Risico minimalisatie materiaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor voorschrijvende artsen. KEYTRUDA (pembrolizumab)

Transcriptie

1 Risico minimalisatie materiaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor voorschrijvende artsen KEYTRUDA (pembrolizumab) 1

2 Risico minimalisatie materiaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor voorschrijvende artsen KEYTRUDA (pembrolizumab) De risico minimalisatie materialen voor Keytruda (pembrolizumab) zijn beoordeeld door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Deze materialen beschrijven aanbevelingen om belangrijke risico s van het geneesmiddel te beperken of te voorkomen. Samenvatting van risico( s) en actie(s) om deze te voorkomen of verminderen. Keytruda als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderde (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen. Deze folder is bedoeld om de arts: te attenderen op de mogelijke bijwerkingen en hoe deze op de juiste wijze onder controle gebracht kunnen worden. de patiënteninformatiefolder en de patiëntenwaarschuwingskaart toe te lichten zodat de arts deze met de patiënten kan bespreken. er voor te zorgen dat bijwerkingen volledig en juist worden gerapporteerd. De meest voorkomende bijwerkingen (> 10 %) met Keytruda zijn diarree (15 %), misselijkheid (12 %), pruritus (25 %), huiduitslag (25 %), artralgie (13 %) en vermoeidheid (33 %). De klinisch meest belangrijke bijwerkingen waren immuungerelateerde bijwerkingen en ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling met Keytruda waren reversibel en beheersbaar door onderbreken van Keytruda, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Immuungerelateerde bijwerkingen zijn ook voorgekomen na de laatste dosis Keytruda. De volgende immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Keytruda: Immuungerelateerde pneumonitis Immuungerelateerde colitis Immuungerelateerde hepatitis Immuungerelateerde nefritis Immuungerelateerde endocrinopathieën (waaronder hypofysitis, diabetes mellitus type 1, diabetische ketoacidose, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thyroïditis) Andere immuungerelateerde bijwerkingen (uveïtis, myositis, pancreatitis en ernstige huidreacties) 3

3 INHOUD Hoe moet ik deze folder gebruiken? Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Bestudeer voordat u Keytruda voorschrijft zowel de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van Keytruda als deze voorlichtingsfolder. Samen stellen zij u in staat te begrijpen hoe Keytruda wordt gebruikt en helpen u: mogelijke bijwerkingen te begrijpen. bijwerkingen op de juiste wijze onder controle te krijgen. de patiënteninformatiefolder en patiëntenwaarschuwingskaart met de patiënten te bespreken. Hoe moet ik deze folder gebruiken? 5 Introductie over Keytruda 6 Hoe wordt Keytruda toegediend? 7 Bijwerkingen 8 er voor te zorgen dat bijwerkingen volledig en juist worden gerapporteerd. Deze educationele materialen zijn verplichte voorwaarden van de handelsvergunning. Informatie in deze folder wordt gegeven door Merck Sharp & Dohme (MSD) aan oncologen-internisten en ziekenhuisapothekers en andere beroepsbeoefenaren die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten die Keytruda krijgen. Beroepsbeoefenaren worden gevraagd elke mogelijke bijwerking te melden. Zie pagina 10 van deze folder hoe bijwerkingen te melden. Wat is de patiënteninformatiefolder? 10 Waar kan ik meer informatie verkrijgen? 10 Melden van bijwerkingen

4 Introductie over Keytruda Hoe wordt Keytruda toegediend? Keytruda is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan de programmed death-1 (PD-1) receptor en blokkeert haar interactie met de PD-L1 en PD-L2 liganden. De PD-1 receptor is een negatieve regulator van de T-cel activiteit waarvan is aangetoond dat het betrokken is bij de controle van de T-cel immuunresponsen. Keytruda versterkt de T-cel responsen, inclusief de anti-tumor response, door blokkade van de PD-1-binding aan PD-L1 en PD-L2, die door antigeen presenterende cellen tot expressie worden gebracht en mogelijk ook door tumorcellen en andere cellen in de tumor micro-omgeving. Waar is Keytruda voor geïndiceerd? Keytruda als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderde (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in volwassenen. De behandeling dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van ervaren specialisten op het gebied van de kankerbehandeling. De aanbevolen dosis van Keytruda is 2 mg/kg elke 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten. Patiënten dienen met Keytruda te worden behandeld tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit optreedt. Atypische responsen (d.w.z. een initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen. Het wordt aanbevolen de behandeling voor klinisch stabiele patiënten met initieel bewijs voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. Belangrijke informatie vooraf te bespreken met de patiënt - Historie van ernstige bijwerkingen bij eerder gebruik van ipilimumab bij melanoma - Historie van overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen - Aanwezigheid of historie van virale leverinfecties, inclusief hepatitis B en C - Aanwezigheid van hiv of aids - Leverschade of levertransplantatie in de anamnese - Nierschade of niertransplantatie in de anamnese - Eventueel gebruik van immunosuppressieve co-medicatie zoals prednison, en elke andere co-medicatie. Zwangerschap en borstvoeding Adviseer vrouwen in de vruchtbare leeftijd dat zij effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling met Keytruda en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab. Pembrolizumab mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met pembrolizumab vereist. Het is niet bekend of Keytruda wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Omdat het bekend is dat antilichamen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een risico voor de pasgeborene/zuigeling niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of om de behandeling te stoppen, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met pembrolizumab voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. 6 7

