Uw brief van Uw kenmerk Datum 10 februari 2011 Farma september 2011

Transcriptie

1 Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus EJ Den Haag Uw brief van Uw kenmerk Datum 10 februari 2011 Farma september 2011 Ons kenmerk Behandeld door Doorkiesnummer ZA/ mw. J.E. de Boer (020) Onderwerp CFHrapport 11/39 rufinamide (Inovelon ) Geachte mevrouw Schippers, In uw brief van 10 februari 2011 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of het middel rufinamide (Inovelon ) onderling vervangbaar is met een middel dat is opgenomen in het verzekerde pakket. De Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) van het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het CFHrapport 11/39 dat als bijlage is toegevoegd. Rufinamide is een triazoolderivaat dat is geregistreerd als weesgeneesmiddel voor de adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van LennoxGastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder. Het is beschikbaar als filmomhulde tabletten 200 mg en 400 mg. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom heeft rufinamide een gelijke therapeutische waarde als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek onvoldoende gegevens. Ten opzichte van felbamaat heeft rufinamide als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom een therapeutische meerwaarde; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. Rufinamide kan niet worden opgenomen op bijlage 1A en komt daarom in principe in aanmerking voor opname op bijlage 1B. Eventuele opname van rufinamide in het GVS gaat gepaard met meerkosten die geraamd worden op 0,7 miljoen per jaar. Als rufinamide ook offlabel toegepast wordt bij partiële epilepsie kunnen de meerkosten oplopen tot circa 1,6 miljoen per jaar. Aan de registratiehouder is vrijstelling verleend voor het indienen van een farmacoeconomisch dossier. Omdat voor rufinamide alleen een therapeutische meerwaarde is vastgesteld ten opzichte van felbamaat als laatste redmiddel is het advies rufinamide op te nemen in het GVS op bijlage 2 met als voorwaarde: bij patiënten met lennoxgastautsyndroom bij wie

2 Pagina 2 ZA/ geen andere behandeling (meer) aanslaat en voor wie felbamaat het enige resterende alternatief is. Hoogachtend, dr. A. Boer Wnd. Voorzitter Raad van Bestuur

3 Rapport CFHrapport 11/39 rufinamide (Inovelon ) Vastgesteld in de vergadering van 22 augustus 2011 Uitgave Volgnummer Afdeling Auteur College voor zorgverzekeringen Postbus AH Diemen Fax (020) info@cvz.nl Internet Zorg Advies Martin van der Graaff Doorkiesnummer Tel. (020)

4 Inhoud: pag. Samenvatting 1 1. Inleiding 1 2. Nieuwe chemische verbinding 1 2.a. rufinamide (Inovelon ) 1 2.a.1. Voorstel fabrikant 1 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS 1 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 3 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid 4 2.a.5. Standaarddosis 4 2.a.6. Conclusie plaats in het GVS 4 2.a.7. Literatuur 4 2.b.1. Therapeutische waardebepaling 5 2.b.2. Conclusie therapeutische waarde 5 0. Beoordeling doelmatigheid 5 2.d.1. Kostenconsequentieraming 6 2.d.2. Conclusie kostenconsequentieraming 6 3. Conclusie Bijlage(n) 1. Farmacotherapeutisch rapport rufinamide

5 1. Inleiding In de brief van 10 februari 2011 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de voorzitter van het College van zorgverzekeringen een inhoudelijke toets uit te voeren over rufinamide (Inovelon ). 2. Nieuwe chemische verbinding Samenstelling Geregistreerde indicatie 2.a. rufinamide (Inovelon ) Tablet 200 mg, 400 mg. Adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van LennoxGastaut (LGS) bij patiënten van 4 jaar en ouder. 2.a.1. Voorstel fabrikant Bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering. 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. In dit rapport zal rufinamide worden vergeleken met andere antiepileptica die worden toegepast als adjuvans bij het Syndroom van LennoxGastaut: felbamaat, benzodiazepinen (clobazam, nitrazepam), lamotrigine en topiramaat. Deze geneesmiddelen zijn beschikbaar in tabletvorm. Voor details wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch rapport. Gelijksoortig indicatiegebied 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Andere middelen die net als rufinamide zijn geregistreerd als adjuvans bij het syndroom van LennoxGastaut: Felbamaat is geregistreerd bij falen van alle beschikbare antiepileptica bij kinderen van 4 jaar of ouder. Van de benzodiazepinen is alleen nitrazepam specifiek voor lennoxgastautsyndroom geregistreerd, terwijl er alleen gecontroleerd onderzoek met clobazam is gepubliceerd. Nitrazepam is geregistreerd voor: typische en atypische 'petit mal' (syndroom van Lennox) bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder. De hoofdindicatie is echter bij slaapstoornissen. Clobazam is geregistreerd als adjuvans bij epilepsie. De (hoofd)indicatie van clobazam is echter angststoornissen. Lamotrigine is geregistreerd voor volwassenen en kinderen > 2 jaar als adjuvans voor het syndroom van Pagina 1 van 6

