5. SYSTEMISCHE THERAPIE (IPILIMUMAB) 1254 Aanbevelingen 2015

Transcriptie

1 SYSTEMISCHE THERAPIE (IPILIMUMAB) 1254 Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een inoperabel of op afstand gemetastaseerd 1257 melanoom met een activerende BRAF mutatie behandeling met een BRAF remmer moet worden 1258 overwogen De werkgroep is van mening dat voor patiënten met een op afstand gemetastaseerd melanoom, in 1261 goede conditie, LDH < 2x normaal, zonder snel progressief ziektebeloop en een levensverwachting 1262 van minimaal 3-4 maanden, het de voorkeur heeft om als eerstelijns behandeling ipilimumab te geven De werkgroep is van mening dat na falen op een eerstelijns behandeling die niet bestond uit 1265 ipilimumab toepassing van ipilimumab als tweedelijns behandeling moet worden overwogen De werkgroep is van mening dat indien men therapie met ipilimumab wenst te geven deze 1268 behandeling uitgevoerd dient te worden in een melanoomcentrum De werkgroep is van mening dat er nog maar zelden plaats is voor gebruik van dacarbazine in de 1271 behandeling van op afstand gemetastaseerd melanoom Literatuurbespreking Patiënten met een op afstand uitgezaaid (gemetastaseerd) melanoom zijn onder te verdelen in drie 1277 verschillende categorieën, patiënten met: 1278 niet-viscerale metastasen 1279 longmetastasen 1280 overige viscerale metastasen en/of verhoogd serum-ldh [Balch 2001] De prognose ten aanzien van overleving is voor deze subgroepen verschillend, dit kan van invloed zijn 1283 op de selectie van patiënten voor behandeling in onderzoeksverband Tot voor kort was het chemotherapeuticum dacarbazine (DTIC) het meest gebruikte middel bij 1285 hematogeen gemetastaseerd melanoom. Behandeling met dacarbazine geeft een remissiepercentage 1286 van rond de 5-20, waarvan minder dan 1-5% complete remissie [Huncharek 2001; Eggermont 2004, 1287 Agarwala 2009, Robert 2011]. Bij een zeer beperkt deel van de patiënten in complete remissie wordt 1288 een meerjarige overleving bereikt. Er zijn geen gegevens uit onderzoeken waarin behandeling met 1289 dacarbazine is vergeleken met observatie, waardoor de invloed van behandeling met dacarbazine op 1290 de overleving niet bekend is. Omdat veelal toch een systemische therapie aan deze patiënten werd 1291 aangeboden, had dacarbazine om pragmatische overwegingen de voorkeur, aangezien dit de meest 1292 eenvoudige en minst belastende therapie betrof [Cochrane Database Syst Rev 2000]. Andere 1293 chemotherapeutica met ten opzichte van dacarbazine vergelijkbare effectiviteit zijn cisplatinum, 1294 nitrosurea-derivaten, vinca-alkaloïden en taxanen. Onderzoeken met combinatiechemotherapie tonen 1295 hogere remissiepercentages, maar een verbetering van de overleving is niet aangetoond [Huncharek , Cochrane Database Syst Rev 2000, Chapman 1999].De toevoeging van tamoxifen aan 1297 chemotherapie heeft geen aanvullende waarde [Falkson 1998; Creagan 1999] Immunotherapie met de cytokines interferon-alfa (IFN-α) of interleukine-2 (IL-2) geeft vergelijkbare 1299 remissiepercentages als dacarbazine [Middleton 2000].Hoewel een retrospectieve analyse van 1300 behandeling met hoge dosis IL-2 een betere overleving van de subgroep patiënten met een complete 1301 remissie suggereert, [Chapman 1998] is dit mogelijk te verklaren uit een selectiebias. Behandeling 1302 met cytokinen gaat vaak gepaard met een aanzienlijke toxiciteit. IFN-α noch IL-2 zijn met dacarbazine 1303 vergeleken in prospectief gerandomiseerd onderzoek De combinatiechemo-immunotherapie heeft vooralsnog geen winst in overleving getoond ten opzichte IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 43