5 Bijwerkingen Welke bijwerkingen kunnen worden geassocieerd met de behandeling met Keytruda? De meest voorkomende bijwerkingen (> 10 %) met Keytruda zijn diarree (15 %), misselijkheid (12 %), pruritus (25 %), huiduitslag (25 %), artralgie (13 %) en vermoeidheid (33 %). Het merendeel van de gemelde bijwerkingen waren met de ernst van graad 1 of 2. De meest klinisch relevante bijwerkingen waren immuungerelateerde bijwerkingen en ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen. Immuungerelateerde bijwerkingen De meeste immuungerelateerde bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling met Keytruda waren reversibel en beheersbaar door het onderbreken van de behandeling met Keytruda, het toedienen van corticosteroïden, en/of ondersteunende zorg. Immuungerelateerde bijwerkingen zijn ook voorgekomen na de laatste dosis Keytruda. De volgende immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld in patiënten die behandeld worden met Keytruda: Immuungerelateerde pneumonitis Immuungerelateerde colitis Immuungerelateerde hepatitis Immuungerelateerde nefritis Immuungerelateerde endocrinopathieën (waaronder hypofysitis, diabetes mellitus type 1, diabetische ketoacidose, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thyroïditis) Andere immuungerelateerde bijwerkingen (uveïtis, artritis, myositis, pancreatitis, ernstige huidreacties, myasthenisch syndroom, opticus neuritis, rabdomyolyse, hemolytische anemie en partiële insulten in een patiënt met inflammatoire foci in hersenparenchymweefsel) Infusiegerelateerde reacties Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Keytruda, waaronder geneesmiddelenovergevoeligheid, anafylactische reactie, overgevoeligheid en cytokinenvrijgavesyndroom. De frequentie van de immuungerelateerde bijwerkingen en infusiegerelateerde reacties worden vermeld in rubriek 4.8 van de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC). Hoe moeten immuungerelateerde bijwerkingen gecontroleerd en behandeld worden? Bespreek met uw patiënt voor het starten van de behandeling de immuungerelateerde en andere bijwerkingen die kunnen optreden bij de behandeling met Keytruda. Bij vermoede immuungerelateerde bijwerkingen moet worden gezorgd voor een adequate beoordeling ter bevestiging van de etiologie en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Op basis van de ernst van de bijwerkingen: Stop tijdelijk met Keytruda en dien corticosteroïden toe. Bij verbetering naar graad 1, begin met afbouwen van de corticosteroïddosis en zet dit minimaal 1 maand voort. Overweeg Keytruda weer te starten als de bijwerking op graad 1 blijft 12 weken na de laatste dosis Keytruda en de corticosteroïddosis 10 mg prednison of equivalent per dag is. Stop permanent met Keytruda als enige graad 3 bijwerking voor de tweede keer optreedt en bij elke graad 4 immuungerelateerde bijwerking. Gebaseerd op beperkte gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten bij wie hun immuungerelateerde bijwerkingen niet met corticosteroïden onder controle konden worden gebracht, kan de toevoeging van andere systemische immunosuppressiva worden overwogen. Controleer Behandel Immuungerelateerde reacties Immuungerelateerde pneumonitis Immuungerelateerde pneumonitis Immuungerelateerde colitis Immuungerelateerde hepatitis Immuungerelateerde nefritis Immuungerelateerde endocrinopathieën controleer op tekenen en symptomen van pneumonitis. vermoeden van pneumonitis moet worden bevestigd met radiografische beeldvorming en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. controleer op tekenen en symptomen van colitis en sluit andere oorzaken uit. controleer op veranderingen in leverfunctie (aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling) en symptomen van hepatitis; sluit andere oorzaken uit. controleer op veranderingen in de nierfunctie; sluit andere oorzaken uit. controleer op tekenen en symptomen van hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme en secundaire bijnierinsufficiëntie); sluit andere oorzaken uit. controleer op hyperglykemie of andere tekenen en symptomen van diabetes. controleer op veranderingen in de schildklierfunctie (aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling) en klinische tekenen en symptomen van schildklieraandoeningen Immuungerelateerde colitis Immuungerelateerde hepatitis Immuungerelateerde nefritis Immuungerelateerde endocrinopathieën Infusiegerelateerde reacties geef corticosteroïden bij graad 2 voorvallen (startdosis of 1 2 mg/kg/dag prednison of equivalent gevolgd door afbouwen). stop tijdelijk met Keytruda bij graad 2 pneumonitis. stop permanent met Keytruda bij graad 3 en 4 of terugkerende graad 2 pneumonitis. geef corticosteroïden bij graad 2 voorvallen (startdosis 1 2 mg/kg/dag prednison of equivalent gevolgd door afbouwen). stop tijdelijk met Keytruda bij graad 2 of 3 colitis. stop permanent met Keytruda bij graad 4 colitis geef corticosteroïden: - bij graad 2: startdosis 0,5 1 mg/kg/dag prednison of equivalent gevolgd door afbouwen. - bij graad 3: 1 2 mg/kg/dag prednison of equivalent gevolgd door afbouwen. gebaseerd op de ernst van de leverenzymstijgingen, stop tijdelijk of permanent met Keytruda. geef corticosteroïden bij graad 2 voorvallen (startdosis 1 2 mg/kg/dag prednison of equivalent gevolgd door afbouwen). gebaseerd op de ernst van de creatinineverhogingen: - stop tijdelijk met Keytruda bij graad 2. - stop permanent met Keytruda bij graad 3 of 4 nefritis. langdurige hormoonsubstitutie kan noodzakelijk zijn. geef corticosteroïden om secundaire bijnierinsufficiëntie te behandelen en andere hormoonsubstitutie zoals klinisch aangewezen. De hypofysefunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd worden om de juiste hormoonsubstitutie te garanderen. stop tijdelijk met Keytruda bij symptomatische hypofysitis totdat de gebeurtenis met hormoonsubstitutie onder controle is. geef insuline voor diabetes type 1 en stop tijdelijk met Keytruda in geval van graad 3 hyperglykemie totdat metabole controle is bereikt. hypothyreoïdie kan onder controle worden gehouden met substitutietherapie zonder onderbreking van behandeling en zonder corticosteroïden. hyperthyreoïdie kan symptomatisch onder controle worden gehouden. Stop tijdelijk of permanent met Keytruda bij graad 3 of 4 hyperthyroïdie. bij patiënten met graad 3 of 4 hyperthyreoïdie die verbeterde naar graad 2 of lager kan voortzetting met Keytruda worden overwogen. Schildklierfunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd worden om de juiste hormoonsubstitutie te garanderen. Bij ernstige infusiegerelateerde reacties, stop de infusie en stop permanent met Keytruda. Patiënten met een lichte of matige infusiereactie kunnen onder nauwgezette controle Keytruda blijven krijgen. Premedicatie met antipyretica en antihistaminica kan worden overwogen. 8 9

