Hoofdstuk 9b. Opioïde, helpende pijnstiller of dodelijke verslaving? Laura Dillingh

Transcriptie

1 Hoofdstuk 9b Opioïde, helpende pijnstiller of dodelijke verslaving? Auteurs Eva van Burg Laura Dillingh Groningen,

2 Inhoudsopgave Samenvatting blz. 2 Inleiding blz. 3 Opioïden en opioïde receptoren blz. 5 Effect van opioïden blz. 6 Endogene opioïden blz. 7 Verslavingsmechanisme blz. 8 Behandeling blz. 11 Conclusie blz. 12 Referenties blz. 13 1

3 Samenvatting Opioïde, helpende pijnstiller of dodelijke verslaving? Opioïden worden veel gebruikt als pijnstillende middelen maar heeft ook zeer verslavende effecten. Steeds meer mensen zijn afhankelijk van het gebruik van opioïden, en steeds meer mensen sterven aan een overdosis. Het bestrijden van de verslaving is nog steeds een hoog punt op de agenda in de gezondheidszorg. Voordat er goed behandeld kan worden, is het van belang om de werking van opioïden op het lichaam te begrijpen. Waarom zijn opioïden zo verslavend? Om op deze vraag antwoord te krijgen wordt erin dit hoofdstuk onderzocht wat voor effecten opioïde gebruik heeft op het zenuwstelsel. Daarna kan er gekeken worden naar de verslavende aspecten van het gebruik van opioïden. Opioïden hebben effect op verschillende receptoren in het centrale en perifere zenuwstelsel. De voornaamste plekken waar veel receptoren zich bevinden, zijn plekken van het beloningssysteem. Door de verschillende plekken en de verschillende receptoren zijn er verschillende effecten van opioïden te zien in het lichaam, bijvoorbeeld euforie, analgesie (verdoving) en ontspanning. Opioïden zijn echter zeer verslavend, mede dankzij de prettige effecten, maar ook door fysiologische veranderingen in het zenuwstelsel. Door tolerantie en afhankelijkheid moet er steeds meer opioïde gebruikt worden om het gewenste effect te bereiken. Door hyperalgesie wordt er steeds meer pijn ervaren, wat ook het gebruik van opioïden stimuleert. Van een opioïde verslaving afkomen is dan ook zeer moeilijk. Er zijn verschillende soorten behandelingen mogelijk. Opioid replacement therapy, waarbij de schadelijke opioïde wordt vervangen door een opioïde met minder effecten, of therapie met antagonisten die strijden om het bezetten van de opioïde receptoren. 2