6 LennoxGastaut. Bij patiënten > 12 jaar mag het ook het initiële antiepilepticum zijn bij het syndroom van LennoxGastaut. Verder is het breed geregistreerd bij gegeneraliseerde, partiële epilepsie en absences. De hoofdindicatie is echter bij partiële epilepsie. Topiramaat is geregistreerd als adjuvans bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder met partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie of met primair gegeneraliseerde tonischklonische aanvallen en voor de behandeling van aanvallen geassocieerd met het lennoxgastautsyndroom. De hoofdindicatie is echter bij partiële epilepsie. Hieruit blijkt dat het geregistreerde toepassingsgebied van felbamaat beperkter is nl bij falen van alle beschikbare antiepileptica. Het geregistreerde toepassingsgebied van nitrazepam, lamotrigine en topiramaat is breder dan alleen de indicatie lennoxgastautsyndroom: nl ook bij resp. slaapstoornissen en bij partiële epilepsie. Slaapstoornis is de hoofdindicatie van nitrazepam. Partiële epilepsie is de hoofdindicatie van lamotrigine en topiramaat omdat het de meest voorkomende indicatie is. Voor rufinamide zijn er wel gegevens (Brodie 2009) over werkzaamheid bij partiële epilepsie. In de VS waren in 2008 de overlegde gegevens onvoldoende voor registratie bij partiële epilepsie. In Europa is partiële epilepsie niet als indicatie ter registratie aangevraagd. Wel zijn de studies bij partiële epilepsie gebruikt ter ondersteuning voor de registratie van rufinamide bij lennoxgastautsyndroom. Omdat het voor rufinamide gaat om een weesgeneesmiddel dat alleen voor deze weesindicatie is geregistreerd, is lennoxgastautsyndroom vooralsnog de hoofdindicatie. Conclusie: Er is niet sprake van een gelijksoortig indicatiegebied. Felbamaat is nadrukkelijk geregistreerd als een laatste redmiddel. Nitrazepam, clobazam, lamotrigine en topiramaat hebben een andere hoofdindicatie. Gelijke toedieningsweg Bij alle middelen betreft het een orale toedieningsvorm. Conclusie: Er is sprake van een gelijke toedieningsweg. Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Rufinamide en felbamaat kunnen worden toegepast bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Lamotrigine en topiramaat zijn bestemd voor gebruik door volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder. Nitrazepam kan bij nog jongere kinderen worden toegepast. Clobazam is alleen geregistreerd voor volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar. Dit betekent dat de leeftijdscategorieën overlappend zijn. Er zijn alleen bij lamotrigine speciale toedieningsvormen voor kinderen: lamotrigine dispers 2mg en 5mg; deze zijn in het GVS in een apart cluster opgenomen op bijlage 1B. Conclusie: Alle genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie. Pagina 2 van 6

7 Klinische relevante verschillen in eigenschappen De overwegingen bij dit criterium zijn gebaseerd op het Farmacotherapeutisch rapport over de therapeutische waarde van rufinamide dat is toegevoegd als bijlage. Voor gefundeerd inzicht in een verschil in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. Werkzaamheid. In kortdurend onderzoek lijkt het effect van rufinamide op vermindering van de frequentie van valaanvallen bij het lennoxgastautsyndroom net als dat van de andere antiepileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie van valaanvallen. (Ernstige) bijwerkingen. Rufinamide werd in het onderzoek bij LGS niet beter verdragen dan lamotrigine of topiramaat; de verdraagbaarheid van rufinamide is mogelijk wel iets beter dan van clobazam. Het gebruik van felbamaat wordt beperkt door de systemische toxiciteit. Over een verschil in ernstige bijwerkingen ten opzichte van clobazam, lamotrigine en topiramaat kan geen definitieve conclusie worden getrokken. Zowel bij lamotrigine als topiramaat is voorzichtigheid geboden vanwege ernstige bijwerkingen, echter niet in die mate als het geval is bij felbamaat. Voor rufinamide is echter niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Conclusie: Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom zijn tussen rufinamide en lamotrigine en topiramaat geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen naar voren gekomen. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennoxgastautsyndroom onvoldoende gegevens. Felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Gezien het gestelde onder paragraaf 2.a.3. kan worden geconcludeerd dat rufinamide niet onderling vervangbaar is met een van de andere antiepileptica, die worden toegepast bij het syndroom van LennoxGastaut. Rufinamide kan daarom niet worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering. Pagina 3 van 6

8 2.a.5. Standaarddosis nvt 2.a.6. Conclusie plaats in het GVS Rufinamide kan niet worden geclusterd met een ander geneesmiddel op bijlage 1A. Dit houdt in dat bij een besluit tot opname in het GVS rufinamide op bijlage 1B moet worden geplaatst. Plaatsing vereist een bepaling van de therapeutische waarde, de kostenconsequentie en de onderbouwing van de doelmatigheid. 2.a.7. Literatuur Zie Farmacotherapeutisch Rapport Brodie MJ, Rosenfeld WE, Vazquez B, et al. Rufinamide for the adjunctive treatment of partial seizures in adults and adolescents: a randomized placebocontrolled trial. Epilepsia 2009:50: b. 2.b.1. Therapeutische waardebepaling Gunstige effecten. In 1 kortdurend RCT bij patiënten met lennoxgastautsyndroom (LGS) verminderde toevoeging van rufinamide aan 13 andere antiepileptica vergeleken met placebo statistisch significant de frequentie van de tonischeatonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Het effect op vermindering van de frequentie van valaanvallen lijkt net als dat van de andere antiepileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie van valaanvallen. Voor gefundeerd inzicht in een verschillen in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken echter de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. Ongunstige effecten. Rufinamide leek in onderzoek bij LGS niet beter te worden verdragen dan lamotrigine of topiramaat en mogelijk iets beter dan clobazam. Voor rufinamide is niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Door de risico s van systemische toxiciteit wordt felbamaat gezien als een laatste redmiddel. Pagina 4 van 6

9 Toepasbaarheid. Rufinamide heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid vergeleken met lamotrigine, topiramaat of clobazam. Er zijn onderlinge verschillen in contraindicaties, interacties en voorzorgen die men bij de behandeling moet nemen; deze zijn echter onvoldoende voor een doorslaggevende voorkeur. Het heeft als nadeel een geringere toepasbaarheid bij epilepsie, omdat van lamotrigine, topiramaat en clobazam wel een effect bij partiële en gegeneraliseerde epilepsie (tonischklonische aanvallen) is aangetoond en van lamotrigine ook bij absence epilepsie. Gebruiksgemak. Er zijn geen voordelen in gebruiksgemak boven de andere antiepileptica. 2.b.2. Conclusie therapeutische waarde Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom heeft rufinamide een gelijke therapeutische waarde als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzicht van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennoxgastautsyndroom onvoldoende gegevens. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom heeft rufinamide een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. 2.c. Beoordeling doelmatigheid De fabrikant heeft ontheffing gekregen voor het indienen van een farmacoeconomisch dossier. 2.d. 2.d.1. Kostenconsequentieraming Opname van rufinamide op lijst 1B van het GVS zal voor de geregistreerde indicatie gepaard gaan met meerkosten die geraamd worden op 0,7 miljoen per jaar. Als rufinamide ook offlabel toegepast wordt bij partiële epilepsie kunnen de meerkosten oplopen tot zo'n 1,6 miljoen per jaar. Rufinamide is aanzienlijk duurder dan de andere 2 middelen die bij LGS worden toegepast. Pagina 5 van 6