6 Wat is de patiënteninformatiefolder? Belangrijke informatie over de behandeling met Keytruda wordt in de patiënteninformatiefolder benadrukt. U kunt deze folder als een hulpmiddel gebruiken bij het gesprek met de patiënt over de behandeling. Patiënten kunnen de informatie indien nodig zelf nalezen om hun behandeling beter te begrijpen. Naast een overzicht over de behandeling, geeft de patiënteninformatiefolder precies weer wat de patiënt moet doen wanneer hij/zij bijwerkingen ervaart (bijvoorbeeld immuungerelateerde bijwerkingen). In elke folder zit een ook een patiëntenwaarschuwingskaart, die de patiënten altijd bij zich moeten dragen en die zij bij alle medische bezoeken moeten laten zien aan de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, anders dan de voorschrijvende arts. Instrueer de patiënt om alle belangrijke rubrieken van de kaart in te vullen, inclusief alle contactinformatie van de voorschrijver, patiënt en zorgverleners die een rol spelen bij de zorg voor de patiënt. Deze kaart is in het bijzonder van belang bij bezoeken aan de Spoedeisende Hulp-afdelingen van ziekenhuizen waar de patiënt niet bekend is. Neem de tijd om er zeker van te zijn dat de patiënt begrijpt hoe de patiëntenwaarschuwingskaart gebruikt moet worden. Zie er op toe dat de kaart de belangrijkste informatie over de behandeling bevat en hoe bijwerkingen behandeld kunnen worden. Benadruk bij de patiënt dat het belangrijk is dat de kaart compleet wordt ingevuld en dat deze altijd bij zich gedragen moet worden. Het allerbelangrijkste is dat de patiënten eraan herinnerd worden, dat als zij bijwerkingen ervaren, zij onmiddellijk medische zorg zoeken en snel de benodigde behandeling krijgen. Waar kan ik meer informatie verkrijgen? Aanvullende informatie betreffende Keytruda is beschikbaar in de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) en bijsluiter op Deze informatiefolder en ook de patiënteninformatiefolder en patiëntenwaarschuwingskaart zijn beschikbaar via Merck Sharp & Dohme BV, tel: , medicalinfo.nl@merck.com. Melden van bijwerkingen Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product: Merck Sharp & Dohme BV Haarlem, tel.: ( ), medicalinfo.nl@merck.com

7 Postbus 581, 2003 PC Haarlem Tel: ONCO

8 Risico minimalisatie materiaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor patiënten KEYTRUDA (pembrolizumab) Patiënteninformatiefolder

9 Risico minimalisatie materiaal betreffende Keytruda (pembrolizumab) voor patiënten KEYTRUDA (pembrolizumab) Patiënteninformatiefolder De risico minimalisatie materialen voor Keytruda (pembrolizumab) zijn beoordeeld door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Deze materialen beschrijven aanbevelingen om belangrijke risico s van het geneesmiddel te beperken of te voorkomen. Uw arts heeft u Keytruda voorgeschreven voor de behandeling van een soort huidkanker die melanoom wordt genoemd, die is uitgezaaid of niet meer door operatie verwijderd kan worden. Wanneer u Keytruda krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. In deze folder wordt uitgelegd welke bijwerkingen er mogelijk kunnen optreden tijdens uw behandeling met Keytruda en hoe u deze kunt herkennen. U leest er ook waarom het belangrijk is om verschijnselen direct aan uw arts te melden. U vindt deze informatie ook in de Patiëntenwaarschuwingskaart die uw arts u gegeven heeft. Het is belangrijk dat u deze Patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u draagt en aan uw partner of zorgverleners laat zien. Deze kaart bevat de contactinformatie van uw arts, zodat u deze in geval van nood kan bereiken. De Patiëntenwaarschuwingskaart bevat ook belangrijke informatie over de verschijnselen die u onmiddellijk moet melden aan uw arts of verpleger die u behandelt, ook als u niet thuis bent. De kaart waarschuwt ook andere artsen dat u met Keytruda wordt behandeld.