4 Inleiding Toen Friedrich Sertürner in 1804 voor het eerst morfine isoleerde (uit opium) was dit de introductie van een essentiële farmacologisch middel voor de bestrijding van pijn. Sindsdien zijn er vergelijkbare middelen ontdekt en gesynthetiseerd die gezamenlijk opioïden worden genoemd. Opioïden zijn zeer potent voor de controle van pijn en ze zijn de oudste voor de mens bekende pijnstillers. Thomas Sydenham, een Engelse arts, schreef in 1680 al: "Among the remedies which it has pleased Almighty God to give to man to relieve his sufferings, none is so universal and so efficacious as opium." Tot op de dag van vandaag is dit nog steeds het geval; de pijnstillende effecten van opioïden zijn ongeëvenaard. Opioïden worden dan ook veel gebruikt door de geneeskunde. De geneeskunde heeft het bestrijden van pijn namelijk als hoge prioriteit. Onderzoek wijst uit dat 20-30% van de mensen in Europa, Amerika, Canada en Australië lijden aan chronische pijn. Verder is chronische pijn een van de meest voorkomende chronische ziektes is waaraan individuen jonger dan 60 jaar lijden (Trang et al, 2015). Mensen kunnen onder andere chronische pijn ondervinden wanneer ze een bepaalde ziekte hebben, zoals kanker. Door deze grote aantallen worden opioïden ook vaak voorgeschreven, ook omdat ze vaak als enige werken tegen de pijn. Volgens het Centers for Disease Control and Prevention werd in 2012 in Amerika door artsen meer dan 259 miljoen opioïden recepten voorgeschreven, wat gelijk is aan een potje pillen voor elke volwassen Amerikaan (Trang et al, 2015). Het gebruik van opioïden is gestegen over de laatste jaren (Chan et al, 2016). Het gebruik van opioïden heeft echter ook nadelen. Chronisch gebruik van opioïden kan namelijk resulteren in het ontwikkelen van tolerantie, afhankelijkheid en zelfs verslaving (Chan et al, 2016). Tolerantie zorgt ervoor dat men steeds meer opioïden moet slikken om hetzelfde effect te krijgen (Trang et al, 2015). In 2012 werd bepaald dat in Amerika 2.1 miljoen mensen afhankelijk waren van opioïden of opioïden misbruikten (Chan et al, 2016) en dat er per dag 44 mensen stierven aan een overdoses van opioïden (Trang et al, 2015). Het aantal doden aan overdosis opioïden lijkt te stijgen (zie figuur 1). Daarnaast zorgt het chronisch innemen van opioïden voor hyperalgesie (een verhoogde pijngevoeligheid) (Trang et al, 2015). Omdat opioïden ook een euforisch gevoel geven, worden ze ook recreatief gebruikt. Een goed voorbeeld hiervan is heroïne. Het is belangrijk om te weten hoe opioïden zorgen voor deze effecten. Het mechanisme van de werking van opioïden moet goed onderzocht worden. Pas dan kan men eventueel onderzoek doen naar opioïden (of soortgelijke stoffen) die geen nadelige effecten veroorzaken. Dit artikel zal dus de focus leggen op de vraag waarom opioïden zo verslavend zijn. Om deze vraag te beantwoorden zal eerst gekeken worden naar wat opioïden zijn en op welke receptoren ze werken, hoe deze receptoren zorgen voor de effecten en wat het endogene opioïde systeem is. Pas als de werking duidelijk is kan gekeken worden hoe opioïden zorgen voor verslavende effecten. Ook wordt er gekeken naar de behandelmethodes die er zijn tegen opioïde verslaving. Om goed te kunnen bekijken wat opioïden zo verslavend maakt, kijken we ook het verslavingsmechanisme van cocaïne. 3

5 Figuur 1: Van 2000 tot 2014 het aantal doden per individuen per jaar door een overdosis van alle drugs/medicijnen en door een overdosis van opioïden (gecorrigeerd voor de leeftijd). Bron: Centers for Disease Control and Prevention. 4

6 Opioïden en opioïde receptoren Opioïde, helpende pijnstiller of dodelijke verslaving? Opioïden zijn stoffen die op een vergelijkbare manier werking hebben op het zenuwstelsel als opiaten. Opiaten zijn pijnstillende alkaloïden die op natuurlijke manier te verkrijgen zijn uit de opium plant. Onder de term van opioïden vallen deze natuurlijke opiaten en gesynthetiseerde opioïden. Veelgebruikte opioïden zijn morfine, codeïne, oxycodon, hydrocodon en hydromorfon. Ook heroïne is een opioïde. Als deze stoffen hebben pijnstillende effecten en worden dan ook gebruikt als pijnstillers. Wat verder kenmerkend is voor opioïden is dat ze binden aan opioïde receptoren. Er zijn drie klassen van opioïde receptoren: mu (µ), delta (δ) en kappa (κ) (Raynor et al, 1994). Hoge dichtheden van opioïde receptoren zijn te vinden op de verschillende plekken in het centraal zenuwstelsel. Ze zijn ook te vinden in het perifere zenuwstelsel en het maag-darmstelsel. De voornaamste plekken waar de receptoren gevonden worden, zijn gebieden die betrokken zijn bij onder andere de integratie van informatie over pijn of gebieden die betrokken zijn bij het beloningssysteem, zoals de hersenstam, hersenschors, basale ganglia, thalamus, ruggengraat, hypothalamus en het limbisch systeem (Benarroch, 2012; Koneru et al, 2009). De verschillende klassen van receptoren zitten op verschillende plekken in het centraal zenuwstelsel en veroorzaken, mede door deze verschillende plekken, verschillende effecten (zie tabel 1). Ook hebben opioïden verschillende affiniteit voor de receptoren, zo is morfine bekend om zijn hoge affiniteit voor µ-receptoren. Opioïde receptoren behoren tot de familie van G-protein-coupled receptors (GPCRs) en zorgen voor hun cellulaire effecten doordat ze gekoppeld zijn met G i /G o transductie cascades (Trescot et al, 2008). Activatie van opioïde receptoren (door opioïden) resulteert in inhibitie van adenyl cyclase (en hiermee camp productie), inhibitie van voltage-gated calcium (Ca 2+ ) kanalen en activatie van inwaarts rectificerende kalium (K + ) kanalen. Deze acties zorgen voor inhibitie van neurotransmitter afgifte, hyperpolarisatie van doelcellen (waardoor ze minder gevoelig zijn voor depolariserende pulsen) en verminderde neuronale prikkelbaarheid (Trescot et al, 2008). Tabel 1: De drie klassen van opioïd receptoren (µ, κ en δ) met hun locatie in het centraal zenuwstelsel en de effecten die geïnduceerd worden door deze receptoren. Bron: Koneru et al,

