Monitoring van trombocytenaggregatieremmers. waarde en mogelijkheden OVERZICHTSARTIKELEN JAARGANG14DECEMBER2017

Transcriptie

1 OVERZICHTSARTIKELEN 367 Monitoring van trombocytenaggregatieremmers in de praktijk: waarde en mogelijkheden Value and possibilities of platelet function testing in clinical practice B. Zwart1 en dr. J.M. ten Berg2 SAMENVATTING Dit overzichtsartikel geeft een overzicht van het vóórkomen van hoge en lage residuele trombocytenaggregatie tijdens aspirine en P2Y12-remmers, en de relatie met klinische uitkomsten. Een samenvatting wordt gegeven van de beschikbare plaatjesaggregatietesten en de indicaties voor het gebruik hiervan. (NED TIJDSCHR HEMATOL 2017;14:367-72) SUMMARY The current paper reviews the occurrence of both high and low on-treatment platelet reactivity and its association with clinical outcomes. The available platelet function tests and the indication for their use are discussed. INLEIDING Aspirine is de oudste trombocytenaggregatieremmer en vormt de hoeksteen van de behandeling van arteriële trombose. Aspirine voorkomt trombocytenactivatie door irreversibele remming van het cyclo-oxygenase (COX1) enzym, waardoor tromboxanesynthese wordt voorkomen. 1 In de jaren negentig van de vorige eeuw werd ticlopidine, een P2Y12-receptorantagonist in de thienopyridineklasse, geïntroduceerd als adjuvans in de behandeling van acuut coronair syndroom (ACS). 2 De P2Y12-receptorantagonisten binden aan de P2Y12- receptor van de trombocyt waardoor activatie door adenosinedifosfaat (ADP) wordt voorkomen. Ticlopidine werd snel vervangen door clopidogrel met een vergelijkbare effectiviteit maar minder bijwerkingen. 3 Duale antitrombocytentherapie (DAPT) met aspirine en clopidogrel is superieur gebleken in vergelijking met aspirine-monotherapie in het voorkomen van atherotrombotische gebeurtenissen zoals myocardinfarct (MI) en stenttrombose (ST). Daarnaast wordt clopidogrel tegenwoordig toegepast in de behandeling van cerebrovasculair incident (CVA) en perifeer vaatlijden. In de laatste tien jaar werden de P2Y12-remmers ticagrelor en prasugrel geïntroduceerd, die beide superieur zijn ten opzichte van clopidogrel in het voorkomen van ischemische eindpunten, maar ook een hoger bloedingsrisico met zich meebrengen. Deze potentere middelen worden tegenwoordig standaard gebruikt in de behandeling van ACS, terwijl clopidogrel nog steeds de voorkeur heeft na een percutane coronaire interventie (PCI) met stentplaatsing voor stabiel coronarialijden (angina pectoris). 4,5 Toepassing van krachtigere duale trombocytenaggregatieremming laat ook zien dat er een delicate balans van trombose en bloeding is. In de laatste jaren zijn verschillende testen ontwikkeld om inzicht te geven in de mate van (residuele) trombocytenreactiviteit met als doel trombose of bloeding te voorspellen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de noodzaak en mogelijkheden van het monitoren van trombocytenaggregatie in de praktijk. MOGELIJKHEDEN OM TROMBOCYTENAGGREGATIE TE METEN De farmacodynamische respons op de hierboven beschreven middelen is in de praktijk wisselend gebleken. Dit uit zich in een zekere variabiliteit in de mate van trombocytenaggregatieremming. Een verminderde of onvoldoende respons op behandeling met trombocytenaggregatieremmers wordt in de literatuur beschreven als resistentie of meer accuraat 1cardioloog in opleiding, 2interventiecardioloog, afdeling Cardiologie, St Antonius Ziekenhuis. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. J.M. ten Berg, interventiecardioloog, St Antonius Ziekenhuis, afdeling Cardiologie, Koekoekslaan 1, 3435 CM Nieuwegein, tel.: , adres: j.ten.berg@antoniusziekenhuis.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: P2Y12-remmers, trombocyten, trombocytenaggregatietesten Keywords: platelets, platelet function testing, P2Y12-inhibitors 8

