Chronische hepatitis B: een update

Transcriptie

1 Chronische hepatitis B: een update Chronic hepatitis B: an update Auteurs Trefwoorden Key words M.J. ter Borg en H.L.A. Janssen adefovir, chronische hepatitis B, entecavir, HBeAg, HBsAg, interferon, lamivudine, nucleosideanalogen, nucleotideanalogen adefovir, chronic hepatitis B, entecavir, HBeAg, HBsAg, interferon, lamivudine, nucleoside analogues, nucleotide analogues Samenvatting Chronische hepatitis B is een wereldwijd veel voorkomende ziekte. Met de komst van peginterferon en diverse nucleoside- en nucleotideanalogen is de behandeling de laatste jaren sterk verbeterd. Met peginterferon kan na een jaar behandeling bij ongeveer 35-45% van de patiënten een blijvende respons bereikt worden. De kans op een respons op peginterferon is groter bij hepatitis B-virus genotype A en B, als het hepatitis B-virus-DNA <10 9 kopieën/ml en het ALAT meer dan 2 keer hoger dan normaal is. Nucleoside- en nucleotideanalogen geven bijna altijd een zeer goede virale suppressie. Wel is meestal langdurige therapie nodig en kan resistentie ontstaan. (Tijdschr Infect 2007;2:92-8) Summary Chronic hepatitis B is an important public health problem worldwide. The treatment options have improved in the past decade due to the introduction of peg-interferon and several nucleoside and nucleotide analogues. With peg-interferon, a sustained response can be achieved in 35-45% of patients. The chance of response to peg-interferon is higher in patients with genotypes A and B, if the HBV DNA-level is <10 9 copies/ml and if ALT is more than 2 times higher than normal. Nucleoside and nucleotide analogues provide a good viral suppression, although long lasting therapy is often necessary and viral resistance can occur. Inleiding Ondanks de aanwezigheid van effectieve vaccins, blijft de behandeling van een chronische hepatitis B- virus (HBV)-infectie belangrijk. Geschat wordt dat wereldwijd ongeveer 400 miljoen mensen chronisch zijn geïnfecteerd, in het bijzonder in ontwikkelingslanden. 1 Chronische HBV is verantwoordelijk voor tot 1,2 miljoen doden per jaar, voornamelijk door levercirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC). 2 Het is wereldwijd een van de meest voorkomende infectieziekten en een belangrijke doodsoorzaak. De prevalentie van HBV verschilt zeer sterk over de wereld. HBV is met name endemisch in Zuid-Oost-Azië, China, landen in Afrika onder de Sahara, Zuid-Amerika en het Midden-Oosten. In Nederland is een HBV-infectie een relatief zeldzame ziekte. Naar schatting is in Nederland ongeveer 0,2% van de bevolking chronisch drager van het virus en heeft 2,1% een HBV-infectie doorgemaakt. 3 Ongeveer 75% van deze mensen heeft de infectie gekregen door overdracht van moeder op kind, 15% door seksueel contact en de rest door injecterend drugsgebruik of prikaccidenten. Bij mensen die oorspronkelijk komen uit landen waar HBV endemisch is, ligt de prevalentie beduidend hoger dan in de algehele populatie. De afgelopen 92

2 Tabel 1. Diagnostiek van de verschillende fasen van een chronische hepatitis B-infectie. Fase van infectie Serummarkers Behandelingsindicatie immuuntolerant HBeAg + HBV-DNA >10 5 kopieën/ml ALAT normaal immuunactief HBeAg + HBV-DNA >10 5 kopieën/ml ALAT verhoogd inactieve drager HBeAg - HBV-DNA <10 4 kopieën/ml ALAT normaal HBeAg-negatieve, chronische hepatitis B HBeAg - HBV-DNA >10 4 kopieën/ml ALAT verhoogd HBeAg=hepatitis B-e-antigeen, HBV=hepatitis B-virus, ALAT=alanineaminotransferase. nee ja nee ja jaren lijkt de prevalentie van HBV in Nederland toe te nemen. Mogelijk wordt dit verklaard door het feit dat sinds 1999 ook chronische en subklinische HBV-infecties aangifteplichtig zijn. Ondanks deze meldingsplicht komt door verschillende redenen 59% van de patiënten die mogelijk een behandelingsindicatie hebben, niet bij een medisch specialist terecht. Met betere richtlijnen is dit percentage te verlagen naar 24%. 