7 Effecten van opioïden Opioïden worden vooral gebruikt voor hun pijnstillende en euforische effecten. Het pijnstillende effect van opioïden is het resultaat van een complexe serie van neurale interacties. Op supraspinaal niveau binden opioïden aan µ-receptoren die gelokaliseerd zijn aan GABA-erge neuronen. Doorgaans projecteren deze neuronen naar de inhiberende neuronen van de hersenstam en inhiberen deze. Inhibatie van GABA-erge neuronen door, geïnduceerd door het binden van opioïden aan opioïde receptoren, maakt de activatie van inhiberende serotonerge neuronen mogelijk, waardoor uiteindelijk analgesie veroorzaakt wordt. Op spinaal niveau wordt het pijnstillend effect veroorzaakt door het inhiberen van de afgifte van mediatoren van de pijn route, zoals substantie P, glutamaat en stikstofmonoxide van nonciceptieve sensorische neuronen (Ghelardini et al, 2015; Yaksh et al, 1980). Hiernaast zorgen opioïden voor een vermindering van de subjectieve beoordeling van pijn. Patiënten die behandeld worden met morfine omdat ze zeer heftige pijn ervaren, relateren pijn zonder de nadelige kanten die er vaak me geassocieerd worden. Ze hebben een bewuste respons op pijn, terwijl deze respons door hogere hersenniveaus is gemodificeerd (Price et al, 1985). Opioïden hebben ook een euforische werking. Dit komt doordat opioïden de afgifte van de inhiberende neurotransmitter GABA inhiberen en ze verminderen de inhibitie van dopaminerge circuits, waardoor meer dopamine wordt vrijgegeven (Koneru et al, 2009). Uit onderzoek blijkt dat acute administratie van morfine in het ventrale tegmentale gebied (VTA) leidt tot de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens (NAc) (Leone et al, 1991). Dopamine is bekend om het prettige effect dat het veroorzaakt. Dit prettige effect wordt ook wel beloning genoemd. 6

8 Endogene opioïden Het lichaam zelf maakt ook opioïden aan. Deze endogene opioïden zijn onder te verdelen in vier klassen van opioïde eiwitten: endorfines, enkefalines, dynorfines en endomorfines. Elke klasse is afgeleid uit een eigen precursor eiwit, die weer wordt afgeschreven uit een eigen gen. De klassen hebben een karakteristieke anatomische opbouw. (Koneru et al, 2009). Wat de endogene opioïden gemeen hebben is dat ze allemaal de sequentie Tyr-Gly-Gly-Phe als hun N-terminus (het begin van een eiwit) hebben (Benarroch, 2012). De verschillende klassen worden op verschillende plekken in het centraal zenuwstelsel geproduceerd. Endorfines voeren hun werking voornamelijk uit via µ-receptoren (en een klein beetje via δ- receptoren), enkefalines via δ-receptoren (en een klein beetje via µ-receptoren), dynorfines via κ-receptoren en endomorfines via µ-receptoren (Koneru et al, 2009; Benarroch, 2012). Endogene opioïden zijn onder andere betrokken bij pijnmodulatie, reageren op stress, modulatie van emoties, autonomische controle en het beloningssysteem. Gebieden die betrokken zij bij het bij het beloningssysteem zijn het VTA en het NAc (door de afgifte van dopamine). Endorfines en µ-receptoren zijn de primaire mediatoren van de beloningseffecten (Benarroch, 2012). Het beloningssysteem zorgt voor het goede gevoel dat men krijgt na het eten of seksuele gemeenschap, twee acties die vanuit evolutionair oogpunt erg belangrijk zijn om te overleven en je genen door te geven. Het dus zinvol is dat men voor deze acties beloond wordt. Runner's high Ook bij (langdurig) sporten wordt het beloningssysteem geactiveerd. Het euforisch gevoel dat hardlopers hebben na een lange afstand wordt ook wel runner's high genoemd. Onderzoek heeft bewezen dat de afgifte van endogene opioïden plaatsvindt na langdurig sporten en dat er een sterke correlatie tussen de waargenomen euforie van hardlopers (Boecker et al, 2008). Dit is in eerste instantie positief, want het heeft positieve effecten op depressie en angst bij patiënten (Morgan, 1985). Echter, de euforie heeft ook verslavende effecten en kan er hierdoor voor zorgen dat geblesseerde sporters doorgaan met hun training ondanks de schadelijke gevolgen voor hun gezondheid (Chapman et al, 1990). Het verschil tussen endogene opioïden en exogene opioïden is dat exogene opioïden dit beloningssysteem als het ware kapen, waardoor ongepaste hoeveelheden dopamine vrijgegeven worden wat leidt tot afwijkende synaptische plasticiteit (Koneru et al, 2009). 7

