NHG-Standpunt Interactie clopidogrel en protonpompremmer. 13 juli RMM Geijer, MM Verduijn

Transcriptie

1 NHG-Standpunt Interactie clopidogrel en protonpompremmer 13 juli 2010 RMM Geijer, MM Verduijn Samenvatting Clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur is onder andere geïndiceerd na stentplaatsing bij een acuut coronair syndroom (ACS). Vanwege het verhoogde risico op gastroïntestinale bloedingen wordt vaak bij deze patiënten een protonpompremmer (PPI) voorgeschreven. Er is echter een mogelijke interactie tussen de PPI s omeprazol en esomeprazol en clopidogrel. Door deze interactie wordt de werkzaamheid van clopidogrel mogelijk negatief beïnvloed en het risico op atherotrombotische complicaties na stentplaatsing verhoogd. Het advies berust vooral op indirect bewijs, dat wil zeggen op farmacokinetisch onderzoek waaruit blijkt dat omeprazol de maximale plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel bijna halveert en de remmende werking van clopidogrel op de plaatsjesaggregatie met meer dan 30% vermindert. Het NHG adviseert om het gelijktijdig gebruik van de PPI s omeprazol en esomeprazol met clopidogrel te vermijden. Dit advies geldt niet voor de overige protonpompremmers. Adviezen voor de dagelijkse praktijk Ga bij een patiënt die clopidogrel samen met (es)omeprazol gebruikt de volgende aspecten na: 1. Is er nog een indicatie voor clopidogrel? (Het nut van langer dan twaalf maanden gebruik van clopidogrel na een percutane coronaire interventie zoals het plaatsten van een stent is niet aangetoond). Staak de clopidogrel als de indicatie niet meer actueel is. 2. Bij aanwezigheid van een indicatie voor clopidogrel: ga na of er een indicatie is voor maagbescherming zoals gelijktijdig gebruik van ASA of een ulcus pepticum in de voorgeschiedenis. Staak de maagbescherming als de indicatie ontbreekt (zie ook de Farmacotherapeutische Richtlijn Pijnbestrijding). 3. Bij aanwezigheid van een indicatie voor clopidogrel én voor maagbescherming: vervang (es)omeprazol door een andere PPI, bijvoorbeeld pantoprazol 20 mg. Achtergronden Indicatie maagbescherming. Het gebruik van clopidogrel en dan vooral het gebruik van clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA) geeft een verhoogd risico op een gastrointestinale bloeding. In een Cochrane review (2 onderzoeken, n=28165) was er bewijs dat combinatietherapie van ASA plus clopidogrel gepaard gaat met een significant hoger risico op maagdarmbloedingen dan monotherapie met een ASA (2,6% vs. 1,9%; OR 1,34 95%-BI 1,14 tot 1,57) [Squizzato 2007]. Veel patiënten die clopidogrel voorgeschreven krijgen, krijgen daarom tevens een PPI, met name bij additionele risicofactoren (zoals gelijktijdig gebruik van ASA) of een ulcus pepticum in de voorgeschiedenis. Interactiemechanisme. Clopidogrel is een prodrug en wordt door een aantal leverenzymen omgezet in een actieve metaboliet. Bij deze omzetting speelt vooral CYP2C19 een belangrijke rol. Omeprazol en esomeprazol zijn sterke CYP2C19-remmers [Li 2004]. Uit farmacokinetisch interactieonderzoek blijkt dat omeprazol de maximale plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel bijna halveert [FDA2009]. In een gerandomiseerd cross-overonderzoek ontvingen 72 gezonde proefpersonen clopidogrel (start 300 mg, gevolgd door 75 mg per dag) met en zonder omeprazol (80 mg per dag). In combinatie met omeprazol was de maximale plasmaconcentratie van de actieve clopidogrelmetaboliet op de eerste dag 46% en op de vijfde dag 42% lager dan wanneer géén omeprazol werd gebruikt. Daarnaast werd de trombocytenaggregatie door clopidogrel op de eerste dag 47% en op de vijfde dag 30% minder geremd dan zonder gelijktijdig omeprazol. In een tweede onderzoek ontvingen 72 gezonde proefpersonen dezelfde doses clopidogrel en omeprazol, maar dan met een doseringsinterval van 12 uur. Ook toen werd een vergelijkbare invloed van omeprazol op de vorming van de actieve 1