10 2.d.2. Conclusie kostenconsequentieraming Opname van rufinamide in het GVS gaat gepaard met meerkosten voor het farmaciebudget. 3. Conclusie Rufinamide kan niet worden opgenomen op bijlage 1A en komt daarom in principe in aanmerking voor opname op bijlage 1B. Op grond van de overwegingen in het farmacotherapeutisch rapport is de CFH van oordeel dat bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom rufinamide een gelijke therapeutische waarde heeft als lamotrigine en topiramaat. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom heeft rufinamide een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. Opname van rufinamide in het GVS gaat gepaard met meerkosten. De Voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp De Secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp Prof. dr. J.H.M. Schellens Dr. M. van der Graaff Pagina 6 van 6

11 Farmacotherapeutisch rapport rufinamide (Inovelon ) bij de indicatie 'adjuvans bij syndroom van LennoxGastaut Rufinamide, filmomhulde tablet 200 mg, 400 mg. Geregistreerde indicatie. Adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van LennoxGastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder. Dosering. begindosering: 100 mg 2x per dag, op geleide van respons en tolerantie om de 2 dagen de dosering verhogen met 200 mg /dag. Bij < 30 kg zonder comedicatie met valproaat: max 500 mg 2x/dag. Bij < 30 kg met comedicatie met valproaat: max 300 mg 2x/dag. Bij 3050 kg: max 900 mg 2x/dag. Bij 5070 kg: max 1200 mg 2x/dag. Bij 70 kg: max 1600 mg 2x/dag. Werkingsmechanisme. Triazoolderivaat, dat de werking van natriumkanalen moduleert, waardoor hun inactieve status wordt verlengd. Samenvatting therapeutische waarde Gunstige effecten. In 1 kortdurend RCT bij patiënten met lennoxgastautsyndroom (LGS) verminderde toevoeging van rufinamide aan 13 andere antiepileptica vergeleken met placebo statistisch significant de frequentie van de tonischeatonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Het effect op vermindering van de frequentie van valaanvallen lijkt net als dat van de andere antiepileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie van valaanvallen. Voor gefundeerd inzicht in een verschil in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken echter de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. Ongunstige effecten. Rufinamide leek in onderzoek bij LGS niet beter te worden verdragen dan lamotrigine of topiramaat en mogelijk beter dan clobazam. Voor rufinamide is niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Door de risico s van systemische toxiciteit wordt felbamaat gezien als een laatste redmiddel. Ervaring. De ervaring met rufinamide is beperkt en veel geringer dan met lamotrigine, topiramaat, felbamaat en clobazam. Toepasbaarheid. Rufinamide heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid vergeleken met lamotrigine, topiramaat of clobazam. Er zijn onderlinge verschillen in contraindicaties, interacties en voorzorgen die men bij de behandeling moet nemen; deze zijn echter onvoldoende voor een doorslaggevende voorkeur. Het heeft als nadeel een geringere toepasbaarheid bij epilepsie, omdat van lamotrigine, topiramaat en clobazam wel een effect bij partiële en gegeneraliseerde epilepsie (tonischklonische aanvallen) is aangetoond en van lamotrigine ook bij absence epilepsie. Gebruiksgemak. Er zijn geen voordelen in gebruiksgemak boven de andere antiepileptica. Bijzonderheden. Rufinamide is geregistreerd als weesgeneesmiddel. Zaaknummer: Pagina 1 van 17

12 Eindconclusie. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom heeft rufinamide een gelijke therapeutische waarde als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennoxgastautsyndroom onvoldoende gegevens. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom heeft rufinamide een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. Zaaknummer: Pagina 2 van 17