10 INTRODUCTIE Korte uitleg over Keytruda Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door elke bijwerking die u ondervindt te melden. Keytruda is een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een soort huidkanker te behandelen die melanoom wordt genoemd, die is uitgezaaid of niet door operatie verwijderd kan worden. Uw arts heeft u Keytruda voorgeschreven voor de behandeling van een soort huidkanker die melanoom wordt genoemd, die is uitgezaaid of niet door operatie verwijderd kan worden. Deze folder dient als een leidraad voor uw behandeling en vertelt wat u kunt verwachten als u Keytruda gebruikt. In deze folder wordt uitgelegd welke bijwerkingen er mogelijk kunnen optreden tijdens uw behandeling met Keytruda en hoe u kunt herkennen of u deze bijwerkingen heeft. U leest hierin ook waarom het belangrijk is om alle verschijnselen direct aan uw arts te melden. De behandeling met Keytruda kan bijwerkingen geven. Keytruda bevat een eiwit dat uw immuunsysteem helpt uw kanker te bestrijden. Voor uw behandeling met Keytruda begint Gebruikt u naast Keytruda nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken, vertel dat dan uw arts. Vertel het uw arts voordat u dit middel krijgt toegediend als u: een auto-immuunziekte heeft (een ziekte waarbij het lichaam de eigen cellen aanvalt). een longontsteking of een steriele longontsteking (pneumonitis genaamd, veroorzaakt door een geneesmiddel) heeft. eerder ipilimumab heeft gekregen, een ander geneesmiddel voor de behandeling van melanoom, en daar toen ernstige bijwerkingen van heeft gekregen. een allergische reactie heeft gehad op behandeling met andere monoklonale antilichamen. een chronische virale infectie heeft of heeft gehad van de lever, waaronder hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-infectie heeft of aids (acquired immune deficiency syndroom). leverschade heeft of een levertransplantatie heeft gehad. nierschade heeft of een niertransplantatie heeft gehad. andere geneesmiddelen gebruikt die uw immuunsysteem verzwakken. Voorbeelden hiervan zijn corticosteroïden zoals prednison. zwanger bent, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden? STEMPEL VAN UW ARTS een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent. U moet effectieve anticonceptie gebruiken terwijl u wordt behandeld met Keytruda en gedurende ten minste vier maanden na uw laatste dosis. borstvoeding geeft of dat van plan bent.

11 Wat u moet weten over uw behandeling Als u een van de volgende verschijnselen heeft, moet u onmiddellijk uw arts bellen of bezoeken. Hoe krijgt u dit middel toegediend? Keytruda zal u worden toegediend in een ziekenhuis of kliniek onder toezicht van een ervaren arts. Uw arts geeft u elke 3 weken Keytruda via een infuus in uw ader (IV) gedurende ongeveer 30 minuten. De aanbevolen dosis is 2 mg pembrolizumab per kilogram van uw lichaamsgewicht. Keytruda wordt normaal gesproken elke 3 weken toegediend. Uw arts beslist hoeveel behandelingen u nodig heeft. Soms wordt de tumor eerst groter in de eerste maanden van de behandeling, voordat deze gaat slinken. Ook kunnen er nieuwe tumoren ontstaan. Uw arts kan in dergelijke gevallen de behandeling voortzetten als uw gezondheid stabiel is en later opnieuw controleren om te zien of u reageert op de behandeling. Het is belangrijk dat u uw arts bezoekt op de geplande afspraken, zodat uw arts de vooruitgang kan controleren en Keytruda kan toedienen. Als u een afspraak niet kunt nakomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts om een nieuwe afspraak te maken. Bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Wanneer u Keytruda krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. Het is erg belangrijk uw arts te vertellen als u enig verschijnsel bemerkt terwijl u Keytruda gebruikt. Uw arts zal u mogelijk andere geneesmiddelen, zoals corticosteroïden, geven om ernstige complicaties te voorkomen en de verschijnselen te verminderen. Uw arts kan ook de volgende dosering van Keytruda uitstellen of de behandeling met Keytruda stoppen. Probeer niet zelf bijwerkingen te behandelen zonder advies in te winnen bij uw arts. Stoppen of onderbreken van uw behandeling stopt mogelijk het effect van het geneesmiddel. Stop niet met de behandeling met Keytruda tenzij u dit met uw arts heeft besproken. Bijwerking Longproblemen Darmproblemen Leverproblemen Nierproblemen Problemen met de hormoonklieren (in het bijzonder van de schildklier, hypofyse en de bijnieren) Diabetes type 1 Problemen in andere organen Infusiereacties Tekenen of verschijnselen kortademigheid pijn op de borst hoesten diarree of vaker ontlasting dan gebruikelijk zwarte, teerachtige, plakkerige ontlasting of ontlasting met bloed of slijm ernstige maagpijn of gevoeligheid van de maag misselijkheid of braken misselijkheid of braken zich minder hongerig voelen pijn aan de rechterzijde van de maag gele verkleuring van de huid of het oogwit donkere urine sneller dan normaal optreden van bloedingen of blauwe plekken veranderingen in de hoeveelheid of de kleur van uw urine snelle hartslag gewichtsverlies of gewichtstoename meer zweten haaruitval koud gevoel verstopping zwaardere stem spierpijn duizeligheid of flauwvallen hoofdpijn die niet overgaat of ongewone hoofdpijn meer honger of dorst hebben dan normaal vaker moeten plassen gewichtsverlies ogen: verandering in het gezichtsvermogen spieren: spierpijn of spierzwakte alvleesklier (pancreas): buikpijn, misselijkheid en braken huid: huiduitslag kortademigheid jeuk of huiduitslag duizeligheid koorts Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.