2 metaboliet en werking van clopidogrel gevonden [FDA 2009]. Door spreiding van de toedieningtijdstippen bleef de interactie tussen omeprazol en clopidogrel dus bestaan. Dit onderzoek is uitgevoerd door de fabrikant van Plavix en vooralsnog niet gepubliceerd, maar de resultaten zijn wel opgenomen in de gepubliceerde EPAR (European Public Assessment Report) van Plavix. Deze bevindingen zijn geheel in overeenstemming met de resultaten van interactieonderzoeken met (es)omeprazol en andere CYP2C19-substraten zoals fenytoïne, warfarine en diazepam [Blume 2006, Andersson 2001]. Omdat zowel omeprazol als esomeprazol sterke CYP2C19-remmers zijn en vergelijkbare effecten hebben op het metabolisme van andere CYP2C19-substraten is het aannemelijk dat ook esomeprazol de concentratie van de actieve metaboliet van clopidogrel verlaagt. Verschillende interactieonderzoeken laten zien dat pantoprazol géén interactie geeft met CYP2C19- substraten [Blume 2006]. Er zijn slechts enkele interactieonderzoeken met rabeprazol en lansoprazol uitgevoerd. Ook daaruit blijkt géén significante invloed van deze PPI s op het metabolisme van CYP2C19-substraten. Absorptie en metabolisme clopidogrel. Er is een associatie aangetoond tussen de aanwezigheid van variantallelen en een gewijzigde absorptie en metabolisme van clopidogrel. In een observationeel onderzoek werd eerst de associatie tussen functionele genetische varianten van de CYP-genen, de hoogte van de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet van clopidogrel en de mate van plaatjesaggregatieremming als respons op clopidogrel onderzocht bij 162 gezonde vrijwilligers. Gezonde proefpersonen die drager zijn van ten minste één van de CYP2C19-variantallelen hadden significant lagere concentraties van de metaboliet en minder plaatjesaggregatieremming dan gezonde vrijwilligers met het wild-type (meest voorkomende) allel. Vervolgens werd de associatie tussen genetische varianten en cardiovasculaire uitkomsten bestudeerd in een cohort van 1477 patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS) uit de TRITON-TIMI 38 trial. Patiënten in de TRITON-TIMI 38 trial met een variantallel van CYP2C19 hadden een hoger risico op ernstige cardiovasculaire incidenten, waaronder stenttrombose, dan patiënten met het wild-type CYP2C19-allel [Mega 2009]. Een observationeel onderzoek (n=2208 patiënten met een acuut myocardinfarct) concludeerde dat patiënten met een ACS die worden behandeld met clopidogrel en drager zijn van een CYP2C19- of ABCB1-variantallel een 1,5-2,4 maal groter risico hebben op een ernstig cardiovasculair incident dan patiënten met het wild-type CYP2C19- of ABCB1-allel, met name bij patiënten met een CYP2C19- variantallel die een percutane interventie (PCI) ondergingen [Simon 2009]. Deze variantallelen zouden voorkomen bij tot 30% van de caucasiërs en 55% van de mensen uit Oost-Azië [Desta 2002]. Omdat de grootte van de beïnvloeding van de respons op clopidogrel door de aanwezigheid van variantallelen vergelijkbaar is aan de beïnvloeding door de interactie tussen (es)omeprazol en clopidogrel, concludeert men uit het farmacokinetisch onderzoek dat er sprake is van een klinisch relevante interactie tussen (es)omeprazol en clopidogrel. Interactieonderzoek met klinische uitkomstmaten. Er zijn vier retrospectieve observationele onderzoeken gepubliceerd naar de interactie tussen omeprazol en clopidogrel. In twee van deze onderzoeken gaf het gebruik van omeprazol naast clopidogrel een significant hoger risico van gemiddeld 25% op het ontwikkelen van een myocardinfarct [Juurlink 2009] dan wel overlijden of heropname door een ACS, in de periode van één jaar [Ho 2009]. In twee andere onderzoeken werd géén associatie tussen gelijktijdig gebruik van omeprazol en clopidogrel en het optreden van cardiovasculaire complicaties gevonden [Ray 2010; Rassen 2009]. In de laatste twee onderzoeken heeft men onderbouwd gecorrigeerd voor het feit dat PPI-gebruikers vaak ouder zijn en meer comorbiditeit hebben dan niet-ppi-gebruikers. Uit een vroegtijdig gestaakt onderzoek, waarbij patiënten na een ACS of PCI gerandomiseerd zijn naar het gebruik van clopidogrel of combinatie clopidogrel/omeprazol, bleek omeprazol effectief in het voorkomen van het primaire eindpunt gastroïntestinale complicaties. Omeprazol was niet geassocieerd met een verhoogd risico op het secundaire eindpunt cardiovasculaire complicaties [Bhatt 2009]. Er is geen onderzoek op klinische uitkomstmaten gepubliceerd naar de interactie tussen esomeprazol en clopidogrel. Uit drie onderzoeken op klinische uitkomstmaten naar de interactie tussen pantoprazol en clopidogrel bleek geen associatie tussen het gebruik van pantoprazol en een verhoogd risico op overlijden door een 2