13 1. Aandoening Symptomen. Het syndroom van LennoxGastaut (LGS) is een van de symptomatische vormen van secundaire gegeneraliseerde epilepsie (andere vormen zijn o.a. de syndromen van West (infantiele spasmen), van Doose, van Landau Kleffner en van Dravet; ongeveer 40% valt niet onder een van deze syndromen, maar wordt met dezelfde middelen behandeld als gebruikt bij LGS 1. Het LGS wordt gekenmerkt door: verschillende typen aanvallen die in de tijd variëren in frequentie: tonische aanvallen (17 92%), atonische aanvallen (2656%) en atypische absences (2065%), maar ook minder frequent voorkomende myoklonische, partiële en gegeneraliseerde tonischklonische aanvallen. Atonische, tonischklonische en sommige tonische aanvallen zijn verantwoordelijk voor valaanvallen, zgn. drop attacks. een gestoorde psychomotore ontwikkeling; mentale retardatie en leerstoornissen; typische eegafwijkingen: een langzaam 'spikeandwave'patroon. Het lennoxgastautsyndroom debuteert vóór het achtste levensjaar (meestal bij kinderen van 3 5 jaar). Het begint meestal met episodes van valaanvallen, gevolgd door frequente aanvallen, episodes van status epilepticus, progressief verslechterend geestelijk functioneren, persoonlijkheidsstoornissen en chronische psychose. Vanwege de valaccidenten dragen veel patiënten een helm om zichzelf te beschermen. Periodes met frequente gemengde aanvallen worden afgewisseld met korte perioden met minder aanvallen. Ontstaanswijze. Bij tot een derde van de gevallen is er een voorgeschiedenis van infantiele spasmen. Andere oorzaken zijn: perinatale traumata van het centraal zenuwstelsel, meningitis en encefalitis, tumoren en ernstige hoofdtraumata. Bij een derde is er geen oorzaak traceerbaar: cryptogene gevallen beginnen over het algemeen later in het leven dan symptomatische. Prevalentie/incidentie. LGS wordt beschouwd als een zeldzame aandoening: volgens de EPAR van rufinamide is de geschatte prevalentie 0,9/ LGS vertegenwoordigt 1% van de nieuwe gevallen van epilepsie. Anderen (Hancock, 2009) beschouwen het niet als zeldzaam, omdat LGS tot 10% van de kinderepilepsie zou omvatten. Ernst. LGS is een van de meest ernstige vormen van epilepsie in de kinderleeftijd. Het heeft een slechte prognose op de lange termijn: mentale en psychiatrische stoornissen verslechteren evenals het IQ; en hoewel de epilepsie vaak verbetert, houden (tonischklonische) aanvallen aan ook als de patiënt volwassen is. Behandeling. De behandeling is symptomatisch, gericht tegen de verschillende soorten aanvallen. Veel antiepileptica worden toegepast bij diverse typen aanvallen, meestal is valproïnezuur het middel van eerste keus, hoewel hierover geen gecontroleerd onderzoek is gepubliceerd. Verder worden ook gebruikt: lamotrigine, levetiracetam en topiramaat. Benzodiazepineagonisten (clobazam, clonazepam, diazepam en nitrazepam) worden intermitterend of als acute aanvalsbehandeling toegepast. Specifiek geregistreerd voor lennoxgastautsyndroom zijn: lamotrigine, topiramaat, felbamaat en nitrazepam. Felbamaat wordt vanwege zijn bijwerkingen beschouwd als laatste redmiddel als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom, wanneer alle andere beschikbare antiepileptica onvoldoende resultaat geven. Het syndroom is doorgaans zeer therapieresistent. Rufinamide is in 2004 voor de indicatie LGS door de Committee on Orphan Medicinal Products (COMP) aangewezen als een weesgeneesmiddel, hoewel middelen voor LGS waren geregistreerd. De Nederlandse richtlijn, 2006 en het Farmacotherapeutisch Kompas 2011 noemen natriumvalproaat, benzodiazepinen, lamotrigine en topiramaat, in deze volgorde. De huidige behandeling met veelal meerdere antiepileptica is onvoldoende effectief. De werkzaamheid bestaat veelal uit vermindering van de aanvalsfrequentie en de ernst van de aanvallen; verder houdt initiële werkzaamheid vaak niet aan en weinig patiënten worden aanvalsvrij. Als de patiënt refractair is voor deze antiepileptica is callostomie aangewezen. Deze chirurgie is palliatief en geeft zelden volledige aanvalscontrole. In de draft van de NICE richtlijn, 2011 heeft rufinamide een plaatsbepaling gekregen: valproïnezuur is in de 1 e lijnsbehandeling bij kinderen het middel van eerste keus. Bij onvoldoende werkzaamheid of als valproïnezuur niet wordt verdragen heeft bij kinderen en volwassenen aanvullende behandeling met lamotrigine een plaats. Als deze aanvullende behandeling niet wordt verdragen is overleg met een tertiaire epilepsiespecialist aangewezen en valt rufinamide of topiramaat te overwegen. Carbamazepine en oxcarbazepine worden bij lennoxgastautsyndroom afgeraden. Felbamaat is een laatste keus en mag alleen in gespecialiseerde epilepsiecentra worden toegepast. Zaaknummer: Pagina 3 van 17

14 2. Beoordelingsmethode 2a Keuze vergelijkende behandeling Als adjuvans in de 2 e lijns behandeling van het syndroom van LennoxGastaut wordt rufinamide in eerste instantie vergeleken met lamotrigine, topiramaat en benzodiazepinen (nitrazepam, clobazam). In tweede instantie met felbamaat. 2b Verantwoording literatuuronderzoek Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de 1Btekst van het registratiedossier, de EPAR en van onderzoeken die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de bestanden van Medline en Cochrane op 4 februari De volgende zoektermen werden gebruikt: RCT en syndroom van LennoxGastaut (("Epileptic encephalopathy, LennoxGastaut type"[supplementary Concept] OR "Epileptic encephalopathy, LennoxGastaut type"[all Fields] OR "lennox gastaut syndrome"[all Fields]) ). Er werden geen relevante trials gevonden die niet in het dossier aanwezig waren of daar werden genoemd. Hoewel nitrazepam is geregistreerd voor LGS, is er geen RCT gevonden; zie tabel 3. Tabellen 13 geven weer welke van de gevonden studies en andere bronnen zijn gebruikt. Tabel 1. Klinische studies betrokken in de beoordeling 1 e auteur onderzoeksopzet patiënten interventie en jaar van publicatie [ref] (level of evidence) aantal kenmerken en controle Glauser, Studie 022 RCT (A) Conry, RCT (A) Motte, Sachdeo, RCT (A) RCT (A) Anonymus, RCT (A) jaar; > 90 aanvallen/maand o.a. absences en drop aanvallen met EEG met patroon met slow spike and wave complexen. 226 jaar met tenminste 2 valaanvallen/ week 325 jaar met meer dan 1 type gegeneraliseerde aanval; aanvallen tenminste om de andere dag 229 jaar met tenminste 60 aanvallen (valaanvallen en atypische absences) in de maand diverse typen aanvallen; tenminste 90 atonische aanvallen of atypische absences/maand rufinamide of placebo clobazam in hoge doses vs. lage doses lamotrigine of placebo topiramaat of placebo felbamaat of placebo followupduur 12 weken belangrijkste uitkomstmaten % vermindering in aanvalsfrequentie* 7 weken % vermindering in valaanvallen/week 16 weken 11 weken 10 weken vermindering in absence, tonischklonische valaanvallen en alle aanvalstypen vermindering in valaanvallen en alle aanvalstypen en stoppen van valaanvallen vermindering in atonische, tonischklonische en alle aanvalstypen Kluger, Open (C) 124 Zie Glauser, rufinamide open Zie Glauser, groot Vervolg van Glauser * van totale, atonische, atonischtonische, absence, myoklone, partiële, en alle aanvalstypen. a 'Concealment of allocation' refereert aan het geheimhouden van de toewijzing van patiënten aan de verschillende onderzoeksgroepen Kans op bias Onduidelijke randomisatiemethode Randomisatiemethode is niet aangegeven 'Concealment of allocation' a onduidelijk Zaaknummer: Pagina 4 van 17