12 Patiëntenwaarschuwingskaart ONTHOUD DUS: Bewaar uw Patiëntenwaarschuwingskaart voor Keytruda altijd bij u met daarop de contactinformatie van uw arts, zodat de arts in geval van nood bereikt kan worden. De Patiëntenwaarschuwingskaart bevat belangrijke informatie over de verschijnselen die u onmiddellijk moet melden aan uw arts of verpleger die u behandelt, ook als u niet thuis bent. De kaart waarschuwt ook andere artsen dat u met Keytruda wordt behandeld. Draag de Patiëntenwaarschuwingskaart voor Keytruda altijd bij u, vooral als u niet thuis bent. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts. Keytruda bevat de werkzame stof pembrolizumab, een eiwit dat uw immuunsysteem helpt uw kanker te bestrijden. Keytruda wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van een soort huidkanker die melanoom wordt genoemd, die uitgezaaid is of niet met een operatie kan worden verwijderd. Wanneer u Keytruda krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. Keytruda wordt u door uw arts elke 3 weken gegeven via een infuus in uw ader (IV) gedurende ongeveer 30 minuten. Wanneer u Keytruda krijgt, kunt u een aantal ernstige bijwerkingen krijgen. Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts. U vindt deze informatie ook in de Patiëntenwaarschuwingskaart die uw arts u gegeven heeft. Het is belangrijk dat u deze Patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u draagt en aan uw partner of zorgverleners laat zien.

13 Waar kan ik meer informatie verkrijgen? Aanvullende informatie over Keytruda is beschikbaar in de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) en bijsluiter op De patiënteninformatiefolder en patiëntenwaarschuwingskaart zijn beschikbaar via Merck Sharp & Dohme BV, tel: Melden van bijwerkingen Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door elke bijwerking die u ondervindt te melden. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product. Merck Sharp & Dohme BV; tel.: ( ); medicalinfo.nl@merck.com.

14 Postbus 581, 2003 PC Haarlem Tel: ONCO

15 Belangrijke informatie voor zorgverleners Deze patiënt wordt behandeld met Keytruda, dat immuungerelateerde bijwerkingen kan veroorzaken die de longen, darmen, lever, nieren, hormoonklieren en andere organen betreffen, alsmede infusiegerelateerde reacties. Tenzij er een alternatieve etiologie is vastgesteld, moeten symptomen van pneumonitis, colitis, hepatitis, nefritis en endocrinopathieën, inclusief hypofysitis, diabetes mellitus type 1 (waaronder diabetische ketoacidose), hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie als inflammatoir en Keytruda-gerelateerd worden beschouwd. Vroege diagnose en adequate behandeling van de bijwerkingen zijn essentieel. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) voor verdere informatie en behandeladviezen. Aanvullende informatie over Keytruda is beschikbaar in de bijsluiter op de website of bel de medische informatie afdeling van MSD BV op voor meer informatie. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door elke bijwerking die u ondervindt te melden. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product. Merck Sharp & Dohme BV tel: ( ) medicalinfo.nl@merck.com. Postbus 581, 2003 PC Haarlem Tel: medicalinfo.nl@merck.com ONCO KEYTRUDA (pembrolizumab) Kan enkele ernstige bijwerkingen veroorzaken Als u een van de volgende tekenen of verschijnselen heeft, moet u onmiddellijk uw arts bellen of bezoeken. Uw arts zal u mogelijk andere geneesmiddelen geven om ernstige complicaties te voorkomen en de verschijnselen te verminderen. Uw arts kan ook de volgende dosering van Keytruda uitstellen of de behandeling met Keytruda stoppen. Voor meer informatie: lees de patiëntenbijsluiter op de website BELANGRIJK Probeer niet zelf bijwerkingen te behandelen zonder advies in te winnen bij uw arts. Neem deze kaart altijd mee, vooral als u op reis gaat, als u naar de spoedeisende hulp moet of als u naar een andere arts dan uw behandelend arts moet. Zorg ervoor dat u deze kaart laat zien aan elke zorgverlener waar u naar toe gaat, zodat zij weten dat u wordt behandeld met Keytruda.

16 tekenen of verschijnselen van bijwerkingen Longen Kortademigheid Pijn op de borst Hoest Darmen Diarree of vaker ontlasting dan gebruikelijk Zwarte, teerachtige, plakkerige ontlasting met bloed of slijm Ernstige maagpijn of gevoeligheid van de maag Misselijkheid of braken Lever Misselijkheid of braken Minder honger hebben Pijn aan de rechterzijde van de maag Geel worden van de huid of het oogwit Donkere urine Sneller dan normaal optreden van bloedingen of blauwe plekken Nieren Veranderingen in de hoeveelheid of de kleur van de urine Hormoonklieren Snelle hartslag Gewichtsverlies Gewichtstoename Meer zweten Haaruitval Koud gevoel Verstopping Zwaardere stem Spierpijn Duizeligheid of flauwvallen Hoofdpijn die niet overgaat of ongewone hoofdpijn Diabetes type 1 Meer honger of dorst hebben dan normaal Vaker moeten plassen Gewichtsverlies Andere organen Ogen: veranderingen in het gezichtsvermogen Spieren: spierpijn of spierzwakte Alvleesklier: buikpijn, misselijkheid en braken Huiduitslag Infusiereacties Kortademigheid Jeuk of huiduitslag Duizeligheid Koorts Belangrijke contactgegevens Naam van de arts Telefoonnummer praktijk Telefoonnummer na sluitingstijd Mijn naam Mijn telefoonnummer Contact in noodsituaties Naam Telefoonnummer

