Downloaded from UvA-DARE, the institutional repository of the University of Amsterdam (UvA)

Transcriptie

1 Downloaded from UvA-DARE, the institutional repository of the University of Amsterdam (UvA) File ID Filename Version uvapub: Nederlandse samenvatting final SOURCE (OR PART OF THE FOLLOWING SOURCE): Type PhD thesis Title Sudden cardiac arrest: Studies on risk and outcome Author(s) M.T. Blom Faculty AMC-UvA Year 2014 FULL BIBLIOGRAPHIC DETAILS: Copyright It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content licence (like Creative Commons). UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( (pagedate: )

2

3

4 In West Europa wordt 15-20% van alle sterfgevallen met een natuurlijke oorzaak veroorzaakt door een plotselinge hartstilstand. Plotselinge hartstilstand komt een plotselinge hartstilstand meestal een cardiale oorzaak heeft ( 70%), is in ongeveer 50% van deze gevallen een hartstilstand het eerste teken van cardiovasculaire ziekte. Plotselinge hartstilstand in de algemene bevolking is het gevolg van een combinatie omstandigheden. Om het aantal sterfgevallen door een plotselinge hartstilstand te diegenen die risico lopen, om daarmee een plotselinge hartstilstand te voorkomen, en 2) optimaliseer de keten van zorg na een reanimatie buiten het ziekenhuis om de overleving na een plotselinge hartstilstand te verbeteren. Het risico van het optreden van een plotselinge hartstilstand zelf kan bestudeerd worden, maar ook indicatoren van risico op plotselinge hartstilstand kunnen onderwerp van studie zijn. Zo n indicator is bijvoorbeeld een afwijking op het elektrocardiogram (ECG). Deel I van dit proefschrift beschrijft vier studies van risico-indicatoren op het ECG, terwijl deel II en deel III studies van risicofactoren voor het optreden van en overleving na een plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis beschrijven. In een recente studie hebben wij aangetoond dat mensen met epilepsie een verhoogd risico hebben op plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis door een ventriculaire hoofdstuk 2 hebben we dit onderwerp verder onderzocht en bekeken of afwijkingen op het ECG die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op plotselinge hartstilstand vaker voorkomen bij mensen met epilepsie. In een cross-sectionele, retrospectieve studie analyseerden we de ECGs van 185 mensen met refractaire epilepsie en van 178 controles zonder epilepsie, waarbij we gegevens verzamelden over epilepsie, cardiale co-morbiditeit, en medicatiegebruik. Drie risicoindicatoren van plotselinge hartstilstand werden bestudeerd: QTc-verlenging, het Brugada ECG patroon, en early repolarisation pattern (ERP). QTc-verlenging en ERP 34% vs. 13%), terwijl de prevalentie van het Brugada ECG patroon vergelijkbaar was in beide groepen (2% vs. 1%). Na correctie voor co-variaten bleef epilepsie geassocieerd met ERP (OR adj 2,4) en ernstige QTc-verlenging (OR adj 9,9). Onze bevindingen werden niet verklaard door co-morbiditeit of medicijngebruik.