4 Omdat de prevalentie van HBV in Nederland laag is, wordt vaccinatie in Nederland alleen toegepast bij bepaalde risicogroepen. De belangrijkste risicogroepen zijn seksuele partners en gezinsleden van dragers van HBV en mensen die in de gezondheidszorg werken. Screening op HBV vindt alleen plaats bij zwangere vrouwen. In deze populatie is de prevalentie van HBV-infectie in Nederland 0,44%. 5 Etiologie HBV is een gedeeltelijk dubbelstrengs, circulair DNA-virus dat behoort tot de familie van de Hepadnaviridae. Het is een non-cytopathisch virus dat voornamelijk de lever infecteert, maar ook andere celtypen kunnen kleine hoeveelheden HBV bevatten. De interactie tussen virus, hepatocyt en immuunsysteem is belangrijk voor het ontstaan van schade aan de lever. Het virus kan worden overgedragen via verticale transmissie van moeder op kind, percutaan en via seksueel of vormen van bloed-bloedcontact. HBV is in kleine hoeveelheden ook in speeksel, urine en semen aanwezig. 6,7 Als iemand op volwassen leeftijd geïnfecteerd raakt met HBV, dan verloopt de infectie vaak asymptomatisch. Bij minder dan 5% van de gevallen wordt de infectie chronisch. 2 De kans dat de infectie chronisch wordt, neemt toe als de leeftijd ten tijde van de infectie lager is. Bij verticale transmissie tijdens of kort na de geboorte is de kans op een chronische infectie zelfs 90%. 2 Patiënten die chronisch besmet zijn, krijgen meestal pas symptomen als sprake is van een vergevorderd stadium van de ziekte met de aanwezigheid van levercirrose dan wel HCC. Diagnostiek van chronische hepatitis B Er is sprake van een chronische HBV-infectie als het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) gedurende meer dan 6 maanden in het bloed aanwezig is. Als het HBsAg minder dan 6 maanden positief is en het IgM-anti-HBc is sterk positief, dan is sprake van een acute HBV-infectie. Er zijn 2 verschillende soorten chronische hepatitis B die verschillen op basis van het hepatitis B-e-antigeen (HBeAg) en de aanwezigheid van antistoffen hiertegen (anti-hbe). Een HBeAg-positieve, chronische HBV-infectie is een goed gedefinieerde ziekte die kan worden onderverdeeld in 3 stadia: de immuuntolerante fase, de immuunactieve fase en het inactieve dragerschap (zie Tabel 1). In de immuuntolerante fase is er een hoge concentratie van het virus in het bloed (meestal >10 9 kopieën/ml) en is het ALAT normaal. Deze immuuntolerante fase kan tussen de 10 en 30 jaar duren en er is maar een kleine kans op het verliezen van het HBeAg. 8 In de immuunactieve fase daalt de hoeveelheid virus in het bloed en stijgt het ALAT. Tijdens deze fase is de kans dat de patiënt het HBeAg verliest groter. De derde fase, het inactieve dragerschap, treedt op na het verlies van het HBeAg met tegelijkertijd de vorming van anti-hbe. 93 v o l. 2 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

3 Deze laatste fase wordt gekenmerkt door een zeer lage concentratie van het virus en een normaal ALAT. Er is gedurende deze fase nog steeds replicatie van HBV, maar deze wordt op een laag niveau gehouden door de afweer van de patiënt. Er is een groep patiënten met een chronische HBVinfectie bij wie HBeAg-verlies optreedt met de vorming van anti-hbe, maar bij wie zowel biochemische als histologische activiteit aanwezig blijft met een hoge concentratie van het virus. 9 Hierdoor is het ook bij HBeAg-negatieve patiënten zinvol om het HBV-DNA te bepalen. Bij deze patiënten is sprake van een HBeAg-negatieve, chronische hepatitis B. Deze vorm van chronische HBV is voor het eerst beschreven in de jaren 80 van de vorige eeuw in het gebied rond de Middellandse Zee. Momenteel bestaat ongeveer 80% van de chronische HBV-infecties rond de Middellandse Zee uit deze HBeAg-negatieve vorm. Deze patiënten zijn geïnfecteerd met een HBV-variant met een mutatie in het precoregebied van het genoom van het virus, waardoor het niet mogelijk is om HBeAg te produceren. De meest voorkomende mutatie is de G-naar-A-mutatie op positie 1896 van dit precoregebied. Deze mutatie zorgt voor een stopcodon in de sequentie van het HBeAg-eiwit, waardoor dit