17 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN KEYTRUDA Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KEYTRUDA 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén injectieflacon met poeder bevat 50 mg pembrolizumab. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 25 mg pembrolizumab. Pembrolizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal anti-programmed cell death-1 (PD-1) antilichaam (IgG4/kappa isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment) geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster door middel van DNA-recombinatietechniek. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van gevorderde (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van ervaren specialisten op het gebied van kankerbehandeling. Dosering De aanbevolen dosis van KEYTRUDA is 2 mg/kg, elke 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten. Patiënten dienen met KEYTRUDA te worden behandeld tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit optreedt. Atypische responsen (d.w.z. een initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen. Het wordt aanbevolen de behandeling voor klinisch stabiele patiënten met initieel bewijs voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. 1 ONCO SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN KEYTRUDA.indd :31

18 Uitstel of stopzetting van de dosis (zie ook rubriek 4.4) Tabel 1: Richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van KEYTRUDA Immuungerelateerde Ernst bijwerkingen Graad 2 pneumonitis Pneumonitis Graad 3 of 4 of terugkerende graad 2 pneumonitis Graad 2 of 3 colitis Colitis Graad 4 colitis Graad 2 nefritis met creatinine > 1,5 tot 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) Nefritis Graad 3 nefritis met creatinine 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) Endocrinopathieën Symptomatische hypofysitis Type 1 diabetes geassocieerd met graad > 3 hyperglykemie (glucose > 250 mg/dl of > 13,9 mmol/l) of geassocieerd met ketoacidose Hyperthyreoïdie graad 3 Hepatitis met aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 tot 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine > 1,5 tot 3 maal ULN (graad 2) Wijziging van behandeling Onderbreek* Stop permanent Onderbreek* Stop permanent Onderbreek* Stop permanent Onderbreek* Voor patiënten met graad 3 of graad 4 endocrinopathie die verbeterde naar graad 2 of lager en onder controle is met hormoonsubstitutie mag, indien geïndiceerd, voortzetting van pembrolizumab overwogen worden na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden. Anders moet de behandeling gestopt worden. Hypothyreoïdie kan onder controle worden gehouden met substitutietherapie zonder onderbreking van de behandeling. Onderbreek* Hepatitis Hepatitis met ASAT of ALAT > 5 maal ULN of totaal bilirubine > 3 maal ULN (graad 3) In geval van levermetastasen met aan het begin van de behandeling een graad 2 verhoging van ASAT of ALAT, hepatitis met ASAT- of ALAT-stijging van 50 % en die 1 week aanhoudt Stop permanent Stop permanent Infusiegerelateerde bijwerkingen Graad 3 of 4 infusiegerelateerde bijwerkingen Stop permanent NB: toxiciteitsgraden zijn overeenkomstig de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4). *totdat de bijwerkingen herstellen tot graad 0-1. KEYTRUDA moet permanent worden gestopt: Bij graad 4 toxiciteit met uitzondering van endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie Als de dosis corticosteroïden niet binnen 12 weken kan worden verminderd tot 10 mg prednison of equivalent per dag Als een behandelingsgerelateerde toxiciteit niet binnen 12 weken na de laatste dosis KEYTRUDA afneemt tot graad 0 1 Als een gebeurtenis een tweede keer optreedt met een ernst van graad 3. Aan patiënten behandeld met KEYTRUDA moet een Patiëntenwaarschuwingskaart gegeven worden en zij moeten worden geïnformeerd over de risico s van KEYTRUDA (zie ook de bijsluiter). Speciale populaties Ouderen Er werden geen algehele verschillen in veiligheid of werkzaamheid gemeld tussen oudere patiënten (65 jaar en ouder) en jongere patiënten (jonger dan 65 jaar). In deze populatie is geen dosisaanpassing nodig. Nierfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. KEYTRUDA is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. KEYTRUDA is niet onderzocht bij patiënten met een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Oogmelanoom Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van KEYTRUDA bij patiënten met oogmelanoom (zie rubriek 5.1). 2 ONCO SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN KEYTRUDA.indd :31

19 Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van KEYTRUDA bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening KEYTRUDA dient te worden toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek Contra indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Immuungerelateerde bijwerkingen De meeste immuungerelateerde bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling met pembrolizumab waren reversibel en beheersbaar door onderbrekingen van pembrolizumab, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Immuungerelateerde bijwerkingen zijn ook voorgekomen na de laatste dosis van pembrolizumab. Bij vermoede immuungerelateerde bijwerkingen moet gezorgd worden voor een adequate beoordeling ter bevestiging van de etiologie en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Op basis van de ernst van de bijwerking moet de behandeling met pembrolizumab tijdelijk onderbroken worden en corticosteroïden toegediend worden. Bij verbetering naar graad 1 of minder moet worden begonnen met afbouwen van de corticosteroïden en moet het afbouwen minimaal 1 maand worden voortgezet. Gebaseerd op beperkte gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten bij wie de immuungerelateerde bijwerkingen niet met corticosteroïden onder controle konden worden gebracht, kan de toevoeging van andere systemische immunosuppressiva worden overwogen. Pembrolizumab mag worden hervat binnen 12 weken na de laatste dosis KEYTRUDA als de bijwerking op graad 1 blijft en de corticosteroïddosis verminderd is tot 10 mg prednison of equivalent per dag. Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij elke graad 3 immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor elke graad 4 immuungerelateerde toxiciteitsbijwerking, behalve voor endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Immuungerelateerde pneumonitis Pneumonitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten op tekenen en symptomen van pneumonitis worden gecontroleerd. Een vermoeden van pneumonitis moet worden bevestigd met radiologische beeldvorming en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten toegediend worden bij graad 2 voorvallen of hoger (startdosis 1-2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis); pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 2 pneumonitis en permanent gestopt worden bij graad 3, graad 4 of terugkerende graad 2 pneumonitis (zie rubriek 4.2). In een onderzoek bij 550 patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is een dodelijk geval van pneumonitis gemeld. Immuungerelateerde colitis Colitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van colitis en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten worden toegediend bij graad 2 voorvallen of hoger (startdosis 1 2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis); pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 2 of graad 3 colitis en permanent gestopt worden bij graad 4 colitis (zie rubriek 4.2). Het mogelijke risico op gastro-intestinale perforatie moet in overweging worden genomen. Immuungerelateerde hepatitis Hepatitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten gecontroleerd worden op veranderingen in de leverfunctie (aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling) en symptomen van hepatitis en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten toegediend worden (startdosis 0,5 1 mg/kg/dag [voor graad 2 voorvallen] en 1-2 mg/kg/dag [voor graad 3 voorvallen of hoger] prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis) en, op basis van de ernst van leverenzymstijgingen, moet pembrolizumab tijdelijk of permanent gestopt worden (zie rubriek 4.2). 3 ONCO SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN KEYTRUDA.indd :31