5 Hoofdstuk 3 beschrijft een vergelijkbare aanpak in patiënten met schizofrenie. Het risico op plotselinge hartstilstand is verhoogd bij deze patiënten, maar de onderliggende oorzaken daarvan zijn niet volledig duidelijk. In deze studie vergeleken we ECG-indicatoren van verhoogd risico op plotselinge hartstilstand, (in het bijzonder het Brugada ECG patroon en QTc-verlenging) tussen patiënten met schizofrenie en twee controle groepen zonder schizofrenie uit de algemene bevolking. In een cross-sectionele studie analyseerden we ECGs van een cohort van 275 patiënten met schizofrenie, in samenhang met medicatiegebruik. We vergeleken de resultaten met niet-schizofrene individuen van vergelijkbare leeftijd (n=179) en, om rekening te houden met de veronderstelde versnelde veroudering bij schizofrenie, met individuen die gemiddeld vaker voorkwam bij schizofrenie patiënten (11,6%) dan bij de controle cohorten (1,1% en 2,4%). De prevalentie was eveneens verhoogd bij patiënten met schizofrenie die geen medicatie gebruiken welke het cardiale natriumkanaal blokkeert (zoals sommige antipsychotica). We vonden ook een hogere prevalentie van QTc-verlenging bij schizofrenie patiënten (5,8% vs. 0% en 2,8%), maar deze werd grotendeels verklaard door andere factoren, zoals het gebruik van het QTc-verlengende (antipsychotische) medicatie. De bevindingen uit hoofdstuk 2 en 3 kunnen richting geven aan verder onderzoek naar verhoogd risico op plotselinge hartstilstand bij mensen met epilepsie of schizofrenie. Het is denkbaar dat varianten in genen die zowel in het hart als in de hersenen tot expressie komen kunnen leiden tot enerzijds epilepsie of schizofrenie en anderzijds tot een aangeboren gevoeligheid voor cardiale hartritmestoornissen. Dit zou mogelijk de associatie van deze ziekten met afwijkingen op het ECG en een verhoogd risico op plotselinge hartdood kunnen verklaren. Hoewel het gebruik van de natriumkanaal blokkerende of QTc-verlengende geneesmiddelen onze ECGbevindingen niet verklaren, achten we het wel zeer waarschijnlijk dat het gebruik van medicatie en (cardiale) co-morbiditeit het risico op plotselinge hartdood in beide patiëntengroepen aanzienlijk kan beïnvloeden. Onze bevindingen suggereren dat het maken van een ECG als onderdeel van een periodieke cardiovasculaire screening bij te zijn met het voorschrijven van medicatie die van invloed is op het natriumkanaal of het QTc-interval (epilepsie) om het risico op plotselinge hartdood te minimaliseren. Hoofdstuk 4 presenteert een studie naar de effecten van laag gedoseerde haloperidol op het QTc-interval in een ziekenhuispopulatie. Haloperidol heeft QTc-interval verlengende effecten door blokkade van het cardiale kaliumkanaal. Het effect van haloperidol in patiënten met multipele co-morbiditeit is minder goed bekend. Het doel van deze studie was om de veranderingen in QTc-duur tijdens een lage dosis haloperidol te in kaart te brengen, en om associaties tussen klinische variabelen en

6 potentieel gevaarlijke QTc-verlenging te evalueren. In een retrospectief cohortonderzoek en 2007 haloperidol kregen toegediend. Voor deze studie hebben we de patienten geincludieerd waarvoor ECGs van voor, tijdens en na haloperidolgebruik beschikbaar waren (n=97). QTc-duur werd voor, tijdens en na haloperidolgebruik gemeten. Klinische variabelen voor haloperidolgebruik (nulmeting) en tijdens elke volgende ECG registratie werden verkregen uit de patiëntendossiers. We vonden dat QTc-verlenging bij een lage dosering haloperidol vooral voor kwam bij patiënten met een normale QTc-duur bij de nulmeting. Omgekeerd zagen we een onverwachte QTc-verkorting optreden bij de meeste patiënten met een borderline of abnormale QTc-duur tijdens de nulmeting. Bovendien had 94% van de patiënten met een potentieel gevaarlijke QTcduur tijdens haloperidolgebruik bij aanvang een QTc-duur binnen normale waarden. Een toename in QTc-duur tot potentieel gevaarlijk niveau (stijging >50 ms of >500 ms) was naast QTc-duur bij nulmeting ook geassocieerd met een operatie en tekenen van ontsteking voor haloperidolgebruik, respectievelijk een verhoogd en een verlaagd risico. Hoewel patiënten met cardiovasculaire risicofactoren een hoger risico op QTc- met deze variabelen. In hoofdstuk 5 hebben we dit onderwerp verder onderzocht in oudere patiënten met meerdere co-morbiditeiten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor een heupoperatie. Haloperidol wordt vaak perioperatief voorgeschreven aan patiënten met een heupfractuur. Aangezien de studie gepresenteerd in hoofdstuk 4 een operatie getracht om vast te stellen (1) hoe QTc-duur perioperatief verandert, (2) of een lage dosis haloperidol invloed heeft op deze veranderingen, en (3) welke klinische variabelen worden geassocieerd met potentieel gevaarlijke perioperatieve QTc-verlenging. In deze studie zijn 89 patiënten geïncludeerd (gemiddelde leeftijd 84 jaar, 24% mannen), waarvan 39 werden behandeld met haloperidol. Van deze patiënten zijn de ECGs vóór, tijdens en na heupoperatie geanalyseerd. Ook hier vonden we dat de (perioperatieve) QTcduur gedifferentieerd verandert. We observeerden hetzelfde patroon als beschreven in hoofdstuk 4, met aanzienlijke QTc-verlenging voornamelijk bij patiënten met normale QTc-duur tijdens nulmeting (preoperatief), en QTc-verkorting bij de meeste patiënten met abnormale QTc-duur tijdens nulmeting. Veranderingen in de perioperatieve QTcduur werden niet beïnvloed door haloperidolgebruik of één van de andere gemeten risicofactoren. Vanzelfsprekend achten we het onwaarschijnlijk dat QTc-verkorting bij patiënten met een verlengd QTc-interval vóór haloperidolgebruik veroorzaakt worden door de effecten van haloperidol zelf. Een meer plausibele verklaring zou kunnen zijn dat veranderingen in de onderliggende aandoening is opgetreden tijdens haloperidolgebruik, en dat deze veranderingen de QTc-duur verkorten, ondanks het haloperidolgebruik. De

