd cataract. Consult oogarts in 1 e jaar en regelmatige controle daarna. Nieren Het belangrijkste probleem is het optreden van reflux (10%). Daarnaast komen congenitale afwijkingen voor (hoefijzernier, hypospadie,micropenis, uterus bicornus). Hart Aangeboren afwijkingen (15%) die voorkomen zijn een ASD, VSD, PDA (patente ductus arteriosus, overrijdende aorta of ventriculaire fibro-elastosis. Samen met de voedingsproblemen zijn ze de oorzaak van de hoge sterfte in het1e levensjaar. Echo hart en consult cardioloog in het 1 e jaar aangewezen. Neurologisch Hypertonie, epilepsie (15 25%), hoge pijngrens en temperatuurproblemen (oppassen bij narcose, kans op maligne hyperthermie) Gebit Micrognathie, een irregulair gebit en knarsen komen voor. De tandheelkundige zorg kan moeizaam zijn. Gedragsproblematiek (bij 60%) Hyperactief Automutilatie Autisme Slaapstoornissen agressie Denk bij gedragstoornissen aan een onderliggend medisch lijden (reflux!!), slaapstoornissen of stoornissen in de communicatie. Er is een sterke behoefte aan structuur en regelmaat, dus elke verandering of onverwachte gebeurtenis kan een exacerbatie uitlokken. Management van het gedrag bestaat uit 3 pijlers: 1. preventie, door het geven van een duidelijke structuur, bijv in het dagprogramma, prikkelreductie en aandacht voor de communicatie 2. interventie door gebruik te maken van totale communicatie (met gebruik van picto s en foto s en pc), het creëren van een veilige plek en kalmerende maatregelen. 3. medicatie. Antidepressiva: geïndiceerd bij depressie, onrust, obsessie en dwang Antipsychotica: gebruikt bij automutilatie en agressief gedrag (staat erg ter discussie) Andere middelen: anti-epileptica (als stemmingsstabilisator): Na-valproaat, Carbamazepine, Lamotrigine; Clonidine bij onrust, agressie en hyperactiviteit. Het gebruik van vrijwel alle psychofarmaca is beschreven bij CdLS. De effectiviteit ervan blijft moeilijk te voorspellen; in de praktijk komt het neer op zorgvuldige trial and error. Zie ook de richtlijn Voorschrijven van psychofarmaca bij mensen met een verstandelijke beperking van de NVAVG (zie literatuurlijst).

5 De controlefrequentie (bron: Medische begeleiding van mensen met het Cornelia de Lange syndroom) 0-2 jaar: 1 x 3-6 mnd voeding, hart, schisis, extremiteiten gehoor en visus, nieren, spraak 2-18 jaar: 1 x 1-2 jaar bewegingsapparaat, voeding, reflux, gehoor en visus, gedrag/ontwikkeling 18+: 1 x 2-4 jaar reflux/voeding, staar, sinusitiden gedrag, scoliose Bronnen, literatuur: - Kline AD et al. Natural history of aging in Cornelia de Lange syndrome. Am J Medical Genetics, part C 145C: (2007) - Selicorni A et al. Analysis of congenital heart defects in 87 consecutive patients with Brachmann-de Lange syndrome. Am J Medical Genetics part A , febr, Liu J, Krantz ID. Cornelia de Lange syndrome, cohesin and beyond. Clin. Genetics 2009: 76; Olioso G et al. Clinical problems and everyday abilities of a group of Italian adolescent and young adults with Cornelia de Lange syndrome. Am J Medical Genetics, Part A, 149A, Medische begeleiding van mensen met het Cornelia de Lange syndroom. In: - Cassidy S.B., Allison J.E. : Management of genetic syndromes, New York, Wiley-Liss, 2005, ISBN Oudervereniging CdLS: - NVAVG standaard 2: Voorschrijven van psychofarmaca bij mensen met een verstandelijke beperking van de NVAVG. In: januari-richtlijn-psychofarmaca.pdf