2 van chemotherapie of immunotherapie [Huncharek 2001, Chapman 1999; Keilholz 1997, Rosenberg 1999, Eton 2002]. Wel neemt de toxiciteit van de behandeling hiermee toe. Een voor behandeling van gemetastaseerd melanoom geregistreerd middel is ipilimumab [Yervoy]. Het is een monoclonaal antilichaam gericht tegen het CTLA-4 eiwit en heeft een immunologisch werkingsmechanisme. Met dit middel zijn vijf grote prospectieve fase III studies uitgevoerd [Robert 2011, Maio 2015, McDermott 2013, Robert 2015, Eggermont 2015, Larkin 2015, Hodi 2010]. In een fase III studie met patiënten met gemetastaseerd melanoom die nog niet behandeld waren, werd de combinatie ipilimumab en dacarbazine vergeleken met dacarbazine en een placebo [Robert 2011, Maio 2015]. De dosis ipilimumab in deze studie bedroeg 10 milligram/kg. De combinatie ipilimumab en dacarbazine resulteerde in een significant betere overleving (mediane overleving 11.0 maand versus 8.9 maand. Het overlevingspercentage in de groep ipilimumab en dacarbazine was hoger dan in de groep dacarbazine met placebo (1 jaar: 47,3% versus 36,3%; twee jaar: 28,5% versus 17,9%; drie jaar: 20,8% versus 12,2%; vier jaar: 19.1% versus 9.7%; vijf jaar: 18.2% versus 8.8%). In een andere fase III studie met voorbehandelde patiënten, die HLA-A2 positief waren, liet behandeling met ipilimumab (dosis 3 milligram/kg) na falen van dacarbazine een remissiepercentage (complete and partial reponse) van 11%, ziektestabilisatie van 17,5% en een overleving langer dan twee jaar van 23.5%. Vergeleken met de controle-arm (alleen gp-100) van de studie resulteerde behandeling met ipilimumab nagenoeg in een verdubbeling van de overleving (overall survival 10.1 maanden versus 6.4 maanden). [Hodi 2010]. Bij een recente update van de studie met een langere follow-up bleek na 3 jaar nog 25% van de met ipilimumab behandelde patiënten in leven te zijn [McDermott 2013]. Een beperking van de studie was dat de controlearm niet bestond uit best-supportive care maar uit experimentele immunisatie met gp100. Een derde fase III studie met niet voorbehandelde patiënten laat zien dat nivolumab alleen of in combinatie met ipilimumab resulteert in een langere progressievrije overleving dan ipilimumab alleen (mediane overleving 6,9 maanden (95% CI 4,3-9,5), 11,5 maanden (95% CI 8,9-16,7) en 2,9 maanden (95% CI ), respectievelijk [Larkin 2015]. Een fase III studie bij patiënten met melanoom hoog risico stadium III adjuvante toediening van ipilimumab (10 mg) leidde tot een significant verhoogde recidief vrije overleving (26,1 maanden (95% CI 19,3-39,3) vergeleken met de placebo groep 17,1 maanden (95% CI 13,4-21,6) [Eggermont 2015]. Een andere fase III studie bij patiënten met vergevorderd melanoom vergeleek pembrolizumab (10 mg per 2 of 3 weken) met ipilimumab (3 mg per 3 weken). De overlevingspercentages na 12 maanden in de pembrolizumab groepen (2 en 3 weken) waren hoger dan in de ipilimumab groep (74,1% vs 68,4% vs 58,2%) [Robert 2015]. Er zijn twee fase II studies uitgevoerd [Wolchok 2010, Hamid 2011]. In de eerste studie was het overlevingspercentage in de groep met ipilimumab 10 milligram/kg was hoger dan in de groep ipilimumab 3 milligram/kg en hoger dan in de groep ipilimumab 0.3 milligram/kg (11.4 maanden (95% CI ) versus 8.7 maanden (95% CI ) versus 8.6 maanden (95% CI respectievelijk) [Wolchok 2010]. In de tweede studie was het overlevingspercentage in groep met 10 milligram/kg lager dan in de groep ipilimumab 3 milligram/kg. (11.8 versus 12.9 maanden) [Hamid 2011]. Een systematische review met netwerk meta-analyse includeerde twee van de hierboven besproken studies, maar liet geen aanvullende resultaten zien [Dequen 2012]. Uitgaande van de huidige beschikbare data kan niet geconcludeerd worden dat er een relevant verschil bestaat tussen de beide doseringen. Het is inmiddels duidelijk geworden dat het enige tijd (verscheidene maanden) kan duren voordat de antitumorwerking van ipilimumab merkbaar kan worden. Regelmatig blijkt het melanoom in eerste instantie na start van de behandeling nog progressief te zijn alvorens er afname van afwijkingen optreedt. Vanwege dit trage effect lijkt het niet zinvol om patiënten met een snel progressief beloop van het gemetastaseerde melanoom met ipilimumab te behandelen. Ook andere subgroepen blijken weinig tot geen baat te mogen verwachten van een behandeling met ipilimumab. In een retrospectief cohort onderzoek met 166 patiënten bleek het LDH gehalte gemeten bij start van de therapie de sterkste predictieve factor voor overleving te zijn. Geen enkele patiënt met > 2x verhoogd LDH gehalte t.o.v. de normaalwaarde bleek een gunstige reactie te hebben gehad op ipilimumab [Kelderman 2014]. In een Amerikaans onderzoek werden een tweetal groepen patiënten met hersenmetastasen, die ipilimumab kregen onderzocht; neurologisch asymptomatische patiënten IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 44