3 cardiovasculaire gebeurtenis of op een myocardinfarct of CVA [Juurlink 2009; Ray 2010; Rassen 2009]. Uit een retrospectief cohortonderzoek bleek wel een verhoogd risico op heropname wegens stent of op een myocardinfarct bij de combinatie van clopidogrel en pantoprazol 1,93(1,05-3,54) vergeleken met clopidogrel zonder PPI [Stockl 2010]. Rabeprazol bleek in een retrospectief cohort onderzoek geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden of heropname door ACS in de periode van één jaar [Ho 2009]. Een post-hoc-analyse waarin patiënten die een geplande PCI ondergingen gerandomiseerd werden naar een behandeling met prasugrel of clopidogrel (33% van de clopidogrel-patiënten gebruikte een PPI: (es)omeprazol, pantoprazol of lansoprazol) toonde geen associatie tussen het risico op overlijden door een cardiovasculaire gebeurtenis of op een myocardinfarct of CVA gedurende één jaar (geconjugeerd HR voor omeprazol 0,94; 95%-BI 0,80 tot 1,11) [O Donoghue 2009]. Deze patiënten waren echter jonger en hadden minder vaak diabetes en nierfalen dan de patiënten in de eerder beschreven retrospectieve observationele onderzoeken. Ook in andere post-hoc-analyses van onderzoeken bij patiënten met ACS en bij patiënten die een PCI ondergingen werd geen associatie gevonden tussen gebruik van een PPI naast clopidogrel en het risico op cardiovasculaire trombotische complicaties of overlijden gedurende 30 dagen tot één jaar [Metha 2009; Dunn 2008; Wallentin 2009]. De laatste twee analyses zijn alleen als abstract gepubliceerd. In deze analyses is de invloed van de individuele PPI s niet apart geanalyseerd. Interactie-onderzoek met plaatjesfunctietesten als uitkomstmaat. In twee prospectieve observationele onderzoeken en in een onderzoek waarbij patiënten naar omeprazol of pantoprazol werden gerandomiseerd vond men met verschillende plaatjesfunctietesten dat omeprazolgebruikers een 14 tot 38% hogere plaatjesaggregatie hadden dan patiënten zonder een PPI [Cuisset 2009; Sibbing 2009; Zuern 2009]. Dit resultaat wijst op een verminderde werking van clopidogrel in aanwezigheid van omeprazol. In drie prospectieve observationele onderzoeken is de invloed van esomeprazol op de werking van clopidogrel onderzocht. In het grootste onderzoek was esomeprazol geassocieerd met een hogere plaatjesaggregatie [Zuern 2009]. In de andere twee kleinere onderzoeken werd geen associatie van esomeprazol met de mate van plaatjesaggregratie gevonden [Sibbing 2009; Siller-Matula 2009]. In twee onderzoeken werd geen invloed gevonden van pantoprazol op de werking van clopidogrel, terwijl dat in die onderzoeken wel werd gevonden voor omeprazol [Cuisset 2009; Sibbing 2009]. In een ander onderzoek vond men bij pantoprazolgebruikers wel een hogere plaatjesaggregatie dan bij patiënten zonder PPI [Zuern 2009; Siller-Matula 2009]. In een gerandomiseerd cross-over onderzoek bij 24 gezonde proefpersonen had lansoprazol geen effect op de remming van de plaatjesaggregatie door clopidogrel [Small 2008]. De invloed van rabeprazol op de remming van de plaatjesaggregatie is niet onderzocht. Overwegingen De retrospectieve en observationele onderzoeken naar de vraag of er een verband is tussen het gelijktijdig gebruik van een PPI plus clopidogrel en een verhoogde kans op heropname voor een acuut myocardinfarct of overlijden hebben tegenstrijdige resultaten. De bewijskracht is zoals gebruikelijk bij patiëntveiligheidsonderzoek naar mogelijke schade door bijwerkingen of interacties, minder sterk door het type onderzoek (observationeel) en het reële risico op confounding door onvoldoende correctie voor verschillen in de subgroepen zoals hogere leeftijd en comorbiditeit. Daarnaast is er onduidelijkheid over de rol is van variantallelen die de omzetting van clopidogrel in een actieve metaboliet beïnvloeden. Er is echter wel een aannemelijke mechanistische verklaring voor de interactie tussen (es)omeprazol en clopidogrel. Het advies van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en European Medicines Agency (EMA) om uitsluitend het gelijktijdig gebruik van omeprazol en esomeprazol met clopidogrel te vermijden berust, zoals gebruikelijk bij aanbevelingen over vermijdbare geneesmiddelinteracties, op farmacokinetische interactieonderzoeken, waaruit blijkt dat omeprazol de maximale plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel bijna halveert. Omdat esomeprazol ook een interactie geeft met andere CYP2C19 substraten, is het aannemelijk dat ook esomeprazol de concentratie van de actieve metaboliet van clopidogrel verlaagt. Daarnaast is er onderzoek waaruit 3