9 Verslavingsmechanisme Het chronisch gebruiken van opioïden werkt zeer verslavend. Onderdeel zijn bijvoorbeeld tolerantie, afhankelijkheid en hyperalgesie. Hier wordt er uitgelegd hoe deze mechanismes werken en waarom ze zo verslavend zijn. Ook wordt het verslavingsmechanisme van cocaïne bekeken en vergeleken met het mechanisme van opioïden. Tolerantie en afhankelijkheid Wanneer er chronisch gebruik wordt gemaakt van opioïden, zal het lichaam daar aan wennen. Receptoren worden minder snel gestimuleerd door de opioïde, waardoor het juiste effect niet wordt ervaren. Om toch de pijnstillende en verdovende effecten te ervaren, is een hogere concentratie vereist. Dit effect is zeer verslavend (Trang et al, 2002). Bij chronisch gebruik van opioïden treed ook afhankelijkheid op. Dit wordt onder andere veroorzaakt door de negatieve verschijnselen als er afgekickt wordt zoals angst, rusteloosheid, spanning, prikkelbaarheid en dysforie. Stoppen met het gebruik van opioïden kan zulke sterke effecten teweeg brengen, dat het prettiger is om te blijven gebruiken (Haertzen et al, 1969). Fysiologische veranderingen Ook zijn er vele fysiologische veranderingen gaande in het lichaam bij het chronisch gebruik van opioïden, wat voor afhankelijkheid zorgt. Dit zijn veranderingen in de camp pathway, de transcriptie factor ΔfosB en brain-derived neurotrophic factor zullen hier besproken worden. De locus caeruleus zorgt voor noradrenaline afgifte en daarmee voor wakkerheid, goede bloeddruk, ademen en alertheid. Bij het gebruik van morfine gaat de vuursnelheid omlaag, en zorgt daarbij voor slaperigheid, een vertraagde ademhaling en een lage bloeddruk. Bij chronisch gebruik van morfine normaliseert de vuursnelheid. Alleen het gebruik van meer morfine kan nog het effect bewerkstelligen. Stoppen met de morfine zorgt juist voor een verhoging van de vuursnelheid in de locus caeruleus en daarmee voor afkickverschijnselen zoals spierkrampen, angst en nervositeit (Koster et al, 2002; Nestler, 2004; Robison et al, 2011). Deze verandering in de vuursnelheid komt door de remming van camp productie. Zoals eerder uitgelegd inhibeert het gebruik van opioïden de camp productie. Echter, na enige tijd van chronisch gebruik zal de camp productie weer naar normale levels terugkeren. Bij het gebruik van een antagonist zal de camp productie zelfs hoger liggen dan normaal (Nestler, 2004). Er zijn vele plekken in de hersenen waar de camp pathway wordt geupreguleerd, zoals te zien in tabel 2. Doordat opioïden de camp pathway remmen, heeft gebruik hiervan op vele plekken in de hersenen verschillende effecten. Deze combinaties van effecten maakt afkicken zo moeilijk. Er is daarnaast bij overmatig gebruik van opioïden, een verhoogde expressie van de transcriptie factor ΔfosB in de nucleus accumbens en dorsale striatum (Nestler et al, 2011) (Figuur 2). Deze hersengebieden zijn verbonden aan verslaving en beloning. Door de verhoogde concentratie van ΔfosB is er een hogere sensibiliteit voor drugs. Daarnaast wordt ook het actief zoeken naar opioïden geactiveerd. Wanneer de concentratie ΔfosB verhoogd is, wordt het zoeken naar opioïden dus in stand gehouden. Dit is een stabiele verandering, waardoor deze nog maanden of jaren na het gebruik van opioïden te zien is. Dit verklaart ook waarom mensen die zijn afgekickt, jaren later nog kunnen terugvallen in hun drugsgebruik (Nestler et al, 2011). Wanneer een persoon genoeg opioïde neemt om euforie te voelen, wordt ook de Brain Derived Neutrophic Factor (BDNF) verhoogd. BDNF helpt het zenuwstelsel te prolifereren en differentiëren (Huang et al, 2001). BDNF zorgt voor opioïde afhankelijkheid doordat het aanzet tot het opzoeken van opioïden. Het is in studies bij ratten gezien dat bij een naïeve rat (die geen opioïde heeft gehad) met een verhoogde BDNF actief op zoek gaat naar opioïden en bijbehorend gedrag vertoond. Deze rat zal ook afkickverschijnselen meemaken wanneer die geen opioïde kan vinden (Vargas-Perez et al, 2009). 8