15 Tabel 2. Klinische studies die niet zijn betrokken in de beoordeling 1 e auteur en jaar van publicatie [ref] reden van verwerpen Benedict, Eriksson, Dreifuss, Dodson, Coppola, Glauser, een mixed treatment comparison van de 3 bovengenoemde placebogecontroleerde studies van rufinamide, lamotrigine en topiramaat, waarin de placebo arm van elke studie als centraal punt voor de vergelijking tussen de actieve groep is gebruikt. De populaties in de studies zijn echter te verschillend voor acceptatie van de uitkomsten van een dergelijke indirecte vergelijking. Voor de farmacotherapeutische beoordeling wordt niet afgegaan op een Markov model. De auteurs concluderen in hun artikel dat rufinamide, bij patiënten met ongecontroleerde LGS, een effectief alternatief is voor topiramaat en lamotrigine aangezien de arts voor deze patiënten vaak geen enkel ander alternatief meer ter beschikking heeft. Bij 20 van de 30 patiënten was sprake van lennoxgastautsyndroom De studie gaat niet over LGS. Betreft een open studie met felbamaat die niet in de vergelijking is meegenomen. Betreft een open studie met topiramaat die niet in de vergelijking is meegenomen. Betreft een open studie met topiramaat die niet in de vergelijking is meegenomen. Tabel 3. Andere bronnen die zijn gebruikt in de beoordeling titel [ref] uitgevende instantie EPAR Inovelon 14 EMA, Londen SmPC Inovelon EMA, Londen Nederlandse richtlijn Epilepsie NVN Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht NICE guideline The epilepsies: NICE DRAFT (July 2010) 16 Hancock, Cochrane Zaaknummer: Pagina 5 van 17

16 3. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van rufinamide is beoordeeld op de criteria gunstige effecten, ongunstige effecten, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. 3a Gunstige effecten Uitkomstmaten Er is geen EMA richtlijn specifiek voor de uitkomstmaten voor onderzoeken bij lennoxgastautsyndroom (LGS). In de recente EMArichtlijn voor epilepsie 18 zijn gebruikelijke uitkomstmaten in add on onderzoek gericht op inzicht in de verandering in de distributie van de verandering in aanvalsfrequentie van de verschillende typen aanvallen: het aantal responders=patiënten die een vooraf vastgesteld percentage in aanvalsreductie bereiken (meestal tenminste 50%). Bij kinderen kan men ook als responsdefinitie bv dagen zonder myoklone aanvallen nemen. de verandering in aanvalsfrequentie. het percentage aanvalsvrije patiënten en de distributie in respons. ernst en duur van de aanvallen, vallen, verlies van bewustzijn, etc. In sommige studies bij LGS maakt men geen onderscheid tussen atonische en tonische aanvallen, maar scoort men deze als tonischeatonische aanvallen of als valaanvallen, zgn. drop attacks. In andere studies wordt er een andere definitie voor valaanvallen gehanteerd. Voor het effect op de lange termijn is bij LGS bij kinderen een invloed op de prognose en op de cognitieve en algehele psychomotore ontwikkeling van belang. De Globale Evaluatie is een uit 7 punten bestaande schaal die de ouder of primaire verzorger invult. Deze evalueert 5 parameters (alertheidniveau, interactieniveau met de omgeving, reactie op verbale verzoeken, in staat zijn om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren en de ernst van de aanvallen) op een schaal van 'heel veel slechter' (3) tot 'heel veel beter' (+3). Evidentie Rufinamide is bij LGS onderzocht in 1 RCT (Glauser, 2008) bij patiënten met > 90 aanvallen/maand (mediaan 290 resp 205 aanvallen/maand); tabel 4. Tabel 4. Gunstige effecten van rufinamide en placebo als adjuvans aan andere antiepileptica, bij patiënten met lennoxgastautsyndroom, na 84 dagen behandeling (Glauser, 2008; studie 022) rufinamide placebo p (n = 74 (n = 64) primaire uitkomstmaat % totale aanvalfrequentie/ 28 dagen a ,0015 % aantal tonischeatonische aanvallen a 43 1,4 < 0,0001 % verbeterd in de ernst van de aanvallen a * ,0041 secundaire uitkomstmaten % responders (tenminste 50% vermindering) in ,002 tonischeatonische aanvallen gemiddelde score op Globale Evaluatie 2,3 1,8 0,35 * subschaal van de Globale Evaluatie, uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase a de waarden in de publicatie en in de EPAR wijken iets af van de uitkomsten vermeld in de SPC, die zijn weergegeven in tabel 5. In dit dubbelblind, placebogecontroleerde onderzoek, is rufinamide (max. 45 mg/kg/dag) bij patiënten (436 jaar oud) met het syndroom van LennoxGastaut met onvoldoende gecontroleerde aanvallen (inclusief zowel atypische absenceaanvallen als valaanvallen) vergeleken met placebo. Patiënten uit 36 centra werden geïncludeerd, indien in de voorafgaande maand tenminste 90 aanvallen/maand waren opgetreden, ondanks gelijktijdige behandeling met 13 andere antiepileptica in vaste doses. Na een baseline periode van 4 weken, volgde een dubbelblinde behandelperiode van 12 weken, waarvan de eerste 2 weken bestond uit een titratieperiode en de volgende 10 weken uit de onderhoudsfase. Van de 139 gerandomiseerde patiënten zijn voor 123 de resultaten gegeven. Er was voor rufinamide ten opzichte van placebo een significante verbetering voor alle drie de primaire uitkomstmaten gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie/28 dagen, het aantal tonischeatonische Zaaknummer: Pagina 6 van 17

17 aanvallen en het percentage van de patiënten waarin de ernst van de aanvallen verbeterde gemeten op de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase. Ook op de volgende secundaire eindpunten waren er statistisch significante verschillen tussen rufinamide en de placebogroep in het voordeel van rufinamide: op responders zowel ten aanzien van tenminste 50% reductie in tonischeatonische aanvallen als in totale aanvallen; op vermindering van de frequentie absences, atypische absence aanvallen en atonische aanvallen. Er was geen statistisch significant verschil tussen rufinamide en placebo in vermindering in frequentie van myoklone en tonischklonische aanvallen, en evenmin op de totale Globale Evaluatiescore. Verder werd niemand aanvalsvrij. 100% reductie in tonischeatonische aanvallen trad op bij 4% in de rufinamidegroep en 3% in de placebogroep; dit verschil was niet statistisch significant. In de EPAR wordt gesteld dat er in aanvullende analyses geen aanwijzingen zijn voor een associatie met de leeftijd: de werkzaamheid bij kinderen en volwassenen lijkt vergelijkbaar. Evenmin is er een associatie met type of hoeveelheid comedicatie vastgesteld. Open vervolgstudie: Patiënten die in de Glauserstudie leken te profiteren van rufinamide en patiënten uit de placeboarm konden instromen in een open vervolgstudie. Totaal ging het om 124 van de 138 patiënten uit de RCT. De vervolgstudie bestond uit een dubbelblinde conversiefase van 2 weken, waarin de patiënten uit de placeboarm werden getitreerd naar 45mg/kg/dag rufinamide gevolgd door een open fase. De studie had een open eind en ging door totdat in elk deelnemend land rufinamide op de markt werd gebracht; de mediane blootstellingduur met rufinamide bedroeg 432 dagen; 60% werd gedurende tenminste 18 maanden met rufinamide behandeld, en 41% tenminste 2 jaar. Hoewel bij patiënten, die al in de dubbelblinde fase op rufinamide waren ingesteld, het effect op de totale aanvalsfrequentie behouden bleef, was er zoveel uitval in de studie, dat men hieruit in de EPAR niet de conclusie kon trekken dat er geen tolerantie tijdens de extensiefase is opgetreden. Ongeveer een derde maakte de studie af (42 van de 124), terwijl tweederde de studie voortijdig staakte (82 van de 124, waarvan 51 vanwege een onvoldoende werking). Ondersteunende studies: In de EPAR worden een aantal niet gepubliceerde RCT s genoemd die bij de registratie ter ondersteuning zijn gebruikt en waarin rufinamide is vergeleken met placebo. Het gaat in deze studies niet om patiënten met LGS maar om patiënten met partiële aanvallen (studie 021A, en 021P), met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen (studie AE/PT2) en met primair gegeneraliseerde tonischklonische aanvallen (studie 018). Uit de beschrijving van deze studies blijkt dat in deze studies voor het verschil tussen rufinamide en placebo op de % verandering in partiële resp. tonischklonische aanvalsfrequentie (als primaire uitkomstparameters) geen statistische significantie werd bereikt; alleen in studie 021A is een statistisch significant verschil op de totale aanvalfrequentie beschreven. De conclusie in de EPAR over deze studies was dat rufinamide als adjuvans en als monotherapie bij partiële epilepsie bij volwassenen en adolescenten een matige werkzaamheid lijkt te hebben, maar dat dit bij kinderen met refractaire partiële aanvallen niet is aangetoond. Over studie 018 is de conclusie dat bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar de werkzaamheid bij primair gegeneraliseerde epilepsie niet is aangetoond, maar dat het in deze studie gaat om een relatief lage dosering rufinamide (800 mg/dag), waardoor het de externe validiteit van de werkzaamheid bij LGS niet in de weg hoeft te staan. Kritiekpunten op de studie van Glauser uit de EPAR: met name de verschillen in leeftijdopbouw en in aanvalsfrequentie tussen de actieve arm en de placeboarm. De leeftijd was hoger in de rufinamide arm met mediaan 13 jaar (range 435) dan in de placebo groep met een mediane leeftijd van 10,5 jaar (437). Ook de verdeling tussen kinderen en volwassenen was verschillend: in de rufinamide arm zat mediaan 42% in de leeftijdgroep van 412 jaar en 32% in de groep van 17 jaar en ouder; in de placebo arm was dit resp. 52% en 22%. De mediane totale aanvalsfrequentie was veel hoger in de rufinamide arm dan in de placebo arm: het verschil tussen beide armen was even groot als het totale behandeleffect; zie Tabel A uit de publicatie van Glauser, Deze laat verder zien dat er een zeer grote variatie in aanvalsfrequentie is: deze varieert in de placeboarm van 21 tot > aanvallen/maand. Ook in comedicatie waren er verschillen: in de rufinamide arm gebruikten meer patiënten lamotrigine en clonazepam als comedicatie dan in de placebo arm. Zaaknummer: Pagina 7 van 17

18 Tabel A Uit Glauser, 2008; de veranderingen in mediane aanvalsfrequentie per 28 dagen ten opzichte van de uitgangswaarde. Indirecte Vergelijking. Er is geen direct vergelijkende studie met een van de andere antiepileptica, die zijn geregistreerd voor LGS. Geprobeerd is een indirecte vergelijking te maken met lamotrigine en topiramaat, felbamaat en benzodiazepinen; zie tabel 5. De gegevens zijn afkomstig uit gerandomiseerde, dubbelblinde, en op één na placebogecontroleerde onderzoeken. De enige RCT met een benzodiazepine specifiek bij LGS is de studie van Conry met clobazam. In de studie van Motte, 1997 zijn patiënten geïncludeerd met: aanvallen tenminste om de andere dag, meer dan 1 type gegeneraliseerde aanval in het afgelopen jaar, < 11 jaar bij het begin van de aanvallen, met cognitieve achteruitgang en een afwijkend eeg met slowwave complexen. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 16 weken (waarvan 68 weken titratieperiode) met lamotrigine of placebo. Afhankelijk van lichaamsgewicht en gelijktijdig gebruik van valproïnezuur zijn 4 verschillende dosisregimes lamotrigine toegepast. Van de 179 patiënten in de baselineperiode zijn 169 gerandomiseerd; van dezen zijn voor 167 de resultaten gegeven. Lamotrigine had wel een statistisch significant groter effect dan placebo op de frequentie tonischklonische aanvallen. Dit in tegenstelling tot rufinamide in de studie van Glauser. De effecten van lamotrigine en placebo op de atypische absence aanvallen waren echter niet statistisch significant. In de studie van Sachdeo, 1999 zijn patiënten geïncludeerd met: een afwijkend eeg met slowwave complexen, valaanvallen en atypische absences, tenminste 60 aanvallen in de maand voor de baseline periode terwijl de patiënt was ingesteld op 12 antiepileptica. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 11 weken met topiramaat of placebo, waarvan 3 weken titratieperiode naar 6 mg/kg/dag. Van de 112 patiënten in de baselineperiode zijn 98 gerandomiseerd; hiervan zijn voor 97 de resultaten gegeven. Een kantekening bij de studie met topiramaat is dat in de discussie bij de publicatie wordt geopperd dat de streefdosering van topiramaat (6 mg/kg/dag) voor kinderen wellicht te laag was. In Nederland is de geregistreerde aanbevolen streefdosis voor kinderen >2 jaar: 5 9 mg/kg/dag. In de studie van Anonymous, 1993 zijn patiënten geïncludeerd met: een anamnese van diverse typen aanvallen en tenminste 90 atonische aanvallen of atypische absences/maand, terwijl de patiënt niet meer dan 2 antiepileptica gebruikte. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 10 weken met felbamaat of placebo. Voor alle 73 gerandomiseerde patiënten zijn de resultaten gegeven. In de studie van Conry, 2009 zijn 68 patiënten geïncludeerd met: een voor LGS afwijkend eeg met spike en wave (<2.5 Hz) multifocale spikes, meer dan 1 type gegeneraliseerde aanval (atonische, tonische of myoklone) gedurende tenminste 6 maanden, < 11 jaar bij het begin van de aanvallen, een gewicht van tenminste 12,5 kg, tenminste 2 valaanvallen/week terwijl de patiënt was ingesteld op 13 antiepileptica in de maand voor de baseline periode. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 7 weken met clobazam in lage dosis (0,25 mg/kg/dag en in hoge dosis (1,0 mg/kg/dag). Van de 68 gerandomiseerde patiënten zijn voor 61 de resultaten gegeven. Zaaknummer: Pagina 8 van 17

19 Tabel 5 Gunstige effecten van rufinamide en andere antiepileptica als adjuvans aan andere antiepileptica, bij patiënten met lennoxgastautsyndroom, na 84 dagen behandeling % totale respons op aanvalfrequentie/ valaanvallen 28 dagen (%) respons op alle aanvallen (%) % valaanval frequentie/ 28 dagen Glauser, 2009 SPC Motte, 1997 Sachdeo,1999 Anonymus, 1993 Conry, 2009 rufinamide placebo lamotrigine placebo topiramaat placebo felbamaat placebo clobazamhoog clobazam laag 35,8 a 1,6 (p=0,0006) 32 d 9 (p=0,002) 21 e 9 (ns) 19 4 (p=0,002) (p=0,0045) 33 d 16 (p=0,01) 42,9 2,2 (p< 0,0002) 34 9 (p=0,01) 15 5 (p=0,04) 34 c 9 (p=0,01) 85 b 12 (p=0,0006) (p=0,002) (p=0,04) (ns) 83 b 38 (p=0,001) Respons is gedefinieerd als het percentage patiënten met een reductie in aanvalsfrequentie van tenminste 50%; Valaanvallen zijn niet in alle studies gelijk gedefinieerd. In de studies van Glauser en Sachedeo is hiervoor afgegaan op de atonischetonische aanvallen. In andere studies (Conry, 2009, Motte, 1997) zijn ook valaanvallen met een myoklone achtergrond meegenomen, terwijl in de studie van Conry atonische aanvallen, die niet tot een val zouden leiden, niet zijn meegenomen. * volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase. a de waarden hier vermeld voor rufinamide zijn afkomstig uit de SPC. Deze wijken iets af van de weergegeven getallen in de publicatie en in de EPAR (zie tabel 4). b per week ipv per maand. c betreft atonische aanvallen. d betreft alle major aanvallen, d.i. valaanvallen + tonisch klonische aanvallen. e de reductie in alle major aanvallen was bij deze studie voor topiramaat wel statistisch significant verschillend van placebo (26 vs. 5% (p=0,15), net als bij lamotrigine. Een indirecte vergelijking kan alleen worden gemaakt als het gaat om een vergelijkbare patiëntengroep met: dezelfde uitkomstparameters met een vergelijkbare ziekteduur, vergelijkbare voorafgaande medicatie in de anamnese. Daarom zijn in tabel 6 de verschillen in leeftijdsopbouw, in aanvalsfrequentie en andere relevante patiëntkenmerken, comedicatie en historie vermeld voor zover deze in de publicaties van de studies zijn aangegeven. Hieruit blijkt dat het er tussen de verschillende studies grote verschillen zijn in studieopzet, de populaties en veel onduidelijkheden, o.a. wat betreft de ziekteduur en de gebruikte comedicatie. Het is de vraag of het in de studies wel om vergelijkbare patiënten met LennoxGastaut gaat. Tabel 6 Populatiekenmerken in de RCT s van antiepileptica bij het syndroom van Lennox Gastaut rufinamide lamotrigine topiramaat felbamaat clobazam Leeftijd (jaar) Mediane leeftijd (jaar) (gem.) 12 7 Gem. ziekteduur (jaar) 10 Patiënten aantal (n) Aanvalsfrequentie/maand > valaanvallen/week Per aanvalstype (mediaan)/ maand bij n; alle Valaanvallen 290 bij bij 73 Mediaan/week 15 bij bij bij 37 Gem./week 207 Zaaknummer: Pagina 9 van 17

20 Tonische Atonische Atypische absence Myoklonische Tonischklonische partiële 66 bij bij bij bij bij bij 11 2 bij 47 3 bij 60 bij 51 bij 90 bij 70 bij 46 bij 38 bij bij 37 9 bij 37 Manier van tellen van aanvallen Dagboek Dagboek Dagboek Dagboek en eegvideo Comedicatie Type comedicatie (%) Valproïnezuur Lamotrigine Topiramaat Clonazepam Carbamazepine Fenytoïne geen gegevens in de publicatie _ dagboek Het Cochrane review van Hancock, 2009 beschrijft 7 RCT s, maar kon geen metanalyse uitvoeren vanwege te grote verschillen in patiëntenpopulatie en uitkomstmaten. De studies betreffen naast de boven al beschreven studies met rufinamide, lamotrigine, topiramaat and felbamaat, 2 middelen die niet in Nederland zijn geregistreerd, nl cinromide en TRH DN1417. De auteurs geven aan dat naast een grote heterogeniteit in de bestudeerde populaties, veel relevante gegevens (zoals de leeftijd waarop de diagnose is gesteld) van de studies niet zijn vermeld. De conclusie van het review is dat rufinamide, lamotrigine, topiramaat and felbamaat nuttig kunnen zijn als add on behandeling, maar dat geen van de onderzochte middelen erg werkzaam is, en dat de optimale behandeling van lennoxgastautsyndroom onbekend blijft. Discussie In 1 kortdurend RCT verminderde toevoeging van rufinamide aan 13 andere antiepileptica vergeleken met placebo statistisch significant de totale aanvalsfrequentie, de frequentie tonischeatonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Vanwege de sterke onbalans in de uitgangswaarden voor rufinamide en placebo is het echter niet uit te sluiten dat het effect op de totale aanvalsfrequentie aan deze onbalans kan worden toegeschreven. De indirecte vergelijking is vanwege deze onbalans en door het ontbreken van gegevens over het effect op de totale aanvalsfrequentie en de ernst van de aanvallen bij andere antiepileptica (clobazam, lamotrigine, topiramaat en felbamaat) met name gericht op het effect op de valaanvallen. In de gemaakte indirecte vergelijking zijn er tussen de middelen weliswaar verschillen in het responspercentage in de frequentie van tonischatonische aanvallen gecorrigeerd voor placebo, maar vanwege verschillen in de definitie van deze uitkomstmaat, studieopzet en verschillen in patiëntenpopulaties kan hieruit geen harde conclusie over een verschil in de frequentie van valaanvallen worden getrokken. Het gaat bij LGS echter om een weesindicatie, die te klein is om vergelijkende studies met voldoende power uit te voeren. Verder is het een beperking dat er per middel slechts 1 RCT beschikbaar is, waarin een effect bij LGS is aangetoond. Van lamotrigine, topiramaat en felbamaat is net als van rufinamide een beperkt effect op vermindering van de valaanvallen aangetoond. Slechts 4% was in de onderhoudsfase met rufinamide zonder valaanvallen, vergeleken met 3% in de placebogroep; een niet statistisch significant verschil. Een effect op de andere symptomen dan epilepsie is niet aangetoond: op de Globale Evaluatie Score was er geen verschil tussen rufinamide en placebo. Conclusie. In 1 kortdurend RCT bij patiënten met lennoxgastautsyndroom verminderde toevoeging van rufinamide aan 13 andere antiepileptica vergeleken met placebo statistisch significant de frequentie tonischeatonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Het effect op vermindering van de frequentie van valaanvallen lijkt net als dat van de andere antiepileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) Zaaknummer: Pagina 10 van 17

21 aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie valaanvallen. Voor gefundeerd inzicht in een verschil in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken echter de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. 3b Ongunstige effecten Tabel 7. Bijwerkingen van rufinamide en vergeleken behandelingen rufinamide clobazam lamotrigine topiramaat felbamaat meest frequent ernstig % staken vanwege bijwerkingen vs vergelijking bij LGS slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid, braken, vermoeidheid ernstig overgevoeligheidssyndroom met huiduitslag of koorts 8,2 vs. 0 sedatie, slaperigheid, ataxie, verwardheid, tolerantie(?) ademhalingsdepressie 18,8 vs 8,3 huiduitslag, hoofdpijn, visusstoornissen ernstige huidreacties (stevensjohnsonsyndroom) overgevoeligheid en levertoxiciteit 3,8 vs 7,8 gewichtsverlies, duizeligheid, vermoeidheid, slaperigheid psychomotore traagheid, metabole acidose en nierstenen. 0 vs 0 luchtweginfecties, misselijkheid, braken, gewichtsverlies, visusstoornissen aplastische anemie; leverfalen 2,8 vs 2,8 Rufinamide. Het klinische ontwikkelingsprogramma van rufinamide omvatte meer dan patiënten (> 1500 patiënten zijn 1764 jaar), met verschillende soorten epilepsie; hierin waren de meest frequent gemelde bijwerkingen: hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid; 13% had last van ernstige bijwerkingen. Bij 13% van de patiënten waren bijwerkingen de reden om de behandeling te staken. De meest frequente bijwerkingen met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van LennoxGastaut: in de studie van Glauser, 2008 traden alleen slaperigheid en braken als bijwerkingen statistisch significant vaker op in de rufinamidegroep vergeleken met placebo (bij resp. 24% en 22%). Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst. Cognitieve/psychiatrische bijwerkingen traden bij rufinamide minder vaak op dan bij placebo. Ernstige bijwerkingen traden bij LGS bij 4,1% op met rufinamide, en bij 3% in de placebogroep. Het percentage dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% bij rufinamide (6 van de 74) en 0% bij placebo. De meest voorkomende bijwerkingen die zorgden voor stoppen met rufinamide waren huiduitslag en braken. Volgens de EPAR was er geen aanwijzing voor een toename van aanvalsfrequentie of ontwikkeling van tolerantie door rufinamide op de korte termijn (tot 12 weken). Clobazam. In de studie van Conry, 2009 stopten 8,3% (3 van de 36 patiënten) met lage dosis clobazam en 18,8% (6 van de 320) met hoge dosis clobazam vanwege bijwerkingen en wel door: slaperigheid, sedatie, convulsie, agressie, chorea, abnormaal gedrag, encefalopathie. Er werden 5 ernstige bijwerkingen gemeld (slaapapneu, aspiratie, respiratoire distress, constipatie, koorts) die echter niet tot staken van de behandeling hebben geleid. Lamotrigine. In de studie van Motte, 1997 traden alleen virale infecties als bijwerkingen statistisch significant vaker op in de lamotriginegroep vergeleken met placebo. 3,8% (3 van de 79) stopte het gebruik met lamotrigine (1 vanwege verergering van de aanvallen en 2 vanwege rash ), tegen 7,8% (7 van de 90) in de placebogroep (6 vanwege verergering van de aanvallen en 1 vanwege rash). Felbamaat. In de studie van Anonymous, 1993 staakten 2,8% (2 van de 73 patiënten) met felbamaat vanwege bijwerkingen: 1 op felbamaat vanwege slaperigheid en ataxie en 1 op placebo vanwege pancreatitis. Anorexie, braken en slaperigheid traden significant vaker op bij felbamaat, diarree vaker bij placebo. Ernstige bijwerkingen traden op bij 22% (8 van de 37) in de felbamaatgroep en 8% (3 van de 36) in de placebogroep. Topiramaat. In de studie van Sachdeo, 1999 stopte niemand met topiramaat (6 mg/kg/dag) vanwege bijwerkingen. Een kantekening hierbij is dat 14 van de 112 patiënten uit de baselineperiode niet zijn gerandomiseerd. Zaaknummer: Pagina 11 van 17