7 geruststellende resultaten gepresenteerd in deze studies dienen eerst bevestigd te worden in andere populaties, voordat de aanbeveling om voorafgaand aan haloperidolgebruik een ECG te maken als standaard kan worden weggelaten in de ziekenhuiszorg. We adviseren steeds het patiëntendossier te raadplegen voor mogelijke risicofactoren voor QTc-verlenging bij het voorschrijven van haloperidol. Het tweede deel van dit proefschrift beschrijft studies die zijn uitgevoerd met gegevens van de ARREST studie, en richt zich op niet-cardiale risicofactoren voor plotselinge hartstilstand in de algemene bevolking. Hoofdstuk 6 beschrijft de rationale en opzet van het deel van ARREST dat werd opgericht om genetische, klinische en farmacologische determinanten van plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis te bestuderen, met voorbeelden van studies die met deze gegevens mogelijk zijn. Hoofdstuk 7 geeft een overzicht van het cardiale natriumkanaal en daaraan gerelateerde erfelijke elektrofysiologische stoornissen, en geeft een overzicht van de betreffende farmacotherapie. Het cardiale natriumkanaal speelt een centrale rol in de voortgeleiding van de elektrische activiteit door het hart. De functie van dit ionkanaal kan door van geneesmiddelen die voor niet-cardiale ziekten worden voorgeschreven, zoals antidepressiva en anti-epileptica. Hoofdstuk 8 beschrijft een studie naar de associatie van nortriptyline-gebruik en het risico op plotselinge hartstilstand, en mogelijke onderliggende mechanismen. In deze studie bestudeerden we de QRS-duur op het ECG tijdens rust/training in een patiënt met een ventriculaire tachycardie tijdens het sporten terwijl hij nortriptyline gebruikte. We vergeleken deze met de QRS-duur van 55 controles met/zonder nortriptyline en 24 controles met Brugada syndroom zonder nortriptyline, die een SCN5A-mutatie hebben. Moleculair-genetische (exon-trapping) en functionele (patch-clamp) experimenten lieten de mechanismen van de QRS-verlenging door nortriptyline en de SCN5A-mutatie van de patiënt zien. Tenslotte voerden we een prospectief onderzoek uit onder 944 patiënten met plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis ten gevolge van VT/VF (ARREST) en 4354 gematchte controles uit de algemene bevolking (PHARMO) om het risico van nortriptyline-gebruik voor plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis vast te stellen. We laten zien dat farmacologische (nortriptyline), genetische (loss-of-function SCN5Amutatie), en/of functionele (natriumkanaal inactivatie bij hoge hartslag) factoren samen de cardiale natriumstroom beperken en daarmee het risico voor plotselinge hartstilstand verhogen. Nortriptyline-gebruik was geassocieerd met een 4,5-voudige toename van

8 het risico voor plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis. Nortriptyline verhoogt het risico op plotselinge hartstilstand, vooral in de aanwezigheid van factoren die cardiale exciteerbaarheid verlagen. Bij het voorschrijven van natriumkanaal blokkerende geneesmiddelen als nortriptyline wordt aanbevolen om rekening te houden met andere factoren die op de natriumstroom van invloed kunnen zijn (bijvoorbeeld verlengde QRS-duur op het ECG, comedicatie, ischemie en hartfalen, hoge hartslag), analoog aan de aanbevelingen voor QT-verlengende medicatie. Hoofdstuk 9 beschrijft een case-control studie in de algemene bevolking met als doel OPD) een verhoogd risico op plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis als gevolg van VT/VF hebben, en of dit risico wordt gemedieerd door een verhoogd cardiovasculaire met plotselinge hartstilstand (ARREST) ouder dan 40 jaar, en 5793 gematchte controles (PHARMO), en vonden een hoger risico van plotselinge hartstilstand bij patiënten met OPD dan in die zonder OPD (15% bij cases, 11% bij controles, OR adj 1,4). Bij OPD- met plotselinge hartstilstand (OR 3,5) dan bij patiënten met een laag cardiovasculair voorgeschreven (OR SABA AC 2,7, vergeleken met patiënten zonder OPD). Onze patiënten. Wij raden een goed geïntegreerde pulmonale en cardiovasculaire zorg aan bij patiënten met OPD. Het laatste deel van dit proefschrift presenteert drie cohort studies naar de uitkomst van reanimaties na een plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis, en (niet-cardiale) determinanten van die uitkomst. De variabiliteit in de overlevingskansen na een reanimatie is grotendeels toe te schrijven aan verschillen in de zogenaamde keten van overleving: locatie van de hartstilstand, patiëntkarakteristieken kunnen ook een belangrijke rol spelen. Hoofdstuk 10 beschrijft een cohortstudie in de algemene bevolking van 1172 patiënten met een plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis als gevolg van VT/VF tussen 2005 en We hebben onderzocht of patiënten met OPD een lagere overlevingskans na een plotselinge harststilstand hebben dan patiënten zonder OPD. We vergeleken de overleving tot