10 Plek van upregulatie Locus caeruleus Ventrale tagmentale deel Periaqueductaal grijs Nucleus accumbens Amygdala Consequentie Fysieke afhankelijkheid en ontwenningsverschijnselen Dysforie tijdens de vroege ontwenningsverschijnselen Dysforie tijsens vroege ontwenningsperiode, fysieke afhankelijkheid en ontwenningsverschijnselen Dysforie tijdens vroege ontwenningsperiode Geconditioneerde aspecten van verslaving Dorsal kant van het ruggenmerg Tolerantie voor opioïde-geïnduceerde verdoving Myenteric plexus Tolerantie voor opioïde-geïnduceerde reductie van mobiliteit van de darm en toename van mobiliteit tijdens ontwenningsperiode. Tabel 2: Tijdens ontwenningsperiode is de camp pathway opgereguleerd. De verschillende consequenties tijdens de ontwenningsperiode, en de consequenties tijdens chronisch opioïde gebruik. Bron: Nestler, Figuur 2: Bij chronisch gebruik van opioïden accumuleert het level van ΔfosB in de nucleus accumbens en de dorsale stratium. Bron: Nestler et al,

11 Een ander effect van deze fysiologische veranderingen is hyperalgesie. Hyperalgesie betekend dat bij een persoon de pijngrens omlaag gaat en daarmee de pijngevoeligheid omhoog. Daardoor wordt er sneller pijn gevoeld. Ook de maximale pijngrens, wanneer de pijn ondragelijk wordt, gaat omlaag (Gerritsen et al, 2014). Wanneer mensen opioïden gebruiken voor de analgesie, verdoving, omdat ze veel pijn lijden, kan het chronisch gebruik van opioïden er juist voor zorgen dat deze mensen meer pijn ervaren. Om ook deze pijn tegen te gaan wordt er steeds meer opioïde gebruikt, wat voor steeds meer pijn zorgt. Dit is natuurlijk een tegenstrijdig effect, wat tegen het instinct ingaat. Daardoor wordt het heel lastig om te stoppen met het gebruik van de opioïde (Gerritsen et al, 2014; Trang et al, 2015). Al de bovenstaande effecten van chronisch gebruik van opioïden zorgen mede voor de verslavende effecten ervan. Naast deze fysiologische veranderingen die zorgen voor afhankelijkheid van opioïden, die met medicatie (zoals hieronder beschreven) tegen gegaan kunnen worden, zijn er ook vele andere oorzaken van verslaving, bijvoorbeeld stress, sociale contacten, psychologische achtergronden of genetische afwijkingen. Onderdeel daarvan is ook het relateren van het euforische gevoel aan omgeving en omstandigheden. In het geheugen wordt opgeslagen op welke plek en onder welke omstandigheden dit gevoel naar boven kwam. Het is daarom mogelijk, voor iemand die niet meer opioïde afhankelijk is, dat deze persoon weer gaat gebruiken wanneer deze in de oude omgeving terugkeert (Kosten et al, 2002). Cocaïne Wat is het verschil tussen opioïden en cocaïne achtige drugs? Cocaïne is een drugs die vooral oppeppend werkt, en wordt verkregen van de coca-plant. Cocaïne heeft als effect dat het de dopamine, serotonine en norepinefrine re-uptake inhibeerd. Het heeft dus zelf geen receptoren in het lichaam en gebruikt lichaamseigen hormonen om een geluksgevoel te simuleren (Pomara et al, 2012). Cocaïne heeft daardoor ook geen lichamelijk verslavend effect. Wat cocaïne zo verslavend maakt is het goede gevoel dat je er door krijgt. Wanneer de cocaïne is uitgewerkt voelt een persoon zich juist somberder en energielozer dan daarvoor. Er is wel een gewenning aan het product, waardoor er steeds meer gebruikt moet worden om hetzelfde gevoel te ervaren. Deze gewenning is meer psychologisch dan fysiek van aard. Behandeling voor deze verslaving is dan ook anders dan voor een opioïde verslaving. Waar bij opioïde verslaving ook een fysieke afhankelijkheid overwonnen moet worden, is dat bij cocaïne gebruik alleen een psychologische afhankelijkheid (Gawin, 1995). 10