3 zonder corticosteroïden (groep A) en symptomatische patiënten die ook corticosteroïden kregen (groep B) [Margolin 2012]. In de asymptomatische groep werd bij 24% van de patiënten ziektecontrole bereikt in de hersenen en bij 27% buiten de hersenen. Voor de symptomatische groep bedroegen deze percentages 10%, respectievelijk 5%. De auteurs concludeerden dat ipilimumab een beperkte werkzaamheid heeft bij patienten met hersenmetastasen als ze klein en symptomatisch zijn. Op grond van de immunogeniciteit van het melanoom wordt veel klinisch onderzoek verricht met behulp van diverse andere vormen van immunotherapie. Het meest belovend zijn nieuw ontwikkelde monoclonale antilichamen gericht tegen anti-pd-1 en anti-pd-1l. Deze antilichamen blokkeren selectief de interactie tussen de PD-1 receptor en zijn ligand waardoor een remmend signaal wat de T-cel activatie en proliferatie reguleert, wordt opgeheven. De meest uitgebreid onderzochte middelen zijn de anti-pd-1 antilichamen nivolumab en pembrolizumab. De initieel gunstige ervaringen opgedaan in fase I en II studies werden recent bevestigd door de resultaten van grote fase III studies zowel bij voorbehandelde als niet voorbehandelde patienten. Behandeling met Nivolumab resulteerde in een response percentage van 32%, in vergelijking met slechts 11% met chemotherapie in patiënten met een ipilimumab refractair melanoom [Weber 2015]. In een studie met nog niet behandelde melanoom patiënten leidde behandeling met nivolumab in vergelijking met Dacarbazine tot een significant betere PFS (mediaan 5,1 maand versus 2,2 maand; HR:0.42). Na 1 jaar was nog 72,9% van de patiënten die nivolumab kregen in leven en in de dacarbazine groep 42,1% [Robert 2015]. Met pembrolizumab zijn vergelijkbare resultaten bereikt. Dit middel gaf in patiënten die ipilimumab refractair waren een responsepercentage van 24% en verdubbeling van het aantal patiënten wat na 6 maanden nog progressievrij was [Ribas 2015]. De anti-pd-1 antilichaam is nog niet geregistreerd. Andere behandelingen zoals verschillende vaccins, adoptieve lymfocyten infusies, dentritische celtherapie, allogene stamceltransplantaties en dergelijke zijn zeer interessant maar de werkelijke waarde moet blijken uit aanvullende studies. Mutaties in het BRAF-gen leidend tot ongecontroleerde signaaltransductie komen bij ongeveer 50 van de huidmelanomen voor [Curtin 2009, Viros 2008]. Fase I, en II studies met selectieve BRAF-remmers (vemurafenib,, dabrafenib) bij patiënten met gemetastaseerd melanoom met een BRAF600E- mutatie lieten remissie percentages zien van 50-70% en een progressievrije overleving van 6,5 (fase I) en 6,8 (fase II) maanden [Flaherty 2010, Sosman 2012, Kefford ASCO 2010, abstr 8503]. Deze gunstige resultaten zijn recent bevestigd in fase III studies [Chapman 2011, Hauschild 2012, MacArthur 2014]. In een studie met vemurafenib met niet eerder behandelde patiënten met een gemetastaseerd melanoom met activerende BRAF mutatie werd deze BRAF-remmer vergeleken met dacarbazine. Respons percentages waren 48% voor vemurafenib en 5% voor dacarbazine. De mediane overleving voor de vemurafenib groep was 13,3 maanden en voor de dacarbazine groep 10,0 maanden De hazardratio voor sterfte in de vemurafenib groep was 075 in vergelijking met de dacarbazine groep (p < 0,001).. Voor de progressievrije-overleving was de hazardratio 0,38 (p < 0.001) voor