eiwit niet meer wordt geproduceerd. Indicatie voor behandeling Patiënten met een chronische HBV-infectie komen niet allemaal in aanmerking voor therapie. Hierbij is een aantal factoren van belang. Een van de belangrijkste is het ALAT: als het ALAT hoger is dan 2 keer de bovengrens van de normaalwaarde gedurende 3 tot 6 maanden, dan wordt dit over het algemeen beschouwd als een indicatie om te gaan behandelen. Momenteel wordt veel onderzoek gedaan naar de effectiviteit van de behandeling van patiënten met lagere ALAT-waarden. Het HBV-DNA is echter ook een belangrijke factor. Bij een HBV-DNA <10 4 kopieën/ ml is het onwaarschijnlijker dat de ontsteking door HBV wordt veroorzaakt. Hierbij moet natuurlijk wel rekening gehouden worden met het feit dat zowel het ALAT als het HBV-DNA sterk kunnen fluctueren over de tijd. 10 Indien sprake is van een gecompenseerde cirrose, dan moet behandeling overwogen worden bij een HBV-DNA >10 4 kopieën/ml, onafhankelijk van het ALAT. Gedecompenseerde levercirrose wordt altijd met een nucleoside- of nucleotideanaloog behandeld, onafhankelijk van de hoogte van het HBV- DNA en het ALAT. Het optimale eindpunt van de behandeling van een chronische HBV-infectie is het verlies van het HBsAg en de vorming van antistoffen hiertegen. Genezing komt echter maar weinig voor. De belangrijkste reële eindpunten voor een antivirale behandeling zijn HBeAg-seroconversie met ontwikkeling van anti-hbe (alleen mogelijk bij HBeAg-positieve, chronische hepatitis B), een daling van de virale load, een biochemische respons met een normalisering van het ALAT en een verbetering van de leverhistologie. Het uiteindelijke doel van de behandeling van een chronische HBV-infectie is het voorkomen van levercirrose en HCC op de lange termijn en het verminderen van de infectiositeit. Peginterferon Interferon-α is een van de belangrijkste behandelingsmodaliteiten voor zowel HBeAg-positieve als HBeAg-negatieve, chronische hepatitis B sinds de jaren 90 van de vorige eeuw. In de afgelopen jaren is zeer veel onderzoek gedaan naar peginterferon voor de behandeling van een chronische HBV-infectie. Bij een HBeAg-positieve, chronische HBV-infectie geeft 1 jaar peginterferonbehandeling bij ongeveer 35% van de patiënten HBeAg-seroconversie aan het einde van een half jaar follow-up. 11,12 Een normaal ALAT is bij een derde van de patiënten na follow-up nog aanwezig. Dit is meer dan na monotherapie met lamivudine. 12 HBsAg-seroconversie treedt bij 3-5% op aan het einde van de follow-up. Een combinatiebehandeling van peginterferon en lamivudine biedt geen betere resultaten dan peginterferonmonotherapie. Een andere belangrijke bevinding is dat er verschillen zijn in HBeAg-verlies bij een verschillend HBV-genotype. Bij patiënten met genotype A verliest 47% het HBeAg aan het einde van de followup, bij genotype B is dit 44%, bij genotype C 28% en bij genotype D 25%. 11 Bij een HBeAg-negatieve, chronische HBV-infectie geeft 1 jaar peginterferonbehandeling bij 59% een normaal ALAT en bij 43% een HBV-DNA < kopieën/ml. 13 Ook na follow-up van een jaar blijven deze percentages hetzelfde en zijn er niet veel patiënten bij wie een stijging van het ALAT of het HBV-DNA optreedt. Bij 3,4% van de patiënten in de met peginterferon behandelde groep was sprake van HBsAg-verlies. In de lamivudinegroep trad geen verlies van HBsAg op. Een nadeel van peginterferon zijn de bijwerkingen die bij de behandeling kunnen optreden, met name de griepachtige verschijnselen en leuko- en trom- 94