12 Behandeling Voor opioïde verslaving zijn verschillende behandelingen mogelijk. Wanneer er wordt afgekickt kunnen 'huis-tuin-en-keuken' middelen gebruikt worden als aspirine of ibuprofen om de negatieve effecten tegen te gaan. Opioid replacement therapy 'Opioid replacement therapy' (ORT) kan gebruikt worden bij een verslaving aan illegale opioïde zoals heroïne. Bij ORT wordt er behandeld met methadon, dit is een opioïde die een minder euforisch en verdovend effect heeft. Met deze behandeling worden de effecten van afkicken tegengegaan, maar wordt er nog steeds een opioïde gebruikt. De behandeling is geen genezende behandeling, maar het doel is om het leven door te gaan zonder de euforische en verdovende effecten, en zonder de gezondheidsrisico's van illegale drugs. Doordat deze therapie in een medische omgeving wordt gegeven, gaan de risico's op ziektes als HIV en hepatitis C, door het gebruik van vieze naalden, omlaag. Ook is het gebruik van methadon of buprenorfine meer geaccepteerd, en door het wegblijven van euforie en verdoving kunnen deze mensen sneller weer een baan en een huis krijgen. Hierdoor kan er ook een psychologisch behandel traject gevolgd worden, wat de kans van terugval nog verder terugbrengt (Joseph et al, 2000; Kosten et al, 2002; Verrando et al, 2005). Deze behandel methode moet 6 maanden tot 3 jaar, of zelfs nog langer, gebruikt worden om terugval tegen te gaan. Echter is het gebruik van methadon gevaarlijk wanneer er niet goed mee om wordt gegaan. Net zoals morfine of heroïne kan er ook een overdosis methadon genomen worden, met ernstige gevolgen (Gossop et al, 2010; Kosten et al, 2002). Naltrexon Een andere methode is het gebruik van opioïde antagonisten, zoals naltrexon. Naltrexon is een antagonist voor de µ-receptor, en in mindere mate voor de κ-receptor (Shader, 2003). Gebruik van naltrexon komt nadat een persoon ontgift is. Dat wil zeggen dat er geen opioïde meer in het lichaam aanwezig is. Naltrexon bindt 100 keer sterker aan de µ-receptor dan opioïden, zonder een effect te bewerkstelligen. Hierdoor wordt er geen euforie gevoeld wanneer er toch weer opioïde gebruikt wordt. Er zal hierdoor een minder sterke aandrang zijn om weer opioïden te gebruiken. Het probleem met het gebruik van naltrexon is dat er geen enkel effect op de cel is, in tegenstelling tot methadon wat wel een opioïde is. Daardoor is de kans van terugval groter dan bij het gebruik van ORT. Naltrexon kan ook gebruikt worden om heel snel te ontgiften, doordat het in strijd gaat met de bezetting van de µ- receptor. Echter zorgt dit wel voor hele heftige afkickverschijnselen (Gossop et al, 2010; Kosten et al, 2002). Buprenorfine Het gebruiken van buprenorfine lijkt op de twee bovenstaande methodes. In lage concentraties heeft buprenorfine hetzelfde effect als methadon, maar in hogere concentraties heeft het dezelfde effecten als naltrexon. Hierdoor is er geen kans op overdosis, want bij een hoge dosering is het enige effect dat alle receptoren bezet worden, waarbij het zichzelf ook blokkeert (Gossop et al, 2010; Kosten et al, 2002). Deze behandelingen zijn alleen effectief als er naast medicatie ook gebruik wordt gemaakt van psychologische hulp. Omgaan met stress, omgaan met sociale druk en andere factoren moeten behandeld worden om terugval tegen te gaan. 11