2 368 hoge residuele trombocytenaggregatie ( high on-treatment platelet reactivity ; HPR). Daarentegen komt lage residuele trombocytenaggregatie ook voor ( low on-treatment platelet reactivity ; LPR), hetgeen de kans op bloedingen vergroot. 6 Er zijn verschillende trombocytenfunctietesten beschikbaar en de methode waarop trombocytenaggregatie wordt gemeten varieert per test. Sommige testen meten het proces van trombocytenaggregatie zelf, terwijl andere testen bijvoorbeeld veranderingen in de P2Y12-receptor- pathway meten als surrogaat voor trombocytenaggregatie. Hieronder wordt een overzicht gegeven van de meest gangbare beschikbare testen. Hierbij moet worden opgemerkt dat de correlatie tussen de verschillende testen slechts matig is en directe vergelijkingen tussen de testen helaas schaars zijn. Het overzicht zal zich focussen op de assays die de respons op P2Y12-remmers meten, aangezien deze het meest betrouwbaar zijn en het best gevalideerd zijn. 7,8 Het betreft dan de klassieke lichttransmissie-aggregometrie (LTA), de VerifyNow, de Multiplate en de Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Phosphorylation Assay (VASP). Voor de te gebruiken afkapwaarden voor HPR en LPR wordt naar de relevante artikelen verwezen, waarbij moet worden opgemerkt dat de optimale afkapwaarden per studie en door de jaren heen veranderen Tabel 1 geeft een kort overzicht van de verschillende testen en hun karakteristieken. LTA Klassieke lichttransmissie-aggregometrie werd van oudsher beschouwd als de gouden standaard in het meten van trombocytenaggregatie. De LTA gebruikt trombocytenrijk plasma. Het is gebaseerd op het simpele principe van een optische detectie, wat wil zeggen dat de mate van lichtdoorlaatbaarheid wordt gemeten. Trombocytenaggregatie wordt derhalve uitgedrukt van 0 tot 100% (waarbij de laatste correspondeert met maximale trombocytenaggregatie) of als slecht, matig, goed. 11 Met gebruik van diverse agonisten (zoals ADP, epinefrine en collageen) kunnen de verschillende activatie- pathways worden gemeten. 10 Voor LTA worden in de literatuur verschillende concentraties ADP gebruikt. Omdat het hier het testen van effectiviteit van plaatjesremmers betreft, is het gebruikelijk om niet met lage concentraties van de agonist te werken, zoals dit wel van belang is bij de diagnostiek bij bloedingsneiging. Over het algemeen wordt met 5uM ADP of 20uM ADP gewerkt. Uit de POPular-studie is gebleken dat met zowel 5uM ADP als 20uM ADP vergelijkbare resultaten worden behaald, met vanzelfsprekend andere afkappunten (ROC-AUC respectievelijk 0,63 en 0,62). 12 Een nadeel van de test is dat reproduceerbaarheid tussen verschillende laboratoria hierdoor kan verschillen. Daarnaast is de methode bewerkelijk en arbeidsintensief. VERIFYNOW Het VerifyNow-systeem (Accumetrics, San Diego, California, VS) is een point-of-care -systeem. Het is ook gebaseerd op lichttransmissie en vereist volbloed in plaats van plasma. De VerifyNow is een gesloten systeem waardoor geen aanvullende handelingen of bewerkingen nodig zijn. Er zijn drie cartridges beschikbaar om respectievelijk het effect van aspirine, P2Y12-receptorantagonisten of alpha2b-bèta3 (glycoproteïne-iibiiia-antagonisten; GpIIbIIIa) te meten. De gebruikte agonisten zijn respectievelijk arachidonzuur, ADP en het trombinereceptor-activerende peptide (TRAP). Het testresultaat wordt uitgedrukt in reaction units (respectievelijk aspirin reaction units (ARU), P2Y12 reaction units (PRU) en platelet aggregation units (PAU)), waarbij een hogere waarde correspondeert met een geringe mate van trombocytenaggregatieremming. De VerifyNow wordt beschouwd als een betrouwbare test die goed correleert met LTA. Het is bovendien een gebruiksvriendelijke test en daardoor goed geschikt voor de klinische praktijk. MULTIPLATE Het principe van de Multiplate berust op impedantie trombocytenaggregometrie, waarbij veranderingen in elektrische weerstand (impedantie) worden gemeten. Geactiveerde trombocyten plakken aan twee onafhankelijke sensoren in de cuvette, waarbij de impedantie toeneemt. 