4 blijkt dat omeprazol de werking van clopidogrel op de plaatjesaggregratie met meer dan 30% vermindert. Het CBG en de EMA adviseren om het gelijktijdig gebruik van de PPI s omeprazol en esomeprazol met clopidogrel te vermijden. Dit advies geldt niet voor de overige protonpompremmers. Het NHG heeft na overleg met de koepels van apothekers, cardiologen, Maag- Darm- Leverartsen en CBG besloten dit advies over te nemen. 4

5 Literatuurlijst Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, Rohss K. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)- isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001;40: Aubert RE, Epstein RS, Teagarden JR, Xia F, Yao J, Desta Z, et al. Abstract 3998: Proton Pump Inhibitors Effect on Clopidogrel Effectiveness: The Clopidogrel Medco Outcomes Study. Circulation 2008;118:S. Bhatt DL. COGENT: A prospective, randomized, placebo-controlled trial of omeprazole in patients receiving aspirin and clopidogrel. Presented at: Transcatheter Cardiovascular Therapeutics; September 24 San Francisco, California Blume H, Donath F, Warnke A, Schug BS. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Drug Saf 2006;29: Chong E, Ensom MH. Pharmacogenetics of the proton pump inhibitors: a systematic review. Pharmacotherapy 2003;23: Cuisset T, Frere C, Quilici J, Poyet R, Gaborit B, Bali L, et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) prospective randomized study. J Am Coll Cardiol 2009;54: Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet 2002;41: Dunn SP, Macaulay TE, Brennan DM, Campbell CL, Charnigo RJ, Smyth SS, et al. Abstract 3999: Baseline Proton Pump Inhibitor Use is Associated with Increased Cardiovascular Events With and Without the Use of Clopidogrel in the CREDO Trial. Circulation 2008;118:S. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51: Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, Peterson ED, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301: Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, Szmitko PE, Austin PC, Tu JV, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180: Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004;32: Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360: Mehta SR. CURRENT OASIS 7: A 2X2 Factorial Randomized Trial of Optimal Clopidogrel and Aspirin Dosing in Patients with ACS Undergoing an Early Invasive Strategy with Intent For PCI. Presented at Congress of European Society of Cardiology, September 2009, Barcelona Spain O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374: Ray WA, Murray KT, Griffin MR, Chung CP, Smalley WE, Hall K, et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Ann Intern Med 2010;152:

6 Rassen JA, Choudhry NK, Avorn J, Schneeweiss S. Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome. Circulation 2009;120: Sibbing D, Kastrati A. Risk of combining PPIs with thienopyridines: fact or fiction? Lancet 2009;374: Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, Kreiner G, Christ G, Jilma B. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157: Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Meneveau N, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360: Small DS, Farid NA, Payne CD, Weerakkody GJ, Li YG, Brandt JT, et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008;48: Squizzato A, Keller TT, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD Stanek EJ. The effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated with clopidogrel following coronary stenting: the clopidogrel outcomes study. Medco Health Solutions Keller TT, Squizzato A, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD Stockl KM, Le L, Zakharyan A, Harada AS, Solow BK, Addiego JE et al. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor. Arch Intern Med 2010;170: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361: Wang TY, Chen AY, Roe MT, Ohman EM, Gibler WB, Peterson ED. Abstract 4586: Balancing Mortality Benefit vs. Bleeding Risk for Intensive Antiplatelet Therapy among Acute Coronary Syndrome Patients: Insights from the CRUSADE Registry. Circulation 2008;118:S. Zuern CS, Geisler T, Lutilsky N, Winter S, Schwab M, Gawaz M. Effect of comedication with proton pump inhibitors (PPIs) on post-interventional residual platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting treated by dual antiplatelet therapy. Thromb Res 2010;125:e51-e54. Geraadpleegde websites CBG. Herzien standpunt interactie clopidogrel met protonpompremmers. EMA. Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors; CHMP updates warning for clopidogrelcontaining medicines. Geraadpleegd 17 maart FDA, US Food and Drug Aministration Safety Alert for Human Medicinal Products Clopidogrel and Omeprazole- Drug Interaction. HumanMedicalProducts/umc htm. Geraadpleegd 17 november