13 Conclusie De werking van opioïden en daarmee ook het verslavingsmechanisme is dus een complexe samenwerking van verschillende factoren. Om de vraag waarom opioïden zo verslavend zijn te beantwoorden, is er eerst gekeken naar wat opioïden zijn en hoe ze werken. Opioïden zijn pijnstillende substanties met een morfine-/opiumachtig effect. Ze binden aan opioïde receptoren, die onderverdeeld zijn in µ, δ en К- receptoren. Deze receptoren zijn verspreid over het centrale zenuwstelsel (en het perifere zenuwstelsel en maag-darmstelsel) en brengen verschillende effecten teweeg. De receptoren zijn G-protein-coupled receptors en de binding van een opioïde aan een opioïde receptor zorgt voor een cascade aan effecten (waaronder verminderde productie van camp), die resulteren in inhibitie van neurotransmitter afgifte, hyperpolarisatie van doelcellen en verminderde neurale prikkelbaarheid. De bekendste effecten van opioïden zijn analgesie en euforie. Euforie wordt veroorzaakt doordat opioïden het vrijgeven van dopamine initiëren. Het lichaam maakt ook zelf opioïden aan. Deze endogene opioïden spelen een belangrijke rol in runner's high en daarmee de verslaving aan sporten. Nadat de werking van opioïden bekend is, kan er gekeken worden naar waarom opioïden zo verslavend zijn. Opioïden zorgen ten eerste voor tolerantie zodat een steeds hogere concentratie nodig is voor hetzelfde effect. Ook zorgen opioïden voor afhankelijkheid wat zich vooral uit in de heftige ontwenningsverschijnselen. Chronisch gebruik van opioïden zorgen voor verandering van de vuursnelheid in de locus caeruleus; verandering van de camp productie; een verhoogde expressie van ΔfosB en verhoging van de Brain Derived Neutrophic Factor. Deze veranderingen hebben elk hun rol in de door opioïden geïnduceerde tolerantie, afhankelijkheid en verslaving. Verder zorgen opioïden voor hyperalgesie (de verhoging van de pijngevoeligheid), wat ook als effect heeft dat men steeds meer opioïden wil gebruiken. Daarnaast is een opioïde verslaving het resultaat van genetische, psychologische en omgevingsfactoren. Het verschil van opioïden met cocaïne-achtige stoffen is dat opioïden zorgen voor een sterke fysieke afhankelijkheid (naast de psychologische afhankelijkheid), terwijl er bij cocaïne verslaving geen fysische afhankelijkheid optreedt. Waarneer het verslavingsmechanisme bekend is kan er gekeken worden naar de behandeling van opioïde verslaving. De eerste behandelingsmethode is de opioid replacement therapy, waarbij een illegale opioïde wordt vervangen door een opioïde zonder euforische en verdovende werking, zoals methadon. De tweede is het gebruiken van een antagonist, bijvoorbeeld naltrexon, waardoor opioïde receptoren geblokkeerd worden. Verder kan buprenorfine gebruikt worden, waarbij het gebruik lijkt op de twee vorige methodes. Opioïden zorgen dus, behalve voor pijnstillende effecten, voor nare effecten die resulteren in tolerantie, afhankelijkheid, hyperalgesie en verslaving. De oorzaken van deze effecten zijn in dit hoofdstuk behandeld. Waarneer deze bekend zijn kan er gekeken worden naar een oplossing. Behalve het kijken naar behandelingsmethodes voor opioïde verslaving is het ook belangrijk dat er onderzoek wordt gedaan naar substanties die deze nadelige effecten niet veroorzaken. Hierdoor kunnen opioïden gebruikt worden die wel de pijnstillende effecten hebben maar niet de vervelende complicaties hebben die er nu wel degelijk zijn. Want ook al zijn de pijnstillende effecten van opioïden ongeëvenaard, de nadelige effecten zijn zeker een reden om wat minder enthousiast te zijn over opioïden. 12