20 Immuungerelateerde nefritis Nefritis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten gecontroleerd worden op veranderingen in de nierfunctie en andere oorzaken van een nierfunctiestoornis moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten toegediend worden voor graad 2 voorvallen of hoger (startdosis 1-2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis) en, gebaseerd op de ernst van de creatinineverhogingen, moet pembrolizumab tijdelijk gestopt worden bij graad 2 en permanent gestopt bij graad 3 of graad 4 nefritis (zie rubriek 4.2). Immuungerelateerde endocrinopathieën Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypofysitis, diabetes mellitus type 1, diabetische ketoacidose, hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie zijn waargenomen bij behandeling met pembrolizumab. Langdurige hormoonsubstitutietherapie kan noodzakelijk zijn in geval van immuungerelateerde endocrinopathieën. Hypofysitis is gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme en secundaire bijnierinsufficiëntie) en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden moeten toegediend worden voor behandeling van secundaire bijnierinsufficiëntie en andere hormoonsubstitutie zoals klinisch aangewezen, en pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden voor symptomatische hypofysitis totdat de gebeurtenis met hormoonsubstitutie onder controle is. Het opnieuw starten met pembrolizumab kan worden overwogen na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden (zie rubriek 4.2). De hypofysefunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd worden om de juiste hormoonsubstitutie te garanderen. Bij patiënten die pembrolizumab kregen is diabetes mellitus type I, waaronder diabetische ketoacidose, gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op hyperglykemie of andere tekenen en symptomen van diabetes. Insuline moet worden toegediend voor diabetes type I en pembrolizumab moet tijdelijk worden gestopt in geval van graad 3 hyperglykemie tot metabole controle is bereikt (zie rubriek 4.2). Schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thryreoïditis zijn gemeld bij patiënten die pembrolizumab krijgen en kunnen op elk moment tijdens de behandeling optreden; daarom moeten de patiënten worden gecontroleerd op veranderingen in de schildklierfunctie (aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling) en klinische tekenen en symptomen van schildklieraandoeningen. Hypothyreoïdie kan onder controle worden gehouden met substitutietherapie zonder onderbreking van de behandeling en zonder corticosteroïden. Hyperthyreoïdie kan symptomatisch onder controle worden gehouden. Pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 3 of hoger totdat hyperthyreoïdie graad 1 of lager is bereikt. Voortzetting van pembrolizumab kan worden overwogen voor patiënten met graad 3 of graad 4 hyperthyreoïdie die verbeterde naar graad 2 of lager na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Schildklierfunctie en hormoonspiegels moeten gecontroleerd worden om de juiste hormoonsubstitutie te garanderen. Andere immuungerelateerde bijwerkingen De volgende additionele klinisch significante, immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die pembrolizumab kregen: uveïtis, artritis, myositis, pancreatitis, ernstige huidreacties, myasthenisch syndroom, opticus neuritis, rabdomyolyse, hemolytische anemie en partiële insulten bij een patiënt met inflammatoire foci in hersenparenchymweefsel (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de ernst van de bijwerking moet pembrolizumab tijdelijk gestopt worden en corticosteroïden toegediend worden. Pembrolizumab mag worden herstart binnen 12 weken na de laatste dosis van KEYTRUDA als de bijwerkingen graad 1 blijven en de corticosteroïd dosis verlaagd is tot 10 mg prednison of equivalent per dag. Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij elke graad 3 immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor elke graad 4 immuungerelateerde toxiciteitsbijwerking (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Infusiegerelateerde reacties Bij patiënten die pembrolizumab kregen zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld (zie rubriek 4.8). Staak de infusie bij ernstige infusiereacties en stop permanent met pembrolizumab (zie rubriek 4.2). Patiënten met een lichte of matig ernstige infusiereactie kunnen pembrolizumab onder nauwgezette controle blijven krijgen; premedicatie met antipyretica en antihistaminica kan worden overwogen. 4 ONCO SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN KEYTRUDA.indd :31

