DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 818 e vergadering van het 8 januari 2015 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 12 november 2014 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.b, 3.1.c, 3.2.b, 3.2.c, 3.2.e, 3.2.f, 3.2.i, 3.2.k, 3.2.m, 3.2.n. Voor het volgende agendapunt is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.a Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met rosuvastatine en ezetimibe als werkzame bestanddelen en ATC code 1 C10BA06, waarmee deze valt onder de klasse lipid modifying agents, combinations. Deze variatie verloopt via de wederzijdse erkenningsprocedure 3.1.b Cresemba isavuconazol Infectieziekten 3.1.c Saquinavir saquinavir Infectieziekten 3.1.d Mogelijk inzetbare behandelingen Ebola 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Agendapunt vervallen 3.2.b Soliris eculizumab Immunologie 3.2.c Fenylefrine Jenson fenylefrine Cardiovasculair 3.2.d Zontivity vorapaxar Cardiovasculair 3.2.e Lixiana edoxaban 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem () van de Wereldgezondheidszorg WHO 818e Collegevergadering 12 november pagina 1

2 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i 3.2.j 3.2.k 3.2.l 3.2.m 3.2.n Cardiovasculair Corluxin mifepriston Endocrinologie Raplixa humaan fibrinogeen en humaan trombine Hematologie Quinsair levofloxacine Infectieziekten Jinarc tolvaptan Nefrologie Cosentyx secukinumab Dermatologie / Auto-immuunziekten Respreeza humane alfa 1-proteïnaseremmer Luchtwegen Ofev nintedanib Luchtwegen Rienso ferumoxytol Hematologie Relistor methylnaltrexone Gastro-intestinaal 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 3-6 november Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 818e Collegevergadering 12 november pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 818 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor mevr. Harskamp, mevr. Babae, en dhr. Zondag die voor het eerst deelnemen aan de Collegevergadering. Mevr. Harskamp werkt als klinisch beoordelaar voor Farmacotherapeutische (FT) groep 3. Mevr. Babae en dhr. Zondag werken als beoordelaar voor de afdeling Geneesmiddelenbewaking. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda Agendapunt 3.2.a is vervallen. De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.1.d wordt na 3.1.b behandeld, gevold door agendapunt 3.2.m. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.2.b, 3.2.d, 3.1.c, 3.2.c, 3.2.e en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Media aandacht voor aanvraag Thiosix (tioguanine) Een aanvraag voor een geneesmiddel met tioguanine als werkzaam heeft in de media veel aandacht gekregen nadat bekend werd dat het College de firma uitzicht biedt op een voorwaardelijke handelsvergunning (817 e Collegevergadering d.d. 30 oktober 2014). Het betreft een geneesmiddel dat nu wordt toegepast bij de behandeling van patiënten met ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa die onvoldoende reageren op standaardbehandeling met tiopurine. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 818e Collegevergadering 12 november pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 818e Collegevergadering 12 november pagina 4

5 Agendapunt 3.1.b Cresemba Cresemba isavuconazol RVG-nummer Zaaknummer poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 200 mg harde capsules: 100 mg Infectieziekten J02AC Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Cresemba is indicated in adults for the treatment of invasive aspergillosis and for the treatment of mucormycosis. Kwaliteit Het betreft een New Active Substance (NAS). Non-klinische onderzoeken Voor mucormycosis zijn geen in vitro data overlegd die volgens EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) methodologie zijn bepaald. Verder wijzen de beschikbare non-klinische data op activiteit tegen Mucorales genera, maar de MIC (Minimum Inhibitory Concentration) waarden liggen bij behandeling van mucormycosis aanzienlijk hoger dan bij de behandeling van aspergillosis, hetgeen in de praktijk kan zorgen voor problemen. MIC data op basis van EUCAST methodologie zijn nodig om de werkzaamheid van isavuconazol bij de behandeling van mucormycosis nader te bepalen. Isavuconazole lijkt non-inferior te zijn aan voriconazole (de huidige standaardbehandeling bij deze indicatie). Opgemerkt wordt dat mogelijk sprake is van een te lage dosering. Dit zou inhouden dat in de praktijk hoger gedoseerd gaat worden, waardoor bijwerkingen naar voren komen die in de studies niet zijn gezien. Om dit te onderzoeken dient de firma na een eventuele registratie studies uit te voeren met hogere doseringen. Over het ontbreken van een formele dose-finding studie is een other concern geformuleerd. Van de werkzaamheid bij de indicatie mucormycosis is het College niet overtuigd. De mate van werkzaamheid is minder dan bij de indicatie aspergillosis, en daarom dienen de dosering en het doseringsschema beter te worden onderbouwd. Uit de klinische studie waarin de werkzaamheid van isavuconazol bij patiënten met mucormycosis is onderzocht valt moeilijk op te maken welke mate van werkzaamheid daadwerkelijk door isavuconazol wordt bepaald, aangezien gelijktijdig andere antischimmelmiddelen zijn toegediend. Verder ontbreekt een vergelijkende studie met andere antischimmelmiddelen. Over de interacties met metformine en digoxine is een other concern gesteld. Het College is positief ten aanzien van de indicatie invasive aspergillosis, op voorwaarde dat de relatie tussen dosering en bijwerkingen na registratie verder wordt uitgezocht. Het College is negatief ten aanzien van de indicatie mucormycosis. heid is bij deze indicatie onvoldoende aangetoond. 818e Collegevergadering 12 november pagina 5