9 spoedeisende hulp (SEH), tot ziekenhuisopname, tot ontslag uit het ziekenhuis, en op 30 dagen na de reanimatie tussen OPD-patiënten en patiënten zonder OPD. OPDpatiënten (n=178) en patiënten zonder OPD (n=994) hadden vergelijkbare overleving tot SEH (75% vs. 78%) en tot ziekenhuisopname (56% vs. 57%). Echter, de overleving Onder patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen na de reanimatie was OPD een onafhankelijke determinant van verminderde 30-daagse overleving (39% vs. 59%, OR adj 0,6). Onze resultaten suggereren dat de postreanimatiezorg in het ziekenhuis bij OPD-patiënten mogelijk aanpassing behoeft. Nauwkeurige monitoring van deze patiënten kan inzicht geven in de pathofysiologische basis van het geobserveerde verschil in overlevingskansen. Hoofdstuk 11 beschrijft een studie naar verschillen in de toegang tot reanimatiezorg en naar de uitkomst van een reanimatiepoging na een plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis tussen vrouwen en mannen. We voerden een cohortstudie uit onder de algemene bevolking ouder dan 19 jaar in Noord-Holland tussen en cardiale oorzaak buiten het ziekenhuis (via Centraal Bureau Statistiek), en alle door spoedeisende hulpdiensten uitgevoerde cardiale reanimatiepogingen na plotselinge plotselinge hartstilstand (47,2% vrouwen), en registreerden reanimatiepogingen lagere kans op een ondernomen reanimatiepoging dan mannen (OR 0,6). Neurologisch OR 0,6). Het verschil in overleving tussen mannen en vrouwen kan worden verklaard 0,6). Dit verschil in initieel ritme wordt niet verklaard door een langer tijdsinterval of door andere reanimatiekenmerken. Daarnaast hadden vrouwen minder kans op omstanderreanimatie, zelfs als er een getuige was van de plotselinge hartstilstand. We concluderen dat vrouwen minder kans op een reanimatiepoging hebben dan mannen, door zowel omstanders als door spoedeisende hulpdiensten. Wanneer bij vrouwen een reanimatiepoging wordt ondernomen, hebben ze een lagere kans om te overleven. Dit verschil is geslacht gerelateerd en kan slechts ten dele worden verklaard door reanimatiekenmerken. We adviseren een betere bewustwording van plotselinge hartstilstand onder vrouwen, om een goede herkenning te verbeteren en de toegang tot reanimatiezorg te verhogen. In hoofdstuk 12 onderzoeken we of er temporele trends kunnen worden onderscheiden in de neurologisch intacte overleving na een plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis,

10 en, zo ja, of een verandering in de overleving is toe te schrijven aan toegenomen gebruik van de AED. In verschillende gebieden zijn interventies geïntroduceerd ter verbetering een plotselinge hartstilstand te verhogen. In Nederland is het beleid in de eerste plaats gericht op het verminderen van de tijd tot de eerste schok door meer AED gebruik publiekelijk toegankelijk zijn. We deden een cohortstudie in Noord-Holland tussen 2006 en 2012, en includeerden alle patiënten met een plotselinge hartstilstand buiten het ziekenhuis met cardiale oorzaak. De kans op (neurologisch intacte) overleving is schokbaar initieel ritme (29,1% tot 41,4%). De kans op overleving is gestegen in elke percentage patiënten met gunstige neurologische uitkomst bleef hoog gedurende de onderzoeksperiode (89,9% tot 95,1%). Het AED-gebruik is bijna een verdrievoudigd tijdens de onderzoeksperiode (21,4% tot 59,3%), waardoor de tijd tussen alarmering (9,2% tot 21,7). De toename in AED-gebruik verklaard statistisch de verhoogde neurologisch intacte overleving. We concluderen dat toegenomen AED-gebruik is geassocieerd met gestegen overleving van patiënten met een schokbaar initieel ritme. We adviseren blijvende aandacht voor verbeteringen in reanimatiezorg, met een sterke leken ter plaatse.