11 Ook deze test wordt gedaan in volbloed en ook hier kan afhankelijk van de gebruikte agonist het effect van aspirine of P2Y12- remmers worden gemeten. De resultaten worden uitgedrukt in arbitrary aggregation units (AU). De zogenoemde ASPItest meet het effect van aspirine, terwijl de ADP-test P2Y12- remming meet. De Multiplate geeft goede prognostische informatie bij patiënten die met clopidogrel worden behandeld. Alhoewel de correlatie met LTA goed is, correleert de test maar matig met VerifyNow. 13 De Multiplate is iets bewerkelijker, maar ook goedkoper dan de VerifyNow. VASODILATOR-STIMULATED PHOSPHOPROTEIN PHOSPHORYLATION ASSAY (VASP) Het vasodilator-gestimuleerde fosfoproteïne is een regulatoir eiwit dat in de trombocyt actief is. In rust is het eiwit gefosforyleerd, maar na activatie van de P2Y12-receptor door ADP wordt VASP gedefosforyleerd, wat er vervolgens voor zorgt dat de GpIIbIIIa-receptor aan het oppervlak van de trombocyt actief wordt. 11 Met flowcytometrie wordt de mate van fosforylatie bepaald en dit geeft indirect de mate van P2Y12-remming weer. Omdat de test specifiek is voor de P2Y12-receptor kan deze ook worden gebruikt in de aanwezigheid van GpIIbIIIa-remmers. 10 Alhoewel de test goed correleert met LTA, vereist het specialistische kennis en

3 OVERZICHTSARTIKELEN 369 TABEL 1. Overzicht kenmerken van de trombocytenfunctietesten. Methode Sample Correlatie met LTA Gebruiksgemak Kosten LTA Plasma Bewerkelijk Laag VerifyNow Volbloed Goed Zeer eenvoudig Hoog Multiplate Volbloed Redelijk tot goed Eenvoudig Middel VASP Volbloed Redelijk tot goed Bewerkelijk Hoog personeel. Derhalve is het gebruik in de praktijk beperkt. Een voordeel door de opzet van de test is wel dat de bepaling op een later tijdstip kan plaatsvinden. VARIABILITEIT IN RESPONS OP ASPIRINE EN CLOPIDOGREL Voor aspirine wordt de prevalentie van HPR in de oudere literatuur beschreven voor 5 tot 65% van de patiënten, afhankelijk van de gebruikte methoden en studiepopulatie. 1 Het betrof hier echter met name niet-cox1-specifieke plaatjesreactiviteit. De trombocyt heeft echter met name COX1 en in veel mindere mate COX2. Aspirine grijpt bovendien voornamelijk aan op COX1 en pas in hoge doseringen op COX2. Het meten van trombocytenreactiviteit onder behandeling met aspirine levert dus vaak niet-specifieke resultaten op en geeft een te hoge inschatting van aspirine HPR, terwijl de assays die specifiek COX1-remming meten een consistent effect van aspirine laten zien. 7,9 Tegenwoordig wordt derhalve gedacht dat de prevalentie van ware aspirineresistentie waarschijnlijk verwaarloosbaar is. Er is in de praktijk derhalve feitelijk geen rol voor het meten van respons op aspirine en het wordt niet aanbevolen door richtlijnen. Het zal derhalve in dit artikel grotendeels buiten beschouwing worden gelaten. De variabiliteit in de respons op clopidogrel is daarentegen uitgebreid en consistent beschreven. Met een gemiddelde prevalentie van 25% vertoont een substantiële proportie van patiënten HPR. 14 Bovendien hebben veel studies een duidelijk verband met (recidief) atherotrombotische gebeurtenissen laten zien bij ACS-patiënten en patiënten die een PCI ondergaan. 12 Lage trombocytenreactiviteit (LPR) komt echter ook voor bij behandeling met clopidogrel en Sibbing et al. toonden bovendienin een cohort van PCI-patiënten aan dat LPR geassocieerd was met een driemaal verhoogd risico op bloedingen. 15 De variabiliteit in P2Y12-remming bij clopidogrel wordt onder andere veroorzaakt doordat clopidogrel een prodrug is die eerst moet worden omgezet naar een actieve metaboliet. Dit proces vindt in de lever plaats met behulp van cytochroom-p450-systeem in twee stappen waarbij onder andere het CYP2C19-enzym is betrokken. Hiervan zijn meerdere genetische polymorfismen zijn beschreven. De loss-of-function -allelen CYP2C19*2 en CYP2C19*3 komen in de praktijk het meest voor en deze allelen zijn onafhankelijk geassocieerd met een toename van ischemische gebeurtenissen. 16 Daarentegen komt ook het gain-of-function -allel CYP2C19*17 voor, dat is geassocieerd met een verhoogd metabolisme van clopidogrel en derhalve lagere trombocytenreactiviteit. Variabiliteit in de trombocytenaggregatierespons komt bij ticagrelor en prasugrel veel minder voor dan bij clopidogrel. 