6 Agendapunt 3.1.c Sanquinavir Sandoz RVG-nummer Zaaknummer Sanquinavir Sandoz saquinavir filmomhulde tabletten: 500 mg Infectieziekten J05AE01 Decentrale procedure: RMS = Nederland Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Saquinavir Sandoz is indicated for the treatment of HIV-1 infected adult patients. Saquinavir Sandoz should only be given in combination with ritonavir and other antiretroviral medicinal products. Dit is een generieke aanvraag met Invirase als referentiegeneesmiddel. Kwaliteit Een major objection resteert over de uitgangsmaterialen die worden gebruikt voor de synthese van het actieve. Op basis van de huidige beschikbare kwaliteitsdata kan niet worden vastgesteld of eventuele onzuiverheden die ontstaan tijdens de productie van de uitgangsmaterialen nog aanwezig zijn in het actieve. Non-klinische onderzoeken & Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is de kwaliteit van dit geneesmiddel onvoldoende gewaarborgd. Dit is een major objection. 818e Collegevergadering 12 november pagina 6

7 Agendapunt 3.1.d Mogelijk inzetbare behandelingen Ebola Onderwerp Mogelijk inzetbare behandelingen Ebola Centrale procedure: Overall lead Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = o.a. Nederland RVG-nummer --- Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 5(3) via de centrale procedure. Middels een 5(3) procedure wordt de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) om een mening gevraagd over een wetenschappelijk onderwerp gerelateerd aan de beoordeling van geneesmiddelen. Een dergelijke mening kan worden opgevraagd door de directeur van de European Medicines Agency (EMA), de Europese Commissie of een Europese lidstaat. In onderhavig geval betreft het een overzicht van alle beschikbare relevante informatie over mogelijk inzetbare behandelingen tegen Ebola. Een belangrijke kanttekening die hierbij wordt geplaatst is dat door de Rapporteurs geen uitspraken dienen te worden gedaan over gebruik of over de benefit/risk balans van deze producten. Er wordt alleen een overzicht gegeven van de beschikbare data en de geïdentificeerde onzekerheden. Derhalve worden uit onderstaande uiteenzetting geen conclusies getrokken. De betrokken producten betreffen:bcx4430, Brincidofovir, Favipiravir, TKM , AVI-7537, ZMapp, en Anti-Ebola F(ab )2. ZMAPP Het vermeende werkingsmechanisme van ZMAPP behelst het middels antilichamen vertragen van de virale replicatie en ziekteprogressie door het verlagen van de virale lading. Dit zou het immuunsysteem van de patiënt ertoe in staat stellen de infectie beter te bestrijden. Inmiddels is dit middel bij een aantal patiënten toegediend, nog voor er klinische studies waren uitgevoerd. Favipiravir - Dit middel is oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van het influenzavirus, en is sinds maart 2014 goedgekeurd in Japan waar het alleen mag worden toegepast bij pandemische situaties. De klinische ervaring met dit product beperkt zich tot de klinische studies die zijn uitgevoerd in de context van de influenzaontwikkeling in Japan, de Verenigde Staten, en Europa. Daarnaast ligt de dosering die nodig zou zijn voor de behandeling van Ebola hoger dan de huidige goedgekeurde dosering voor de behandeling van influenza. Studies met apen laten zien dat toxiciteit een rol gaat spelen bij doseringen vanaf 1000 mg/kg. TKM Dit middel bevindt zich in een gevorderd stadium van ontwikkeling. Het is geïndiceerd voor de behandeling van Zaïre Ebolavirusinfecties. Momenteel is de firma de formulering aan het optimaliseren voor de Guinea genoom variant van het Ebolavirus. Het middel voor de behandeling van Zaïre Ebolavirus is beperkt beschikbaar. Door de firma is inzicht gegeven in de verwachte productie. AVI-7537 AVI-7537 is een synthetische fosforodiamidaat morpholino oligomeer (PMO). De nucleotidesequentie van dit synthetische oligomeer is gericht tegen het Membrane Associated Viral Protein 24 (VP24) gentranscript van het Ebolavirus. Door de firma zijn data overlegd over de ontwikkeling, non-klinische, en klinische studies. Data over de werkzaamheid bij mensen zijn niet beschikbaar. De huidige beschikbare data maken de mogelijkheid van werkzaamheid bij patiënten met Ebola aannemelijk. Op basis van diezelfde data zijn in de mens niergerelateerde bijwerkingen te verwachten. 818e Collegevergadering 12 november pagina 7

8 BCX BCX4430 is een beoogd antiviraal adenosine analoog die ribonucleic acid (RNA)-afhankelijke RNA polymerase activiteit remt. RNA polymerase speelt een belangrijke rol in het replicatieproces van virussen. Dit middel is nog in ontwikkeling; er zijn beperkte kwaliteitsdata, non-klinische data (uit knaagdieren), en er zijn geen klinische data voorhanden. Anti-Ebola F(ab )2 Het betreft een polyclonaal immunoglobuline dat gericht is tegen het Ebolavirus. De beoogde toepassing is passieve immuuntherapie. Dit product is nog niet in productie genomen. In de komende maanden wordt gestart met de hyperimmunisatie van paarden door middel van antigenen die ter beschikking worden gesteld door de World Health Organisation (WHO). De data die over dit product beschikbaar zijn, zijn gebaseerd op de ervaringen die de firma heeft met equivalente middelen die worden toegepast bij de behandeling van andere ziekten. Brincidofovir Brincidofovir bevindt zich in een laat stadium van ontwikkeling voor de behandeling van CMV-infecties bij transplantatiepatiënten. Op basis van in vitro experimenten zijn er aanwijzingen voor antivirale activiteit van Brincidofovir bij het Ebola Zaïre virus. Tot op heden zijn er geen data beschikbaar over werkzaamheid bij mensen of dieren. 818e Collegevergadering 12 november pagina 8

9 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.b Soliris Soliris eculizumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 10 mg/ml (300 mg/30 ml) Immunologie L04AA25 Centrale procedure Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een aanpassing van de huidige goedgekeurde indicatie: Soliris is indicated in adults and children for the treatment of patients with: Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is demonstrated in patients with haemolysis (lactate dehydrogenase (LDH) 1.5 fold above the upper limit of normal) including those without history of transfusion. Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is limited to patients with history of transfusions. Atypical haemolytic uremic syndrome (ahus). Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 810 e Collegevergadering (d.d. 16 juli 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze brede indicatie voor dit geneesmiddel. De huidige beschikbare data bieden onvoldoende onderbouwing. Nadere analyses van de data dienen de mate van bias te duiden die is geïntroduceerd door de opzet van het PNH patiëntenregister. Verder moet de patiëntenpopulatie die baat heeft bij behandeling met Soliris beter worden gedefinieerd. In de nieuwe indicatie wordt de nieuw voorgestelde doelpopulatie patiënten gedefinieerd aan de hand van één parameter; lactaat dehydrogenase (LDH). Het College is van mening dat deze parameter de doelpopulatie onvoldoende definieert. Voor een meer accurate definiëring van de doelpopulatie zijn parameters nodig die zijn gebaseerd op baseline klinische en biologische karakteristieken van deze patiëntengroep. Het College is negatief ten aanzien van de voorgestelde aanpassing van de indicatie. In de indicatie dienen meer parameters opgenomen te worden die de te behandelen patiëntenpopulatie beter karakteriseren. 818e Collegevergadering 12 november pagina 9

10 Agendapunt 3.2.c Fenylefrine Jenson RVG-nummer Zaaknummer Fenylefrine Jenson fenylefrine oplossing voor injectie: 50 microgram/ml Cardiovasculair C01CA06 Decentrale procedure: RMS= Zweden Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: For treatment of hypotensive states during anaesthesia. For prevention of spinal anesthesia induced hypotension for cesarean section. Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10a (Well Established Use, WEU); de firma dient geen eigen (non-)klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. In Nederland is fenylefrine alleen geregistreerd als pupilverwijderaar (oogdruppels). Wel is efedrine (behorende tot dezelfde ATC groep) geregistreerd voor de indicatie Bronchospasmen, in het bijzonder astma bronchiale. Hypotensie optredend bij spinale anesthesie of ten gevolge van ganglionblokkade. Verder zijn in het Verenigd Konikrijk twee producten met fenylefrine geregistreerd voor Treatment of hypotensive states e.g. circulatory failure, during spinal anaesthesia or drug induced hypotension. Kwaliteit Non-klinische onderzoeken Uit de overlegde literatuur wordt duidelijk dat fenylefrine wordt toegepast in een breed spectrum van patiëntenpopulaties en klinische settings. Het veiligheidsprofiel is acceptabel, maar er moet nog worden uitgezocht of deze aanvraag voldoende wordt onderbouwd met data over gebruik in de Europese Unie (EU) van langer dan 10 jaar. Verder dient de indicatie te worden aangepast naar: Treatment and prevention of hypotension during spinal, epidural or general anesthesia zodat deze in lijn is met de andere fenylefrine producten die in Europa zijn geregistreerd. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel indien data beschikbaar zijn waaruit blijkt dat dit middel al langer dan 10 jaar wordt toegepast is in EU. Verder dient de indicatie te worden aangepast. 818e Collegevergadering 12 november pagina 10

11 Agendapunt 3.2.d Zontivity Zontivity vorapaxar RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten: 2 mg Cardiovasculair Nog niet toegekend Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-rapporteur = Estland Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Zontivity, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA), is indicated for the reduction of atherothrombotic events in adult patients with a history of myocardial infarction (MI). De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 814 e Collegevergadering (d.d. 17 september 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. heid is aangetoond, maar een aantal vragen resteert waarvan de antwoorden nodig zijn voor het opmaken van de benefit/risk balans. Kwaliteit Non-klinische onderzoeken In de vorige ronde richtte de discussie zich met name op de triple-therapie die ontstaat doordat bijna 100% van de patiënten gelijktijdig acetylsalicylzuur (ASA) gebruikt, en 75% van de patiënten gelijktijdig een thienopyridine, voornamelijk clopidogrel, gebruikt. Dit vergroot mogelijk het bloedingsrisico bij patiënten met meerdere risicofactoren. In onderhavige ronde blijkt dat meer dan 70% van de patiënten triple-therapie ondergingen gedurende 18 maanden. Bij deze subgroep patiënten zijn de voordelen en het bloedingsrisico goed in kaart gebracht. Op basis hiervan is voldoende aangetoond dat triple-therapie voordelen kan hebben die gepaard gaan van een acceptabel bloedingsrisico. Het College is van mening dat de behandelduur onvoldoende is benoemd in de productinformatie; het is onduidelijk na welke periode de behandeling (per patiënt) opnieuw geëvalueerd dient te worden. Volgens het College ligt een periode van 18 maanden het meest voor de hand, aangezien dit het moment is dat de behandeling met clopidogrel wordt gestopt en het klinische voordeel afneemt. Het College is positief geworden ten aanzien van dit geneesmiddel. De aanvankelijke zorgen over het voordeel en het bloedingsrisico bij triple-therapie zijn weggenomen. Wel dient de firma een acceptabele periode in de productinformatie op te nemen waarna per patiënt de behandeling wordt geëvalueerd aan de hand van het tromboserisico en het bloedingsrisico. 818e Collegevergadering 12 november pagina 11

12 Agendapunt 3.2.e Lixiana Lixiana edoxaban filmomhulde tabletten: 15 mg, 30 mg en 60 mg Cardiovasculair B01 Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Duitsland RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack (TIA). Treatment of venous thromboembolism (VTE) including deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), and prevention of recurrent VTE in adults. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 807 e Collegevergadering (d.d. 5 juni 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid en veiligheid. De aangetoonde werkzaamheid lijkt niet extrapoleerbaar naar de Europese patiëntenpopulatie. De werkzaamheid en klinische rationale van de 15 mg dosering zijn onvoldoende onderbouwd. De VTE preventie indicatie is onvoldoende onderbouwd. De levertoxiciteit is niet systematisch beoordeeld. Kwaliteit Het werkzame bevat tosilaat. Middels een major objection wordt om nadere karakterisatie van tosilaat gevraagd, aangezien het een complex molecuul betreft dat een significante impact heeft op o.a. de oplosbaarheids- en onzuiverheidsprofielen van het werkzame. Non-klinische onderzoeken De 60 mg dosering die in de klinische studies is toegepast bij patiënten met een normale nierfunctie is mogelijk niet optimaal. Een subgroepanalyse laat zien dat edoxaban minder werkzaam is bij patiënten met normale nierfunctie. Mogelijk zorgt de nierfunctie van patiënten met een normale nierfunctie voor een lagere concentratie aan actieve metaboliet. Het College vindt dat deze mogelijkheid, tezamen met de gevolgen op farmacodynamisch gebied onvoldoende is bediscussieerd en formuleert dit als other concern. Volgens het College is dit geen major objection aangezien de benefit/risk balans voor de dosering op zichzelf positief is. Over de levertoxiciteit resteert een other concern. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de kwaliteit. 818e Collegevergadering 12 november pagina 12

13 Agendapunt 3.2.f Corluxin Corluxin mifepriston RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten: 300 mg Endocrinologie H02CA Centrale procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Corluxin is indicated for the treatment of adult patients with endogenous Cushing s syndrome for whom surgery is not an option or for whom surgery has failed. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 801 e Collegevergadering (d.d. 27 februari 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Niet bij alle symptomen van hypercortisolisme is werkzaamheid aangetoond, en het lange termijn veiligheidsprofiel is onbekend. Kwaliteit In de vorige ronde zijn major objections geformuleerd over de controle van genotoxische onzuiverheden, en over het onderscheidend vermogen van de toegepast dissolutiemethode. Deze major objections zijn in onderhavige ronde niet opgelost. Verder is een major objection geformuleerd over de GMP (Good Manufacturing Practice) verklaring van een van de locaties waar het eindproduct wordt geproduceerd. Non-klinische onderzoeken Het College vindt dat de indicatie onvoldoende is ingeperkt. Aangezien alleen een effect op glucosehomeostase is aangetoond, dient uit de indicatie duidelijk naar voren te komen dat alleen patiënten met door Cushing geïnduceerde diabetes mellitus in aanmerking komen voor behandeling met mifepriston. Mifepriston is een abortivum en daarom is zwangerschap een contra-indicatie. Opgemerkt wordt dat mifepriston bij onderhavige indicatie langdurig (tot een jaar) gebruikt kan worden. Het College is van mening dat een patiëntenkaart gehanteerd zou moeten worden om het risico op zwangerschap te minimaliseren. Het blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit. Wanneer de major objections op gebied van kwaliteit worden opgelost, en de overige vragen voldoende worden beantwoord, dan zou het College de volgende ingeperkte indicatie acceptabel vinden: Corluxin is indicated for the treatment of Cushing induced Diabetes Mellitus (DM) in adult patients with endogenous Cushing s syndrome for whom surgery is not an option or for whom surgery has failed. 818e Collegevergadering 12 november pagina 13

14 Agendapunt 3.2.g Raplixa RVG-nummer Zaaknummer Raplixa humaan fibrinogeen en humaan trombine weefsellijm: humaan fibrinogeen = 79 mg/g humaan trombine = 726 IE/g Hematologie B02BC30 Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Polen Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Supportive treatment where standard surgical techniques are insufficient for improvement of hemostasis. Raplixa should be used in combination with approved gelatin sponge. Raplixa is indicated in adults over 18 years of age. Kwaliteit Non-klinische onderzoeken In een gerandomiseerde fase III studie is de werkzaamheid van Raplixa vergeleken met die van een gelatine spons bij spinale chirurgie, vasculaire chirurgie leverchirurgie en weke delen chirurgie. De studieresultaten laten een klein maar significant effect zien op de tijd tot hemostase in alle onderzochte patiëntgroepen. In de 1 e ronde bestond er twijfel over de relevantie van dit effect, dat in de context van een aantal uren durende operatie geplaatst dient te worden. In onderhavige ronde heeft de firma aangetoond dat een kleine verkorting (twee minuten) in tijd tot hemostase als relevant beschouwd wordt in de klinische praktijk. Het College is positief geworden ten aanzien van dit geneesmiddel. De klinische relevantie van het effect op de tijd tot hemostase is voldoende aangetoond. 818e Collegevergadering 12 november pagina 14

15 Agendapunt 3.2.h Quinsair Quinsair levofloxacine RVG-nummer Zaaknummer verneveloplossing: 240 mg/ stuk Infectieziekten J01MA12 Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Tsjechië, Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Quinsair is indicated for the management of chronic pulmonary infections due to Pseudomonas aeruginosa in adult patients with cystic fibrosis (CF). Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 814 e Collegevergadering (d.d. 17 september 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft van mening dat er behoefte is aan alternatieven bij de voorgestelde indicatie, maar vooralsnog verhinderen onzekerheden op gebied van veiligheid en resistentievorming een positief oordeel. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken In de vorige ronde uitte het College zijn zorgen over de onbekende effecten op lange termijn, en over de gevolgen die langdurige sub-therapeutische systemische blootstelling kunnen hebben voor resistentie ontwikkeling. Het College vindt dat deze aspecten in onderhavige ronde onvoldoende aan bod zijn gekomen. Ten aanzien van de zorgen over de onbekende langetermijneffecten wordt opgemerkt dat deze patiënten naast de verneveloplossing ook de orale toedieningsvorm van levofloxacine gebruiken. De systemische blootstelling die de orale toedieningsvorm geeft ligt vele malen hoger dan de systemische blootstelling die de verneveloplossing geeft. Daarmee zijn de zorgen over de onbekende effecten door systemische blootstelling deels weggenomen. Het risico op resistentievorming blijft wel een punt van zorg, en dit wordt aan de Scientific Advisory Group (SAG) voorgelegd. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Klinisch relevante werkzaamheid is voldoende aangetoond, maar deze weegt niet op tegen de huidige onzekerheden op gebied van veiligheid en resistentievorming. 818e Collegevergadering 12 november pagina 15

16 Agendapunt 3.2.i Jinarc Jinarc tolvaptan tabletten: 15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg en 90 mg Nefrologie C03XA01 Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Italië RVG-nummer , , , , Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Jinarc is indicated to slow the progression of cyst development and renal insufficiency of autosomal dominant polycystic kidney disease in adults who have CKD stage 1 to 3 at initiation of treatment with evidence of rapidly progressing disease (eg, enlarged kidneys for age, reduced renal function) (see Section 5.1). Jinarc is indicated in adults. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 803 e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de werkzaamheid. Op het primaire eindpunt is een effect aangetoond. Dit effect wordt onvoldoende consistent ondersteund door diverse secundaire eindpunten, hetgeen zorgt voor twijfels over de mate waarin het aangetoonde effect indicatief is voor een positieve invloed op de GFR. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken In de vorige ronde gaf het College o.a. aan van mening te zijn dat de indicatie te breed is, en geen goede afspiegeling is van de onderzochte patiëntenpopulatie waarbij effect is aangetoond. In onderhavige ronde is de indicatie ingeperkt tot patiënten met Chronic Kidney Disease (CKD) stadium 1-3. Met deze inperking vindt het College de indicatie acceptabel, mede gelet op de ernst van de aandoening en de hoge medical need. Geneesmiddelenbewaking In het Risk Management Plan (RMP) zijn voldoende maatregelen opgenomen ten aanzien van de hepatotoxiciteit. Hiermee wordt het risico op irreversibele leverschade voldoende beperkt. Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De ingeperkte indicatie is een goede afspiegeling van de onderzochte patiëntenpopulatie waarbij een klinische relevant effect is aangetoond. Bij de voorgestelde indicatie weegt het aangetoonde effect op tegen de resterende onzekerheden over o.a. de lange termijn werkzaamheid. 818e Collegevergadering 12 november pagina 16

17 Agendapunt 3.2.j Cosentyx Cosentyx secukinumab RVG-nummer Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 150 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: 150 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen: 150 mg Dermatologie / Auto-immuunziekten L04AC10 Centrale procedure: Rapporteur = Finland, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Cosentyx is indicated for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults who failed to respond to, or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapie including ciclosporin, methotrexate or PUVA. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 801 e Collegevergadering (d.d. 27 februari 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. heid is aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. De indicatie dient als volgt te worden aangepast, aangezien voorbehandeling met PUVA geen vereiste is: Treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults who failed to respond to, or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapies including ciclosporin, methotrexate and or PUVA. Toe te voegen tekst is onderstreept. Kwaliteit Non-klinische onderzoeken Een van de Rapporteurs stelt voor de indicatie te vereenvoudigen naar: Cosentyx is indicated for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy or for phototherapy. Dit is een tweedelijnsindicatie, terwijl de indicatie die de firma voorstelt derdelijns is. Het College is het niet eens met het de voorgestelde tweedelijnsindicatie. Hoewel de werkzaamheid overtuigend is, vindt het College een tweedelijnsindicatie nog niet acceptabel gelet op de onzekerheden over veiligheid op lange termijn. Deze zienswijze is in lijn met eerdere besluiten van de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), waarbij de indicaties van biologicals consequent worden beperkt tot de derde lijn. Verder is de discussie over de stopcriteria voor biologicals als secukinumab nog lopende. Gelet op het fluctuerende karakter van psoriasis moet hier eerst meer duidelijkheid over komen. Bij de behandeling van Reumatoïde Artritis (RA) wordt secukinumab in een vroeger stadium toegepast. In dat geval zijn de risico s acceptabel, aangezien door de relatief vroege toepassing van secukinumab structurele gewrichtsschade kan worden voorkomen. Het College blijft positief ten aanzien van de indicatie die de firma in deze ronde voorstelt. Het College vindt de voorgestelde tweedelijnsindicatie niet acceptabel, gelet op o.a. de onzekerheden op gebied van lange termijn veiligheid. 818e Collegevergadering 12 november pagina 17

18 Agendapunt 3.2.k Respreeza RVG-nummer Zaaknummer Respreeza (voorheen: Humaan alfa1-proteïnase inhibitor CSL Behring GmbH) humane alfa 1-proteïnaseremmer poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie: mg/flacon Longziekten B02AB02 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Respreeza is indicated for maintenance treatment to slow the underlying destruction of lung tissue leading to emphysema in adults with alpha1-proteinase inhibitor deficiency (also called alpha1 - antitrypsin deficiency) with clinically evident lung disease (FEV1 80% predicted). De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 803 e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid en veiligheid. heid ten opzichte van placebo is niet aangetoond, en de incidentie van exacerbaties is onverwacht hoog bij patiënten behandeld met humaan alfa 1-proteïnaseremmer. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Respreeza blijkt hetzelfde te doen als het vergelijkbare geneesmiddel Prolastin; de relatieve verbetering in longdichtheid die op basis van Computertomografie (CT) scans wordt gezien is vergelijkbaar voor Respreeza en Prolastin. Het is echter niet bekend welke mate van verbetering in longdichtheid als klinisch relevant kan worden beschouwd, en er wordt op klinisch significante parameters geen verbetering gezien. Een klinisch voordeel voor de patiënt is dus niet aangetoond. Het College kan zich vinden in het voorstel om deze kwestie voor te leggen aan een Scientific Advisory Group (SAG). Er is een lijst met vragen opgesteld die zich met name richten op de mate waarin de waargenomen verbetering van longdichtheid als klinisch relevant beschouwd kan worden. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het is niet bekend welke mate van verbetering in longdichtheid als klinisch relevant kan worden beschouwd. Binnenkort wordt een aantal vragen over deze aanvraag besproken in een SAG. Mogelijk leidt de discussie in de SAG tot een heroverweging van het Collegestandpunt. 818e Collegevergadering 12 november pagina 18

19 Agendapunt 3.2.l Ofev Ofev nintedanib RVG-nummer , Zaaknummer zachte capsules: 100 mg en 150 mg Luchtwegen L01XE Centrale procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Ofev is indicated for the treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) and to slow disease progression. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 813 e Collegevergadering (d.d. 4 september 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de nog openstaande vragen voldoende worden beantwoord. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken In de 1 e ronde vond het College de claim slowing disease progression (hierna: ziekteprogressie vertragend effect) onvoldoende onderbouwd op basis van de toen beschikbare data. Inmiddels is duidelijk geworden dat twee studies een ziekteprogressie vertragend effect laten zien op basis van eindpunten Forced Vital Capacity (FVC) en de St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Het College vindt in dit geval FVC de belangrijkste parameter aangezien de SGRQ is gebaseerd op de subjectieve ervaring van de patiënt, waarbij het de vraag is in hoeverre een patiënt zelf een vertraging in ziekteprogressie kan waarnemen. Mede gelet op precedentvorming benadrukt het College dat binnen de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) bediscussieert dient te worden aan welke criteria moet worden voldaan bij het aantonen van een ziekteprogressie vertragend effect. Verder werd in de vorige ronde opgemerkt dat de werkzaamheid van nintedanib niet is niet onderzocht bij patiënten met ernstige IPF, terwijl in de indicatie geen restrictie is opgenomen voor de mate van ernst van de aandoening. In onderhavige ronde heeft de firma op basis van het werkingsmechanisme voldoende aannemelijk gemaakt dat nintedanib ook werkzaam is bij patiënten met ernstige IPF. Wel dient in de productinformatie te worden vermeld dat de werkzaamheid van nintedanib niet specifiek onderzocht is bij patiënten met ernstige IPF. Het College blijft in principe positief ten aanzien van dit geneesmiddel, in afwachting van de CHMP discussie waarin de criteria voor het aantonen van een ziekteprogressie vertragend effect worden bediscussieerd. 818e Collegevergadering 12 november pagina 19

20 Agendapunt 3.2.m Rienso Rienso ferumoxytol RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie: 30 mg/ml Hematologie B03 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Litouwen Het betreft de 4 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Rienso is indicated for the intravenous treatment of iron deficiency anaemia (IDA): in adult patients when oral therapy is ineffective or inappropriate or where there is a need for rapid iron repletion; in adult patients with chronic kidney disease (CKD). The diagnosis of iron deficiency must be based on appropriate laboratory tests. Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 792 e Collegevergadering (d.d. 16 oktober 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat where there is a need for rapid iron repletion uit de indicatie wordt verwijderd. In een Periodic Safety Update Report (PSUR) is een mogelijk veiligheidssignaal waargenomen. Het betreft een vermeend verhoogd risico op ernstige mogelijk fatale overgevoeligheidsreacties. De resultaten van een gerandomiseerde klinische studie waarin ferumoxytol is vergeleken met ijzer sucrose laten geen verhoogd risico op overgevoeligheidsreacties zien voor ferumoxytol. De preliminaire resultaten van een epidemiologische studie laten voor ferumoxytol een lager risico op overgevoeligheidsreacties zien ten opzichte van ijzer sucrose, en een hoger risico ten opzichte van ijzer dextran. Het risico op overgevoeligheidsreacties bij herhaaldelijk gebruik van ferumoxytol is onduidelijk. Het College vindt dit een mogelijk relevant signaal, maar is van mening dat de beschikbare data onvoldoende zijn om op dit moment te concluderen dat sprake is van een verhoogd risico op fatale overgevoeligheidsreacties in vergelijking met andere intraveneuze ijzerproducten. Wel besluit het College uit voorzorg vooralsnog negatief te zijn over de aangevraagde indicatie-uitbreiding, in afwachting van de resultaten van de lopende epidemiologische studie. 818e Collegevergadering 12 november pagina 20

21 Agendapunt 3.2.n Relistor RVG-nummer Zaaknummer Relistor methylnaltrexone oplossing voor injectie Gastro-intestinaal A06AH01 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Relistor is indicated for the treatment of opioidinduced constipation in adult patients, aged 18 years and older, with chronic noncancer pain. De huidige goedgekeurde indicatie is: Relistor is indicated for the treatment of opioid-induced constipation in advanced illness adult patients, aged 18 years and older, who are receiving palliative care when response to usual laxative therapy has not been sufficient. In de vorige ronde is een major objection geformuleerd over het eindpunt (tijd tot ontlasting na injectie) dat in de klinische studies werd gehanteerd. De firma heeft het eindpunt nu aangepast naar terugkeer van normaal defecatiepatroon. Op basis van dit eindpunt is werkzaamheid aangetoond. Wel is het College van mening dat de indicatie wordt ingeperkt tot de tweede lijn, gelet op het ongemak dat de toedieningsvorm oplevert voor de patiënt, en gelet op de veiligheidsrisico s (o.a. risico op perforatie). Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de indicatie wordt beperkt tot de tweede lijn. 818e Collegevergadering 12 november pagina 21

22 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. 818e Collegevergadering 12 november pagina 22

23 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag november 2014 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Signaal Tecfidera (dimethylfumaraat) De PRAC is geïnformeerd over een fataal geval van progressief multifocale leukoencefalopathie (PML) bij een patiënt behandeld met Tecfidera. Tecfidera is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose (MS). Dit is de eerste melding van PML bij gebruik van Tecfidera. PML is een zeldzame virale herseninfectie met symptomen die lijken op een MS aanval. De PRAC adviseerde behandelaars, zorgverleners en patiënten hierover te informeren en zal de beschikbare gegevens verder evalueren. Artikel 20 arbitrageprocedure Corlentor (ivabradine) De PRAC heeft deze arbitrageprocedure (herbeoordeling) afgerond en aanbevelingen gedaan om het risico op hartproblemen waaronder hartaanval en bradycardie (extreem lage hartslag) te verminderen bij patiënten die behandeld worden met Corlentor vanwege symptomen van angina pectoris. De nieuwe aanbevelingen gaan over: de rusthartslag voordat de behandeling met ivabradine kan worden gestart of de dosis wordt aangepast; wanneer de behandeling gestopt dient te worden; het gebruik van Corlentor in combinatie met andere geneesmiddelen. Aangezien gebruikers van Corlentor een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van boezemfibrilleren, beveelt de PRAC artsen aan patiënten hiervoor te monitoren. 818e Collegevergadering 12 november pagina 23

24 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Collegelid Hekster erelid NVZA Collegelid Hekster wordt 13 november benoemd tot erelid van de Nederlandse Vereniging Van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 818e Collegevergadering 12 november pagina 24

25 Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Prof. dr. P.A. de Graeff Dr. P.A.F. Jansen Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Drs. A.H.P. van Gompel Dr. J.J.C.M. Romme Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Mw. Dr. A.N. El Gazayerly Mw. M. Heikens Farmacotherapeutische groep III Drs. R.E. Bijleveld Dr. G.J.A. ten Bosch Mw. J.C. Harskamp Mw. P.B. van Hennik Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Prof. dr. C. Neef Prof. dr. F.G.M. Russel Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. M. Maliepaard H. Ovelgönne Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. dr. E.J. Rook Dr. M. van Teijlingen Dr. P.G.M. Mol M.B. Scholten P.J.W.S. Vrijlandt Mw. Drs. P.M. Prent Dr. P.N. Post Mw. L. Spruijt Mw. dr. H.J. van der Woude Farmacotherapeutische groep IV Mw. E. Boons J.P.T. Span Mw. C.W.T. Gopie Mw. dr. A.C.G. Voordouw Mw. drs. C. Jonker Drs. J. Welink M. Kooijman Drs. A.I.M. Wesseling Mw. dr. T.G.J. van Rossum Dr. J. van Wijngaarden Geneesmiddelenbewaking Mw. N. Babae Dr. M. Kwa Dr. F.A. Sayed Tabatabaei D. Zondag Programmabureau Wetenschap P. van Meer CFB Dr. J.H. Goedemoed Mw. Drs. M.E. Kubbinga FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. ir. I.E.M. Bosselaers Dr. J.W. van der Laan Mw. Drs. O.A. Lake Mw. dr. J.E. van Montfoort Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Dr. R.M. van der Plas Dr. R. de Water Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Drs. ing. A. Bergsma 818e Collegevergadering 12 november pagina 25