4 Tabel 2. Voor- en nadelen van de verschillende behandelingsopties voor chronische hepatitis B. Peginterferon Nucleoside- en nucleotideanalogen Voordelen vaste behandelduur oraal blijvende respons mogelijk nauwelijks bijwerkingen geen resistentie Nadelen bijwerkingen resistentie subcutane injectie langdurige behandeling bopenie. 14 De belangrijkste contra-indicaties voor een behandeling met peginterferon zijn: gedecompenseerde levercirrose, ernstige leverfunctiestoornissen en psychiatrische aandoeningen (depressie en suïcidaal gedrag). Nucleoside- en nucleotideanalogen De laatste jaren is veel vooruitgang geboekt in de behandeling van een chronische HBV-infectie met nucleoside- en nucleotideanalogen. Momenteel zijn in Nederland 3 nucleoside- en nucleotideanalogen voor de behandeling van chronische hepatitis B geregistreerd, te weten lamivudine, adefovir en entecavir. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft recentelijk ook telbivudine geregistreerd. Andere veelbelovende nucleoside- en nucleotideanalogen die nog niet geregistreerd zijn voor de behandeling van chronische hepatitis B, zijn tenofovir, clevudine en emtricitabine. Alle medicijnen in deze geneesmiddelengroep leiden tot een remming van de virusdeling door inhibitie van de virale polymeraseactiviteit. Verschillende studies hebben aangetoond dat de daling van de hoeveelheid virus in 2 fasen verloopt. De eerste, snelle fase correspondeert met het directe antivirale effect, de tweede fase komt overeen met de afname van de hoeveelheid geïnfecteerde cellen. Een zeer stabiele vorm van HBV- DNA, het covalently closed circular (ccc)-dna, bevindt zich in de kern van de hepatocyt en wordt niet direct door nucleoside- of nucleotideanalogen geremd. Dit is een van de belangrijkste oorzaken van het chronisch worden van een HBV-infectie en een reden dat vaak reactivering optreedt na het stoppen van de therapie met nucleoside- of nucleotideanalogen. De belangrijke voordelen van nucleoside- en nucleotideanalogen zijn dat ze verkrijgbaar zijn in tabletvorm, een snelle daling van de virale load geven en nauwelijks tot geen bijwerkingen of contra-indicaties hebben. Nadelen zijn echter de langdurige therapie die nodig is, het lage percentage blijvende respons na het stoppen van de behandeling en het ontstaan van resistentie. Deze resistentie ontstaat door het selecteren van resistente stammen van het virus. Om die reden wordt geadviseerd om tijdens de behandeling met nucleoside- en nucleotideanalogen elke 3 maanden de hoeveelheid HBV- DNA te bepalen om tijdig resistentie op te sporen, liefst voordat het ALAT gestegen is. Stoppen van de behandeling met nucleoside- of nucleotideanalogen kan overwogen worden als gedurende 6 maanden een HBeAg-seroconversie aanwezig is. Lamivudine Lamivudine was het eerste geregistreerde nucleosideanaloog voor de behandeling van chronische hepatitis B. Bij HBeAg-positieve HBV geeft het na een behandeling van 52 weken bij ongeveer 17% een HBeAg-seroconversie, vergeleken met 6% HBeAg-seroconversie na placebo. 15 Ook het ALAT normaliseerde meer in de lamivudinegroep vergeleken met placebo. Na stoppen van lamivudine nadat een HBeAg-seroconversie heeft plaatsgevonden, treedt vaker een reactivering op dan na stoppen van interferon na HBeAg-seroconversie. 16 Bij HBeAgnegatieve, chronische HBV-infectie daalde het HBV- DNA na een jaar behandeling 4,2 log 10 kopieën/ml en bij drie kwart trad een ALAT-normalisering op. 17 Resistentie-ontwikkeling is in het bijzonder bij lamivudine een groot probleem. Het percentage resistentie bedraagt na 1 jaar lamivudinegebruik 23% en neemt na 5 jaar toe tot 71%. 18 Adefovir Adefovir is sinds 2003 in Nederland geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis B. Het is een nucleotideanaloog dat ook goed werkzaam is bij lamivudineresistentie. HBeAg-positieve, chronische HBV is gedurende een jaar behandeld met 10 mg adefovir of placebo. 19 Er was een duidelijke daling van het HBV-DNA vergeleken met de placebogroep. Het ALAT normaliseerde bij de helft van de patiënten in de adefovirgroep en bij 16% in de placebogroep. Ook bij HBeAg- 95 v o l. 2 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Hepatitis B is met wereldwijd 400 miljoen chronisch geïnfecteerden een van de meest voorkomende infectieziekten. 2. De behandelingsmogelijkheden zijn de laatste jaren sterk verbeterd en bijna alle patiënten zijn momenteel goed medicamenteus onder controle te houden. 3. Patiënten komen in aanmerking voor therapie bij een verhoogd ALAT in combinatie met een HBV-DNA van >10 4 kopieën/ml bij HBeAg-negatieve en >10 5 kopieën/ml bij HBeAg-positieve, chronische hepatitis B. 4. Peginterferon wordt gedurende 1 jaar gegeven, nucleoside- en nucleotideanalogen veelal levenslang. Bij HBeAg-positieve, chronische hepatitis B kan het gebruik van nucleoside- of nucleotideanalogen 6 maanden na een eventuele HBeAg-seroconversie gestopt worden. 5. Alle patiënten met een gedecompenseerde levercirrose dienen met nucleoside- of nucleotideanalogen te worden behandeld. negatieve, chronische HBV daalde het HBV-DNA na 1 jaar adefovir meer dan in de placebogroep. 20 In bovenstaande 2 studies werd geen resistentie tegen adefovir aangetoond. Recentere studies laten echter minder gunstige resultaten zien: 50% van de patiënten die behandeld werden met adefovir hadden na 6 maanden behandeling geen HBV- DNA onder de 4 log 10 kopieën/ml en na 2 jaar behandeling had 22% resistentie ontwikkeld. 21 Entecavir Entecavir is een nieuw geneesmiddel dat eind 2006 in Nederland geregistreerd is. Bij therapienaïeve patiënten is de dosis 0,5 mg, bij lamivudineresistentie 1 mg per dag. Er zijn 3 grote studies gedaan waarin entecavir is vergeleken met lamivudine Zowel bij HBeAg-positieve als bij HBeAg-negatieve, chronische HBV was 1 jaar entecavir effectiever in het verlagen van de virale load dan lamivudine. 23,24 Het ALAT normaliseerde eveneens meer bij de met entecavir behandelde patiënten. Er was echter geen verschil tussen entecavir en lamivudine in de hoeveelheid HBeAg-seroconversie (respectievelijk 21% en 18%). 24 Bij naïeve patiënten treedt resistentie tegen entecavir maar zeer sporadisch op. 25 Bij lamivudineresistente, chronische HBV is entecavir 1 mg per dag gedurende 1 jaar gegeven en vergeleken met lamivudine. 22 Entecavir gaf een sterkere daling van de virale load dan lamivudine en ook het ALAT normaliseerde meer in de entecavirgroep. Resistentie lijkt op de langere termijn bij deze patiëntenpopulatie wel een probleem te worden. Na 4 jaar entecavirgebruik heeft 40% entecavirresistentie ontwikkeld met een stijging van de virale load. 25 Peginterferon, nucleoside- of nucleotideanaloog? Er zijn 3 internationale consensusaanbevelingen die onderling enigszins verschillen. 2,26,27 In de Europese richtlijn wordt een behandeling met peginterferon bij bepaalde patiënten als eerste keus aanbevolen, in de Amerikaanse en Aziatische richtlijnen worden interferon en nucleoside- en nucleotideanalogen op 1 lijn geplaatst. In Tabel 2 zijn de voor- en nadelen van peginterferon en nucleoside- en nucleotideanalogen genoemd. De voordelen van peginterferonbehandeling zijn met name dat er een vaste behandelingsduur van 1 jaar is en dat een blijvende respons kan optreden. Tevens treedt bij peginterferon geen resistentie op zoals bij nucleoside- en nucleotideanalogen. De laatste jaren zijn duidelijke verschillen in respons gevonden tussen de verschillende HBV-genotypen. Patiënten met hepatitis B genotype A en B blijken het best op peginterferon te reageren. 12,28 Een hoog ALAT bij de start van de therapie en een relatief 96

6 laag HBV-DNA (<10 9 kopieën/ml) zijn eveneens gunstig. In het bijzonder bij deze groepen wordt peginterferon geadviseerd als behandeling van eerste keuze. Nucleoside- en nucleotideanalogen moeten worden overwogen bij patiënten met een kleine kans op succes met peginterferon, bij patiënten die peginterferon niet verdragen en bij patiënten die na 1 jaar peginterferongebruik geen respons vertonen. Referenties 1. Kane M. Global programme for control of hepatitis B infection. Vaccine 1995;13 Suppl 1:S De Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntye N, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B September, Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol 2003;39 Suppl 1:S Veldhuijzen IK, Conyn-van Spaendonck MA, Dorigo- Zetsma JW. Seroprevalentie van hepatitis B en C in de Nederlandse bevolking. Infectieziekten Bulletin 1999;10: Mostert M, Richardus J, Van Leeuwen P, De Man R. De korte keten, Nieuw project voor optimale doorverwijzing van patiënten met een chronische hepatitis B-infectie. Infectieziekten Bulletin 2006;17: Grosheide PM, Klokman-Houweling JM, Conynvan Spaendonck MA. Programme for preventing perinatal hepatitis B infection through screening of pregnant women and immunisation of infants of infected mothers in The Netherlands, National Hepatitis B Steering Committee. BMJ 1995;311: Van der Eijk AA, Niesters HG, Hansen BE, Pas SD, Richardus JH, Mostert M, et al. Paired, quantitative measurements of hepatitis B virus DNA in saliva, urine and serum of chronic hepatitis B patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17: Jenison SA, Lemon SM, Baker LN, Newbold JE. Quantitative analysis of hepatitis B virus DNA in saliva and semen of chronically infected homosexual men. J Infect Dis 1987;156: Chang MH. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol Hepatol 2000;15 Suppl:E Bonino F, Brunetto MR. Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-hbe positive hepatitis B: an overview. J Hepatol 2003;39 Suppl 1:S Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Janssen HL, Van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365: Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley C, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352: Marcellin P, Bonino F, Lau G, Farci P, Yurdaydin C, Piratvisuth T. Factors associated with sustained virologic response 1 year after treatment with peginterferon alfa-2a monotherapy for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2005;42 (Suppl 1):580A. 14. Van Zonneveld M, Flink HJ, Verhey E, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, et al. The safety of pegylated interferon alpha-2b in the treatment of chronic hepatitis B: predictive factors for dose reduction and treatment discontinuation. Aliment Pharmacol Ther 2005;21: Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perrillo RP, Hann HW, Goodman Z, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341: Van Nunen AB, Hansen BE, Suh DJ, Lohe HF, Chemello L, Fontaine H, et al. Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase. Gut 2003;52: Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci C, Hadziyannis S, Jin R, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351: Lok AS, Lai CL, Leung N, Yao GB, Cui ZY, Schiff ER, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003;125: Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Schiffman ML, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348: Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, Conjeevaram H, Marrero J, Oberhelman K, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006;44: Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, Silva M, Liaw YF, Cianciara J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;130: Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinguer H, Goodman Z, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354: Chang TT, Gish RG, De Man R, Gadano A, Sollano J, 97 v o l. 2 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

7 Chao YC, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354: Colonno R, Rose R, Pokornowski K, Baldick C, Eggers B, Yu D. Four year assessment of entecavir resistance in nucleoside-naïve and lamivudine refractory patient. J Hepatol 2007;46 (Suppl 1):S Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int 2005;25: Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45: Flink HJ, Van Zonneveld M, Hansen BE, De Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Treatment with Peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101: C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Drs. M.J. ter Borg, arts-onderzoeker Prof. dr. H.L.A. Janssen, maag-darm-leverarts Erasmus MC Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten Kamer Ca-326a Postbus CA Rotterdam Tel.: adres: h.janssen@erasmusmc.nl Correspondentie graag richten aan de tweede auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 13 november 2006, geaccepteerd 2 februari