7 Hoewel prasugrel ook een prodrug is die CYP-gemedieerde biotransformatie moet ondergaan, heeft het slechts één activatiestap nodig, terwijl ticagrelor direct actief is. In een recente studie van patiënten die van clopidogrel naar prasugrel of ticagrelor werden omgezet werd HPR gereduceerd en, variërend per test, maar bij minder dan 15% van de patiënten gevonden. 17 Anderzijds lijkt LPR juist vaker voor te komen bij deze middelen in vergelijking met clopidogrel. 18 Zowel prasugrel als ticagrelor is effectiever in het voorkomen van ischemische gebeurtenissen dan clopidogrel. Beide middelen geven wel meer bloedingen. INDICATIES EN BEWIJSVOERING VOOR HET GEBRUIK VAN TROMBOCYTEN- AGGREGATIEREMMERS IN DE PRAKTIJK Zowel HPR als LPR komen dus frequent voor en verscheidene studies hebben laten zien dat zij een goede prognostische voorspeller zijn van ischemische uitkomsten en van bloedingen, alhoewel de afkappunten van HPR en LPR aan discussie onderhevig zijn. Derhalve lijkt het logisch om behandeling te sturen aan de hand van trombocytenfunctietesten met als doel hiermee het trombotische risico en het bloedingsrisico te balanceren bij de individuele patiënt. In de literatuur wordt dit aangeduid als een therapeutisch venster tussen LPR en HPR. Meerdere studies in cardiologische patiëntenpopulaties hebben vervolgens onderzocht of het gebruiken van standaard 8

4 370 TABEL 2. Overzicht methodiek en uitkomsten van grote gerandomiseerde studies naar effect van plaatjesfunctiegestuurde behandeling. Studie Aantal patiënten Populatie Studieopzet en gebruikte test Behandeling Ischemisch eindpunt Ischemische uitkomsten Uitkomstmaat bloedingen Bloedingen Limitaties GRAVITAS Stabiel coronairlijden en ACS VerifyNow bij alle patiënten (HPR: >230 PRU) Patiënten met HPR: 1:1-randomisatie naar clopidogrel 150 mg vs. 75 mg 1 dd Composiet van cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct of stenttrombose HR 1,01; p=0,97 Matige of ernstige bloeding volgens GUSTO-criteria HR 0,59; p=0,10 - Dubbele dosering clopidogrel (in plaats van prasugrel) in monitoringgroep - Laag aandeel ACS - Aantal events lager dan powerberekening TRIGGER- PCI 423 Stabiel coronairlijden VerifyNow bij alle patiënten (HPR >208 PRU) Patiënten met HPR: 1:1-randomisatie naar prasugrel 10 mg 1 dd vs. clopidogrel 75 mg 1 dd Composiet van cardiovasculaire dood of myocardinfarct 0 vs. 0,5% (0 vs. 1 patiënt) Niet-CABGgerelateerde majeure bloedingen volgens TIMI-criteria 1,4 vs. 0,5% (3 vs. 1 patiënten) - Zeer laag aantal events - Laagrisicopatiënten ARCTIC Stabiel coronairlijden en ACS 1:1-randomisatie naar standaardbehandeling vs. gemonitorde therapie met VerifyNow (HPR >235 of 15% remming; LPR >90% remming) Standaardgroep: clopidogrel (of prasugrel) ter beoordeling van behandelaar Gemonitorde groep: indien HPR: prasugrel 10 mg of clopidogrel 150 mg Indien NPR of LPR: clopidogrel 75 mg Composiet van dood, myocardinfarct, stenttrombose, CVA of urgente revascularisatie HR 1,13; p=0,10 STEEPLE majeure of mineure bloeding HR 0,69; p=0,08 - Laag aandeel ACS-patiënten - Merendeel patiënten in gemonitorde groep behandeld met dubbele dosering clopidogrel ANTARCTIC 877 ACSpatiënten, leeftijd 75+ 1:1-randomisatie naar conventionele therapie vs. gemonitorde therapie met VerifyNow (HPR 208 PRU; LPR 85 PRU) Conventionele groep: prasugrel 5 mg 1 dd Gemonitorde groep: standaardbehandeling prasugrel 5 mg 1 dd, bij HPR prasugrel 10 mg 1 dd, bij LPR clopidogrel 75 mg 1 dd Composiet van cardiovasculaire dood, myocardinfarct, CVA, stenttrombose, urgente revascularisatie en bloeding volgens BARC-definitie HR 1,0; p=0,98 TIMI, GUSTO, STEEPLE, ISTH afzonderlijk Alle nietsignificant - Prasugrel 5 mg gebruikt in controlegroep - Laag aandeel HPR in gemonitorde groep; switch vooral naar clopidogrel voor LPR

5 OVERZICHTSARTIKELEN 371 plaatjesfunctietesten klinische uitkomsten (trombotische gebeurtenissen en bloedingen) zou kunnen verbeteren bij ACS-patiënten en patiënten die PCI ondergaan. Alhoewel kleinere studies suggereerden dat het individualiseren van therapie met behulp van trombocytenfunctie (met name ischemische) uitkomsten zou kunnen verbeteren, hebben grotere gerandomiseerde studies vervolgens echter geen voordeel kunnen aantonen van het generiek toepassen hiervan Terwijl de meeste studies lieten zien dat een dergelijke op maat strategie succesvol was op het niveau van trombocytenaggregatie, vertaalde dit zich niet naar een verbetering van klinische uitkomsten (zie Tabel 2). Wel hebben deze studies een aantal belangrijke inzichten opgeleverd die tegelijkertijd de beperkingen van de studies benadrukken. In de eerste plaats werden de meeste studies verricht bij laagrisicopatiënten (electieve PCI s en laag aandeel ACS-patiënten), terwijl de resultaten suggereren dat het juist hoogrisicopatiënten zijn die baat kunnen hebben bij een gepersonaliseerde strategie. 23 Het gaat dan bijvoorbeeld om patiënten met een hoog ischemisch risico (diabetes, meervats coronarialijden of eerder myocardinfarct) of juist een hoog bloedingsrisico (patiënten met anemie, trombopenie, eerdere bloeding). Verder werd in de meeste van deze studies bij patiënten met HPR veelal de dosering clopidogrel verhoogd in plaats van over te gaan op de meer potentere middelen ticagrelor of prasugrel, zoals tegenwoordig door richtlijnen wordt aanbevolen in geval van HPR. 7 Het generiek toepassen van trombocytenfunctie bij alle patiënten is dus niet geïndiceerd, maar individuele patiënten met een hoog bloedings- en/of ischemisch risico (of risico op stenttrombose) kunnen baat hebben bij een trombocytenfunctiegestuurde behandelstrategie. 4 Een andere patiëntengroep waarin plaatjesfunctietesten een voordeel kunnen hebben zijn patiënten die met DAPT worden behandeld en (cardiale) chirurgie moeten ondergaan. De TARGET-CABG-studie toonde aan dat trombocytenfunctiegeleide timing van cardiale chirurgie een 50% kortere wachttijd voor de operatie opleverde dan een strategie waarbij een standaard vaste wachtduur in acht werd genomen. 24 Alhoewel klinische uitkomsten in deze studie niet verschilden, is dit een belangrijke bevinding, zeker omdat dit vaak instabiele patiënten zijn waarbij urgente chirurgie gewenst is. Samenvattend loont het dus niet om trombocytenfunctietesten bij alle patiënten te verrichten. Het toepassen van trombocytenfunctietesten moet worden beperkt tot specifieke patiëntengroepen of indicaties. Het gaat hierbij om: - patiënten met stenttrombose of andere recidief trombotische gebeurtenissen tijdens DAPT; - patiënten met significante bloedingen tijdens DAPT; - patiënten die worden behandeld met DAPT en zowel een hoog ischemisch risico als bloedingsrisico hebben; - patiënten die met een P2Y12-remmer worden behandeld en urgente chirurgie moeten ondergaan waarbij de timing van de chirurgie kan worden vastgesteld met trombocytenfunctietesten. CONCLUSIE Hoge residuele trombocytenagregatie komt bij ongeveer 25% van de met clopidogrel behandelde patiënten voor en in mindere mate tijdens ticagrelor en prasugrel, terwijl lage residuele trombocytenaggregatie juist meer voorkomt bij deze laatste middelen. Een duidelijke relatie is aangetoond met klinische uitkomsten, zoals bloedingen en ischemische gebeurtenissen, maar een voordeel is niet aangetoond van het routinematig aanpassen van de behandeling op basis van trombocytenfunctietesten. Het gebruik hiervan is voorbehouden aan geselecteerde hoogrisicosubgroepen en bij het vaststellen van de timing van cardiale chirurgie. REFERENTIES 1. Maree AO, et al. Variable platelet response to aspirin and clopidogrel in athero- thrombotic disease. Circulation 2007;115(16): Leon MB, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998;339(23): Taniuchi M, et al. Randomized comparison of ticlopidine and clopidogrel after intracoronary stent implantation in a broad patient population. Circulation 2001;104(5): Authors/Task force members, et al ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014;35(37): Roffi M, et al ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37(3): Sibbing D, et al. Platelet aggregation and its association with stent thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients: initial evidence of a therapeutic window. J Am Coll Cardiol 2010;56(4): Aradi D, et al. Platelet function testing in acute cardiac care - is there a role for prediction or prevention of stent thrombosis and bleeding? Thromb Haemost 2015;113(2): Tantry US, et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol 2013;62(24): Kovács EG, et al. New direct and indirect methods for the detection of cyclooxygenase 1 acetylation by aspirin; the lack of aspirin resistance among healthy individuals. Thromb Res 2013;131(4):

6 372 OVERZICHTSARTIKELEN AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Ware aspirineresistentie komt niet of nauwelijks voor. Variabiliteit in de respons op clopidogrel komt daarentegen bij een kwart van alle patiënten voor (in veel mindere mate bij ticagrelor en prasugrel) en is geassocieerd met trombotische gebeurtenissen. Ticagrelor en prasugrel geven wel meer bloedingen. 2 De belangrijkste testen voor het meten van trombocytenaggregatie zijn klassieke lichttransmissieaggregometrie (LTA), de VerifyNow, de Multiplate en de Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Phosphorylation Assay (VASP), waarbij de LTA de gouden standaard is en de VerifyNow goed correleert en zeer gebruiksvriendelijk is. 3 Een voordeel van het routinematig meten van trombocytenaggregatie bij alle P2Y12-behandelde patiënten is niet aangetoond en het gebruik is daarom voorbehouden aan specifieke subgroepen. 10. Orme R, et al. Monitoring antiplatelet therapy. Semin Thromb Hemost 2017; 43(3): Janssen PW, et al. Platelet function testing and tailored antiplatelet therapy. J Cardiovasc Transl Res 2013;6(3): Breet NJ, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA 2010;303(8): Consuegra-Sánchez L, et al. Assessment of high on-treatment platelet reactivity in patients with ischemic heart disease: concordance between the Multiplate and VerifyNow assays. J Thromb Haemost 2013;11(2): Combescure C, et al. Clinical implications of clopidogrel non-response in cardiovascular patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010;8(5): Sibbing D, et al. Platelet aggregation and its association with stent thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients: initial evidence of a therapeutic window. J Am Coll Cardiol 2010;56(4): Mega JL, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360(4): Rollini F, et al. A head-to-head pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. ticagrelor after switching from clopidogrel in patients with coronary artery disease: results of a prospective randomized study. Eur Heart J 2016;37(35): Grosdidier C, et al. Effect of CYP2C19*2 and *17 genetic variants on platelet response to clopidogrel and prasugrel maintenance dose and relation to bleeding complications. Am J Cardiol 2013;111(7): Hazarbasanov D, et al. Tailoring clopidogrel dose according to multiple electrode aggregometry decreases the rate of ischemic complications after percutaneous coronary intervention. J Thromb Thrombolysis 2012;34(1): Siller-Matula JM, et al. Personalized antiplatelet treatment after percutaneous coronary intervention: the MADONNA study. Int J Cardiol 2013;167(5): Siller-Matula JM, et al. Why have studies of tailored anti-platelet therapy failed so far? Thromb Haemost 2013;110(4): Cayla G, et al. Platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy in elderly patients stented for an acute coronary syndrome (ANTARCTIC): an open-label, blinded-endpoint, randomised controlled superiority trial. Lancet 2016;388(10055): Godschalk TC, et al. Effect of tailored antiplatelet therapy to reduce recurrent stent thrombosis and cardiac death after a first episode of stent thrombosis. Am J Cardiol 2017;119(10): Mahla E, et al. Platelet function measurement-based strategy to reduce bleeding and waiting time in clopidogrel-treated patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: the timing based on platelet function strategy to reduce clopidogrel-associated bleeding related to CABG (TARGET-CABG) study. Circ Cardiovasc Interv 2012;5(2): ONTVANGEN 11 MEI 2017, GEACCEPTEERD 27 SEPTEMBER 2017.