14 Referenties Bennaroch EE Endogenous opioid systems. Neurology. 79: Boecker H, Sprenger T, Spilker ME, Henriksen G, Koppenhoefer M, Wagner KJ, Valet M, Berthele A, Tolle TR The runner's high: opioidergic mechanisms in the human brain. Cereb. Cortex. 18: Chan P, Lutfy K Molecular Changes in Opioid Addiction: The Role of Adenylyl Cyclase and camp/pka System. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 137: Chapman CL, De Castro JM Running addiction: measurement and associated psychological characteristics. J. Sports Med. Phys. Fitness. 30: Fisher D, Grap MJ, Younger JB, Ameringer S, Elswick RK Opioid withdrawal signs and symptoms in children: frequency and determinants. Heart Lung. 42: Gawin FH Cocaine addiction: psychology and neurophysiologie. Science. 251: Gerritsen H, Bleumink M Opioid-induced hyperalgesia: increasingly more pian. Huisarts Wet. 57: Ghelardini C, Di Cesare Mannelli L, Bianchi E The pharmalogical basis of opioids. Clin. Cases Miner. Bone Metab. 12: Gossop M, Waal H, Bramness J The pharmacological treatment of opioid addiction a clinical perspective. Eur. Jrn. Clin. Pharmacol. 66: Haertzen CA, Hookst NT Changes in personality and subjective experience associated with the chronic administration and withdrawal of opiates. J. Nerv. Ment. Dis. 148: Huang EJ, Reichardt LF Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu. Rev. Neurosci. 24: Joseph H, Stancliff S, Langrod J Methadone maintenance treatment (MMT): a review of historical and clinical issues. Mt. Sinai J. Med. 67: Koneru A, Satyanarayana S, Rizwan S Endogenous opioids: their physiological role and receptors. Global J. Pharmacol. 3: Kosten TR, George TP The neurobiology of opioid dependence: implication for treatment. Sci. Pract. Perspect. 1:13-20 Leone P, Pocock D, Wise RA Morphine-dopamine interaction: ventral tegmental morphine increases nucleus accumbens dopamine release. Pharmacol. Biochem. Behav. 39: Morgan WP Affective beneficence of vigorous physical activity. Med. Sci. Sports Excerc. 17: Nestler EJ Historical review: molecular and celluclar mechanisms of opiate and cocaine addiction. Trends Pharmacol. Sci. 25:

15 Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: A sustained molecular switch for addiction. PNAS. 98: Pomara C, Cassano T, D'Errico S, Bello S, Romano AD, Riezzo I, Serviddio G Data available on the extent of cocaine use and dependence: biochemistry, pharmacologic effects and global burden of disease of cocaine abusers. Curr. Med. Chem. 19: Price DD, Von der Gruen A, Miller J, Rafii A, Price C A psychophysical analysis of morphine analgesia. Pain. 22: Raynor K, Kong H, Chen Y, Yasuda K, Yu L, Bell GI, Reisine T Pharmacological characterization of the clonend kappa-, delta-, and mu-opioid receptors. Mol. Pharmacol. 45: Robison AJ, Nestler EJ Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction. Nat Rev Neurosci. 12: Shader RI Antagonists, inverse agonists, and protagonists. J.Clin. Psychopharmacol. 23: Trang T, Al-Hasani R, Salvemini D, Salter MW, Gutstein H, Cahill CM Pain and Poppies: The Good, the Bad, and the Ugly of Opioid Analgesics. J. Neurosci. 35: Trang T, Sutak M, Quirion R, Jhamandas K The role of spinal neuropeptides and prostaglandins in opioid physical dependence. Br. J. Pharmacol. 136 (1): Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H Opioid pharmacology. Pain Physic. 11: Vargas-Perez H, Ting-A-Kee R, Walton CH, Hansen DM, Razavi R, Clarke L, Bufalino MR, Allison DW, Steffensen SC Ventral Tegmental Area BDNF Induces an Opiate- Dependent-Like Reward State in Naive Rats. Science 324 (5935): Verrando R, Robaeys G, Matheï C, Buntinx F Methadone and buprenorphine maintenance therapies for patients with hepatitis C virus infected after intravenous drug use. Acta Gastroentorol Belg Jan-Mar;68(1):81-5 Yaksh TL, Jessell TM, Gamse R, Mudge AW, Leeman SE Intrathecal morphine inhibits substance P release from mammalian spinal cord in vivo. Nature. 286: