Mediastinale klierstagering van longkanker: nieuwe concepten Kurt G. Tournoy Thoracale Oncologie, Onze-Lieve-Vrouw Ziekenhuis Aalst; Universiteit Gent

Transcriptie

1 thoracale oncologie Peerreviewed article Mediastinale klierstagering van longkanker: nieuwe concepten Kurt G. Tournoy Thoracale Oncologie, OnzeLieveVrouw Ziekenhuis Aalst; Universiteit Gent Bij patiënten met nietkleincellige longkanker (NSCLC) bij wie geen uitzaaiingen buiten de borstkas, in de contralaterale long of in het longvlies worden aangetroffen, komt het erop aan de mediastinale klieren van de long te onderzoeken. De patiënt komt immers enkel in aanmerking voor primaire resectie wanneer geen uitzaaiing in de mediastinale klieren kan worden gevonden. Beeldvorming is vaak niet accuraat voor mediastinaal klieronderzoek, kwalitatief goed verricht invasief onderzoek met biopsie is dat wel. Zowel chirurgische mediastinoscopie als endoscopische echografie van het mediastinum behoren tot de mogelijkheden. Nieuw onderzoek toont dat beide een indicatie hebben in een vernieuwd stageringsalgoritme bij de longkankerpatiënt. Starten van mediastinaal onderzoek met echoendoscopie verdient nu veelal de voorkeur, terwijl chirurgische mediastinoscopie een plaats heeft om valsnegatief echoendoscopisch onderzoek te detecteren of bij herstagering na inductietherapie. Belang van mediastinale stagering bij longkanker Klinische stagering, samen met de inschatting van de algemene toestand van de patiënt zijn niet alleen van prognostisch belang (Figuur 1), maar helpen ook bij de keuze van de therapeutische strategie. Immers, patiënten met nietkleincellige longkanker in stadium I en stadium II hebben geen uitzaaiingen in de mediastinale klieren en worden bij voorkeur behandeld met primaire resectie. Patiënten in stadium III hebben veelal wel uitzaaiingen in de mediastinale klieren (of directe invasie van de tumor in het mediastinum) en hebben meeste baat bij een gecombineerde behandeling met chemoradiotherapie of inductiechemotherapie gevolgd door resectie bij sterk geselecteerde gevallen. Bij patiënten met stadium IV (en dus uitzaaiing op afstand ) Figuur 1: Overleving van patiënten met nietkleincellige longkanker (volgens ptnm chirurgische stagering) (1). 100% 80% ON0455N 60% 40% 20% 0% Overleving (jaren) 5jaar IA 73% IB 58% IIA 46% IIB 36% IIIA 24% IIIB 9% IV 13% 1

2 ligt de nadruk van de behandeling niet op curatie maar op palliatie, waarin chemotherapie een centrale rol speelt. Het is maar waarbij de kans op uitzaaiing in deze klieren oploopt tot 30 procent. De reden hiervoor zijn veelvoudig: hiermee duidelijk dat voor die patiënten bij wie geen stadium IV kan worden aangetoond, de kennis van de mediastinale klieren cruciaal is voor de keuze van een optimaal therapieplan. de patiënt heeft verdachte hilaire klieren bij beeldvorming (CT of PET); de patiënten heeft een centraal aanliggende tumor; de tumor zelf vertoont geen of erg zwakke FDGopname op PETscan waardoor de evaluatie van de opname in de Wanneer biopten nemen uit mediastinale klieren van de longkankerpatiënt? Er zijn twee situaties waarbij beeldvorming als voldoende accuraat wordt beschouwd om te beslissen over de aan of afwezigheid klieren eigenlijk niet betrouwbaar is. In deze scenario s is weefselonderzoek van de mediastinale klieren een noodzaak. van uitzaaiingen in deze klieren en waarbij biopsie niet nodig is. Men neemt aan dat patiënten met op beeldvorming directe tumoringroei in het mediastinum, of met bijzonder grote klieren Wat zijn voorwaarden voor goed weefselonderzoek van de klieren? In 2007 werden door de Europese Vereniging van Thorax Chirurgen richtlijnen opgesteld (ESTSrichtlijn) voor de stadium (> 20mm) in meer dan één station ( bulkziekte ) a priori een kans op Figuur 2: Indeling van longkanker in functie van de aan of kwaadaardige aantasting van het mediastinum van 100 procent hebben. Patholo afwezigheid van verdachte klieren in het mediastinum bij beeldvorming (2). gische bevestiging hiervan biedt geen meerwaarde. Omgekeerd neemt men aan dat bij bepaalde patiënten invasief klieronderzoek vooral aanleiding geeft tot risico op morbiditeit en kosten, veeleer dan op bijdragende nieuwe klinische gegevens. Dit CRITERIUM Vergroot of heet met FDG mediastinale LN CTSCANNER FDGPET/CT gaat op voor patiënten met perifere longtumoren van minder dan 3cm, bij wie met FDG Kleine maar heet geen afwijking in de klieren wordt gezien mediastinale LN met de CTscan (alle klieren < 10mm) en die met de PETscan a priori een kans hebben van minder dan 6 procent. Vergroot of heet met FDG hilaire LN Beeldvorming met CTscan of PET is echter niet accuraat genoeg om over aan of afwezigheid van uitzaaiingen in de mediastinale klieren te beslissen in de volgende twee situaties (Figuur 2). De eerste betreft de groep patiënten met klieren die verdacht zijn op basis van mediastinale beeldvorming: ofwel zijn de klieren in het mediastinum te groot, ofwel nemen ze teveel FDG op bij PETscan. De tweede betreft de groep die wordt gekenmerkt door een normaal mediastinum bij beeldvorming (dus enkel kleine kliertjes die bovendien geen FDGopname tonen), Verdacht mediastinum Onverdacht mediastinum Klein maar heet met FDG hilaire LN Elke centrale longtumor Elke met FDG koude longtumor 2

3 Figuur 3: Klierkaart van mediastinale (19) en hilaire (1011) klierstations. Op de linkerkaart worden in groen de stations aangeduid die met EUSFNA benaderbaar zijn. Op de rechterkaart worden in rood de stations aangeduid die met EBUSTBNA benaderbaar zijn (3). bepaling van longkanker, waarbij ook aandacht uitging naar kwaliteitscriteria in verband met invasief mediastinaal klieronderzoek. Hierbij ging men er toen al van uit dat systematiek in het klieronderzoek de voorwaarde is voor goed onderzoek. Vandaar het concept dat er bij invasief klieronderzoek van het mediastinum moet gestreefd worden naar het nemen van biopsies, zowel links als rechtszijdig van de trachea en ook subcarinaal. Idealiter zouden vijf, maar in elk geval minstens drie klierstations moeten onderzocht en zo mogelijk gebiopteerd worden, om te kunnen spreken van een goed verricht invasief mediastinaal klieronderzoek. Chirurgische mediastinoscopie en medische mediastinoscopie De chirurgische mediastinoscopie is een heelkundige procedure waarbij de thoraxchirurg met een mediastinoscoop de klieren paratracheaal links en rechts en ook subcarinaal bekijkt en zo mogelijk biopteert. Dit gebeurt onder algemene narcose. Dit onderzoek dient zoals hoger beschreven compleet te zijn, dit wil zeggen dat deze stations systematisch onderzocht moeten worden. Met de opkomst van de lineaire transoesofageale echoendografie met fijnenaaldaspiraties (EUSFNA) en de lineaire endobronchiale echografie met transbronchiale naaldaspiraties (EBUSTBNA) is nu duidelijk geworden dat de klieren van de longen op een minder invasieve manier ook goed onderzocht en gebiopteerd kunnen worden. Deze inwendige echografische technieken worden door de longarts bij voorkeur onder lokale anesthesie verricht, aangevuld met lichte sedatie. Deze echoendoscopische procedures zijn de voorbije jaren erg veilig gebleken, laten geen littekens na, en kunnen in tegenstelling tot de chirurgische techniek indien nodig meerdere keren herhaald worden zonder verlies van accuratesse. Bovendien kunnen deze echoendoscopische procedures aangevuld worden met een chirurgische mediastinoscopie, wat vooral zinvol kan zijn bij negatieve bevindingen. Hierbij is de strategie dat men start met het minst invasieve onderzoek, en het meer invasieve onderzoek reserveert voor geselecteerde gevallen. In zeldzamere gevallen bevinden er zich op basis van de beeldvorming verdachte klieren buiten het klassieke mediastinoscopieveld. De aanwezigheid van klieren paraaortisch, retrosternaal of laag paraoesofageaal kan bijvoorbeeld een uitdaging zijn. Dan moeten deze natuurlijk met aangepaste technieken benaderd worden. Paraaortische klieren (stations 56) en retrosternale klieren (station 3 anterior) zullen benaderd worden met een heelkundige techniek, omdat endoechografie niet bij deze klieren raakt. Er zijn wel rapporten waarbij via EUSFNA met een transaortische punctie een klierinvasie in station 6 kan worden aangetoond. Dit kan slechts in uitzonderlijke gevallen en kan dan na grondige voorbespreking overwogen worden. Omge 3

4 keerd kunnen paraoesofageale klieren vlot benaderd worden met EUSFNA (Figuur 3). Een ander voorbeeld is de herstagering na inductietherapie. Het is aangetoond dat de accuraatheid van echoendoscopie na inductiechemotherapie slechter is dan deze van mediastinoscopie. Dat heeft te maken met de verlaagde prevalentie van klieraantasting na inductiechemotherapie en de slechte negatief voorspellende waarde van endoechografie hierdoor. Voor deze indicatie blijft de chirurgische mediastinoscopie eerste keus. Complete endoechografie Volledig klieronderzoek waarbij systematiek wordt gerespecteerd, is een essentiële voorwaarde voor kwaliteitsvolle longkankerstagering. Hiermee wordt bedoeld dat minstens drie mediastinale klierstations worden onderzocht en gebiopteerd. Hoewel klieronderzoek van het mediastinum met een chirurgische benadering (de mediastinoscopie) de voorbije 50 jaar de standaard was, tonen nieuwe data aan dat met echoendoscopie systematisch klieronderzoek mogelijk is, en dat dit bovendien net zo accuraat kan. Een recent prospectief cohortonderzoek door Kazuhiro Yasufuku et al. (4) vergeleek EBUS TBNA direct met mediastinoscopie en vond dat de sensitiviteit voor detectie van uitzaaiing in de mediastinale klieren respectievelijk 81 en 79 procent was. Over het systematische klieronderzoek zijn vandaag echter de meeste data beschikbaar betreffende de techniek waarbij EUSFNA en EBUSTBNA worden gecombineerd. Recente data beschrijven dat met de bronchoscoop eerst in de luchtwegen en dan in de slokdarm ( single scope procedure ) net zo goede resultaten worden gehaald dan wanneer men met twee aparte endoscopen zou werken. De gerandomiseerde ASTERstudie, waarbij endoechografie (EBUSTBNA plus EUSFNA) direct werd vergeleken met chirurgische mediastinoscopie voor de mediastinale stagering van patiënten met longkanker, leerde dat de sensitiviteit om mediastinale klieruitzaaiing te ontdekken respectievelijk 85 procent (95%BI: 7492) en 79 procent (95%BI: 6688) was (5). Dit was niet significant verschillend. Toevoegen van chirurgische mediastinoscopie aan een (negatieve) complete endoechografie dreef de gevoeligheid echter op tot 94 procent (95%BI: 8598). Dat was significant beter dan bij die patiënten waarbij gestart werd met chirurgische mediastinoscopie. Met deze strategie verminderde de kans op valsnegatief mediastinaal onderzoek van 15 naar 7 procent, wat klinisch relevant is en zich vertaalt in minder onnodige thoracotomieën. In een recent overzichtsartikel dat werd gepubliceerd in The Lancet Oncology worden de data van meer dan 900 longkankerpatiënten getoond die met complete endoechografie werden onderzocht. Deze data bevestigen dat systematisch klieronderzoek met EUSFNA samen met EBUSTBNA niet alleen haalbaar en accuraat is, maar ook dat de gecombineerde procedure beperkte, doch meetbare meerwaarde biedt boven het onderzoek met EBUSTBNA alleen (2). Moet een negatieve endoechografie altijd gevolgd worden door een chirurgische mediastinoscopie? De strategie waarbij patiënten bij wie weefselonderzoek van de klieren nodig is, eerst met endoechografie worden onderzocht, en indien dit negatief uitvalt een chirurgische mediastinoscopie ondergaan, is te verkiezen op basis van wetenschappelijke data. De voordelen zijn meervoudig: het klieronderzoek is nauwkeuriger, veiliger en leidt tot minder onnodige thoracotomieën. De strategie is bovendien goedkoper en wordt beter verdragen door de patiënten in vergelijking met de stra Figuur 4 : Stageringsalgoritme voor een patiënt met nietkleincellige longkanker zonder uitzaaiingen op afstand (2). T4 of bulky klierziekte Geen invasie klierstagering nodig NSCLC cm0 (CT en FDGPET) Perifere longtumor (< 3cm) zonder vergrote intrathoracale klieren en zonder FDGopname in de klieren Verdacht mediastinum op beeldvorming Vergrote mediastinale klieren of FDGavide mediastinale klieren Complete endoechografie Indien endoechografie geen N2/3ziekte toont: chirurgische mediastinoscopie Onverdacht mediastinum op beeldvorming Vergrote hilaire klieren of FDGavide hilaire klieren of een centraal gelegen tumor of een primaire tumor zonder FDGopname Complete endoechografie Indien endoechografie geen N2/3 toont: 2 opties chirurgische mediastinoscopie thoracotomie met nodale biopsie/dissectie 4

5 tegie waarbij men enkel chirurgische mediastinoscopie uitvoert. Data van de ASTERstudie toonden echter ook dat het rigoureus toepassen van deze strategie er toe leidt dat 11 chirurgische mediastinoscopieën nodig zijn om één valsnegatieve endoechografie te ontdekken. Hoewel dit vanuit statistisch standpunt geen probleem is, kan dit een ethische horde zijn. De logisch volgende vraag is of er subgroepen kunnen worden geïdentificeerd bij wie de chirurgische mediastinoscopie het meeste baat brengt na een negatieve endoechografie. In een posthocanalyse van de ASTERstudie vonden de onderzoekers dat toevoegen van mediastinoscopie na een negatieve endoechografie vooral zinvol was bij die longkankerpatiënten die op beeldvorming verdachte klieren hadden (op basis van de grootte van de klier of zijn FDGaviditeit). Bij deze patiënten waren zeven mediastinoscopieën nodig om één valsnegatieve endoechografie te ontdekken. Bij de patiënten zonder verdachte klieren op de beeldvorming was mediastinoscopie niet in staat om een valsnegatieve endoechografie te ontdekken, en dus eigenlijk niet bijdragend. Integratie van deze gegevens leidt tot een stageringsalgoritme weergegeven in figuur 4. FDGopname. Klieren in andere mediastinale posities moeten ook worden gebiopteerd indien ze te groot zijn of FDGopname vertonen op de PETscan. Het systematische uitvoeren van een chirurgische mediastinoscopie bij patiënten met een negatieve endoechografie is op dit ogenblik de standaard en is de enige manier om een onnodige thoracotomie te vermijden. Er zijn nieuwe data die suggereren dat vooral die patiënten met vergrote of FDGavide mediastinale klieren het meeste kans hebben op een valsnegatieve echoendoscopie, zodat zij waarschijnlijk het meeste baat hebben bij een chirurgische mediastinoscopie in het geval de echoendoscopie negatief is. Patiënten met een onverdacht mediastinum bij beeldvorming, hebben mogelijk geen baat meer bij een chirurgische mediastinoscopie nadat de inwendige echografie negatief bleek. Prospectief onderzoek is nu opgezet om te na te gaan of deze bevinding bevestigd kan worden. Moleculaire diagnostiek Er is de voorbije jaren enorm veel aandacht gegaan naar de integratie van moleculair onderzoek in de diagnostiek van de patiënt met nietkleincellige longkanker. Met endoechografie wordt niet enkel bijgedragen aan de stagering, maar ook aan de primaire diagnostiek van longlaesies of metastatische klieren. Immunohistochemie op fijnenaaldaspiraten is een goed ingeburgerde techniek, behulpzaam bij de primaire diagnostiek van longkanker. Bepaling van de EGFRmutatiestatus en van de aanwezigheid van het EML4ALKfusiegen zijn vandaag de meest relevante moleculaire testen. Hoewel die vooral geïndiceerd zijn bij patiënten met metastatische ziekte, is het belangrijk te weten dat ze kunnen uitgevoerd worden op het materiaal bekomen bij echoendoscopie. De voorwaarde is dat voldoende tumorweefsel aanwezig is in de stalen. De behoefte aan moleculaire testen hoeft niet automatisch in te houden dat chirurgische biopten nodig zijn. Referenties 1. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007;2(8): Tournoy KG, Keller SM, Annema JT. Mediastinal staging of lung cancer: novel concepts. Lancet Oncol 2012;13(5):e221e9. 3. Tournoy KG, Annema JT, Krasnik M, Herth FJ, van Meerbeeck JP. Endoscopic and endobronchial ultrasonography according to the proposed lymph node map definition in the seventh edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2009;4(12): Yasufuku K, Pierre A, Darling G, et al. A prospective controlled trial of endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration compared with mediastinoscopy for mediastinal lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;142(6): Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, et al. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer : a randomized trial. JAMA 2010;304(20): Conclusies Indien weefselonderzoek van de mediastinale klieren van de longkankerpatiënt nodig is, blijkt een benadering met echoendoscopie de eerste keuze te zijn. Biopties van de klieren links en rechts van de trachea en ook van de subcarinale klieren moeten steeds nagestreefd worden, ongeacht hun grootte of Ontvangen: 11/09/2012 Aanvaard: 05/10/2012 5