de vemurafenib groep 6,9 maanden in vergelijking met 1,6 maanden in de dacarbazine groep. In een tweede grote fase III studie werd de BRAF remmer dabrafenib vergeleken met dacarbazine. De response percentages waren 50% voor dabrafenib en 6% voor dacarbazine. De mediane progressievrije overleving bedroeg respectievelijk 5,1 en 2,7 maanden met een hazard ratio van 0,30. Algemene overlevingsdata van deze studie zijn nog niet beschikbaar. Om de werkzaamheid van BRAF remmers verder te versterken wordt momenteel uitgebreid de combinatie van BRAF en MEK remmers onderzocht. Initiele resultaten in fase I-II studies waren veelbelovend met response percentages tot 75% en verdubbeling van de progressievrije overleving (9,5 maanden) [Flaherty 2012].. Zeer recent zijn de resultaten gepubliceerd van de eerste fase III studies waarin de combinatie van een BRAF en een MEK remmer werd vergeleken met monotherapie met een BRAF remmer. In een fase III studie werden patienten gerandomiseerd tussen behandeling met de combinatie dabrafenib en trametinib en monotherapie dabrafenib. De gecombineerde behandeling gaf een significante verbetering van 0.5 maand in progressievrije overleving (8.8 naar 9.3 maand; HR 0.75). Overall survival op tijdstip 6 maanden verbeterde van 85% naar 93% met de combinatie dabrafenib en trametinib [Robert 2015] In een andere fase III studie werd de combinatie vemurafenib en cobimetinib vegeleken met enkelvoudige behandeling met vemurafenib. De PFS van de combinatie IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 45

4 was significant beter dan met vemurafenib alleen (9.9 maand versus 6.2 maand; HR 0.51). Overleving op tijdstip 9 maanden was 81% voor de combinatie en 73% voor de enkelvoudige therapie met vemurafenib. Conclusies Niveau 1 Het is aangetoond dat behandeling met een BRAF-remmer een significante verbetering geeft in de progressievrije en algehele overleving van patiënten met een gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600 mutatie. Niveau 2 Niveau 3 Niveau 1 A2: Flaherty NEJM 2010, Chapman 2011, Hauschild 2012, MacArthur 2014 Het is aannemelijk dat behandeling met ipilimumab de progressievrije en algehele overleving verbetert in zowel voorbehandelde als niet-voorbehandelde patiënten met een gemetastaseerd melanoom. A2: Hodi 2010, A2:Robert NEJM 2011, McDermott 2013, Wolchok Ann Oncol 2013 Er zijn aanwijzingen dat behandeling met ipilimumab van patienten met slechte prognostische kenmerken (zoals > 2x verhoogd LDH gehalte tov de normaalwaarde, symptomatische hersenmetastasen, slechte performance status) niet zinvol is. Kelderman 2014, Margolin 2012 Het is aangetoond dat behandeling met chemotherapie met dacarbazine een remissiepercentage geeft van minder dan 20%, waarvan minder dan 5% complete remissie. Bij een beperkt deel van de patiënten in complete remissie wordt een meerjarige overleving bereikt A1: Eggermont 2004, Agarwala Exp Rev Anticancer Ther 2009 Overwegingen Met de ontwikkeling van nieuwe klassen van medicijnen (monoclonale antilichamen, BRAF-remmers, MEK-remmers, PI3K/AKT/mTOR remmers) is de situatie ten aanzien van de systemische behandeling van gemetastaseerd melanoom drastisch veranderd. De veelbelovende resultaten van de studies met ipilimumab en BRAF remmers hebben geleid tot snelle registratie van deze middelen. In Europa was ipilimumab aanvankelijk alleen geregistreerd als 2 e lijns behandeling voor patiënten die al eerder behandeld waren voor gemetastaseerde ziekte. Eind 2013 heeft de EMEA de registratie van ipilimumab uitgebreid en kan ipilimumab ook als 1 ste lijns behandeling worden toegepast (EMEA rapport; 19 september 2013). Op basis van de literatuur zijn de melanoom behandelaars uit de 14 Nederlandse Melanoom Centra tot een consensus standpunt gekomen over het gebruik van ipilimumab: De aanbevelingen uit deze consensus zijn integraal door de werkgroep overgenomen. Als de resultaten van combinatiebehandeling met BRAF en MEK remmers bij langere follow-up bevestigd worden valt te verwachten dat op korte termijn de combinatie van een BRAF en een MEK remmer standaardtherapie wordt voor patiënten met een gemetastaseerd BRAF gemuteerd melanoom. Momenteel is nog geen van de combinatiebehandelingen in Nederland geregistreerd. Gezien de positieve uitslagen van de studies met anti-pd-1 antilichamen zullen ook deze middelen een plaats gaan krijgen bij de behandeling van gemetastaseerd melanoom zodra ze geregistreerd zijn. Om de positie van nieuwe middelen nader te bepalen, de patiënten te identificeren die werkelijk baat bij de behandeling hebben en om nog effectievere (combinatie) behandelschema's te ontwikkelen zijn verdere studies noodzakelijk. Het verdient daarom blijvende aandacht om patiënten met een op afstand gemetastaseerd melanoom in onderzoeksverband te behandelen. De hoge kosten die aan een behandeling met ipilimumab of BRAF remmers zijn verbonden zijn een bron van zorg. Met het beschikbaar komen van nog meer nieuwe middelen zal dit probleem verder toenemen. Bij toepassing van ipilimumab en BRAF remmers en in de toekomst ook andere therapieen IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 46

5 (MEK remmers, anti-pd-1 antilichamen) moet ook het bijwerkingenprofiel worden betrokken. Ipilimumab kan ernstige, soms levensbedreigende, toxiciteit geven (mortaliteit 2%). Meest frequent voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, pruritis, dermatitis, colitis, hepatitis, hypofysitis, adrenalitis. Ook BRAF remmers kunnen ongebruikelijke bijwerkingen hebben als bijvoorbeeld het induceren van plaveiselcarcinomen van de huid. Het gebruik van deze middelen moet geschieden in centra met een goede infrastructuur en met uitgebreide ervaring in het behandelen van patiënten met melanoom. Daarnaast vereist de moleculaire analyse van het melanoom, indicatiestelling en timing van behandeling speciale expertise. Daarom zijn er landelijk geldende afspraken gemaakt over de centralisatie van melanoomzorg. De behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom is geconcenteerd in 14 zogenaamde melanoomcentra.als melanoomcentrum fungeren: Erasmus Medisch Centrum, Leids Universitair Medisch Centrum, NKI/AVL, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universitair Medisch Centrum Nijmegen, Universitair Medisch Centrum Maastricht, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amphia Ziekenhuis (Breda), Isala Klinieken (Zwolle), Medisch Centrum Leeuwarden, Maxima Medisch Centrum (Veldhoven), Medisch Spectrum Twente en Orbis Medisch Centrum (Heerlen). De gegevens van alle melanoom patienten, behandelresultaten, waargenomen bijwerkingen ect worden vastgelegd in een centrale database, het Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR). Referenties Agarwala S.S. (2009) Current systemic therapy for metastatic melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 9: Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol 2001 ;19: Chapman PB, Parkinson DR, Kirkwood JM. Biologic therapy. In: Cutaneous melanoma. 3rd ed. Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ (eds). QMP Inc, 1998: Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multicenter randomized trial of the dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999;17: Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med Jun 30;364(26): Epub 2011 Jun 5. Cochrane DB. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD Creagan ET, Suman VJ, Dalton RJ, et al. Phase III clinical trial of the combination of cisplatin, dacarbazine, and carmustine with or without tamoxifen in patients with advanced malignant melanoma. J Clin Oncol 1999;17: Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, et al.distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med Nov 17;353(20): Dequen, P., et al., Systematic review and network meta-analysis of overall survival comparing 3 mg/kg ipilimumab with alternative therapies in the management of pretreated patients with unresectable stage III or IV melanoma. Oncologist, (11): p Eggermont AM, Kirkwood JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what have we learned in 30 years? Eur J Cancer Aug;40(12): Review IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 47

6 Eggermont, A.M., et al., Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, (5): p Eton O, Legha SS, Bedikian AY, Lee JJ, Buzaid AC, Hodges C, et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002;20: Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16: Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. NEJM 2010; 363: Flaherty KT1, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med Nov;367(18): Hamid, O., et al., A prospective phase II trial exploring the association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of ipilimumab in advanced melanoma. Journal of Translational Medicine, (1). Hauschild A1, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Jul 28;380(9839): doi: /S (12)60868-X. Epub 2012 Jun 25. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010; 363: Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials.melanoma Res 2001;11:75-81 Kefford et al. Phase I/II study of GSK , a selective inhibitor of oncogenic mutant BRAF kinase, in patients with metastatic melanoma and other solid tumors. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; 2010 ASCO Annual Meeting abstr 8503 Keilholz U, Goey SH, Punt CJ, Proebstle TM, Salzmann R, Scheibenbogen C, et al. Interferon alfa-2a and interleukin-2 with or without cisplatin in metastatic melanoma: a randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1997;15: Kelderman S1, Heemskerk B, van Tinteren H et al. Lactate dehydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother May;63(5): doi: /s Epub 2014 Mar 8. Larkin J1, Ascierto PA, Dréno B et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med Nov 13;371(20): doi: /NEJMoa Epub 2014 Sep 29. Larkin, J., et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med, IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 48

7 McArthur GA, Chapman PB, Robert C et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol Mar;15(3): doi: /S (14) Epub 2014 Feb 7. Maio, M., et al., Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J Clin Oncol, (10): p Margolin K1, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Margolin et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol May;13(5): McDermott, D., et al., Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase III trial (MDX010-20). Ann Oncol, (10): p Middleton M, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18: Erratum in: J Clin Oncol 2000;18:2351. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol Jun 23. pii: S (15) doi: /S (15) [Epub ahead of print] Robert C, Thomas L, Bondarenko, O'Day S, Weber J, Garbe K, et al. (2011) Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med Jun 30;364(26): Robert C1, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med Jan 1;372(1):30-9. doi: /NEJMoa Epub 2014 Nov 16. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, Hwu P, Marincola FM, Topalian SL, et al. Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 1999;17: Sosman, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Lynn Schuchter, M.D., Rene Gonzalez, M.D., Anna C. Pavlick, et al. Survival in BRAF V600 Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib.N Engl J Med 2012; 366: , February 23, 2012 Viros A, Fridlyand J, Bauer J, Lasithiotakis K, Garbe C, et al. Improving Melanoma Classification by Integrating Genetic and Morphologic Features. PLoS Med Jun 3;5(6):e120. Weber, J.S., et al., Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-ctla-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, (4): p Wolchok, J.D., et al., Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. The Lancet Oncology, (2): p Wolchok, J.D., et al., Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med, (2): p IKNL/Richtlijn revisie melanoom conceptversie 2.1 d.d Pag. 49