21 Patiënten uitgesloten van klinische studies De volgende patiënten werden uitgesloten van klinische studies: patiënten met hiv, hepatitis B- of hepatitis C-infectie, actieve systemische auto-immuunziekte, eerdere pneumonitis, een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam, patiënten op een immunosuppressieve therapie en met een voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen door behandeling met ipilimumab, gedefinieerd als elke graad 4 toxiciteit of graad 3 toxiciteit die meer dan 12 weken corticosteroïdbehandeling vereiste (meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent). Patiënten met actieve infecties werden uitgesloten van klinische studies en moesten hun infectie laten behandelen voordat zij pembrolizumab kregen. Patiënten die tijdens de behandeling met pembrolizumab actieve infecties kregen, werden behandeld met gepaste medische therapie. Patiënten met klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 maal ULN) of leverafwijkingen (bilirubine > 1,5 maal ULN, ALAT, ASAT > 2,5 maal ULN in de afwezigheid van levermetastasen) bij baseline werden uitgesloten van klinische studies, waardoor er beperkte informatie beschikbaar is over patiënten met ernstige nier- en matig ernstige tot ernstige leverafwijkingen. Na een zorgvuldige afweging van het mogelijk hogere risico mag pembrolizumab bij deze patiëntenpopulatie worden gebruikt met de juiste medische behandeling. Patiëntenwaarschuwingskaart Alle voorschrijvers van KEYTRUDA moeten bekend zijn met de Informatie voor de Artsen en de richtlijnen voor de behandeling. De voorschrijver moet de risico s van de KEYTRUDA-behandeling met de patiënt bespreken. De patiënt zal bij elk voorschrift de Patiëntenwaarschuwingskaart meekrijgen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn met pembrolizumab geen formele farmacokinetische geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd. Omdat pembrolizumab via katabolisme uit de circulatie wordt geklaard, worden geen metabole geneesmiddelinteracties verwacht. Het gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva voorafgaand aan de start van pembrolizumab moet worden vermeden vanwege hun mogelijke interferentie met de farmacodynamische activiteit en werkzaamheid van pembrolizumab. Systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva kunnen echter worden gebruikt na het starten met pembrolizumab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen (zie rubriek 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van pembrolizumab bij zwangere vrouwen. Reproductieonderzoek bij dieren is niet uitgevoerd met pembrolizumab. Het is echter gebleken dat blokkade van PD-L1-signalering in zwangerschapsmodellen bij muizen de verdraagbaarheid voor de foetus verstoort en leidt tot een toename van verlies van de foetus (zie rubriek 5.3). Deze resultaten duiden op een mogelijk risico, gebaseerd op het werkingsmechanisme, dat toediening van pembrolizumab tijdens de zwangerschap schade zou kunnen toebrengen aan de foetus, waaronder verhoogde percentages abortus of doodgeboorte. Van humaan immunoglobuline G4 (IgG4) is bekend dat het de placentabarrière passeert en pembrolizumab is een IgG4; daarom kan pembrolizumab worden overgedragen van de moeder op de zich ontwikkelende foetus. Pembrolizumab mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met pembrolizumab vereist. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met pembrolizumab en gedurende ten minste vier maanden na de laatste dosis pembrolizumab. Borstvoeding Het is niet bekend of pembrolizumab bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat het bekend is dat antilichamen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met pembrolizumab moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van pembrolizumab op de vruchtbaarheid. Hoewel geen reproductie- en ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken zijn uitgevoerd met pembrolizumab, waren er geen noemenswaardige effecten in de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen bij apen op basis van toxiciteitsonderzoek met herhaalde doses na 1 maand en 6 maanden (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Pembrolizumab kan een lichte invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld na toediening van pembrolizumab (zie rubriek 4.8). 5 ONCO SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN KEYTRUDA.indd :31

22 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Pembrolizumab wordt vooral geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan, inclusief ernstige reacties, werden opgelost na het starten van geschikte medische therapie of het stoppen van pembrolizumab (zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder). De veiligheid van pembrolizumab is onderzocht in klinische studies bij 1012 patiënten voor drie doses (2 mg/kg elke 3 weken of 10 mg/kg elke 2 of 3 weken). Bij deze patiëntenpopulatie waren de meest voorkomende bijwerkingen (> 10 %) met pembrolizumab diarree (15 %), misselijkheid (12 %), pruritus (25 %), huiduitslag (25 %), artralgie (13 %) en vermoeidheid (33 %). Het merendeel van de gemelde bijwerkingen had een ernst van graad 1 of 2. De ernstigste bijwerkingen waren immuungerelateerde bijwerkingen en ernstige infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4). Tabel met bijwerkingen De bijwerkingen gemeld bij meer dan één van de 1012 patiënten met gevorderd melanoom behandeld in klinische studies met pembrolizumab worden vermeld in tabel 2. Deze bijwerkingen worden naar systeem/orgaanklasse en frequentie weergegeven. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst. Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten met gevorderd melanoom behandeld met pembrolizumab in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen Soms diverticulitis, pneumonie, conjunctivitis, herpes zoster, candida infectie, influenza, urineweginfectie, orale herpes, nasofaryngitis, folliculitis Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Soms tumorpijn Zelden acrochordon, neoplasma zwelling Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak anemie, trombocytopenie Soms neutropenie, lymfopenie, leukopenie, eosinofilie Zelden immuuntrombocytopenische purpura, hemolytische anemie, pancytopenie Immuunsysteemaandoeningen Zelden auto-immuunziekte Endocriene aandoeningen Vaak hypofysitis*, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie Soms bijnierinsufficiëntie, thyreoïditis* Voedings en stofwisselingsstoornissen Vaak verminderde eetlust, dehydratie Soms diabetes mellitus type 1, hyponatriëmie, hypokaliëmie, hyperglykemie, hypofosfatemie, hypoalbuminemie, hypertriglyceridemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypercholesterolemie, hypercalciëmie, hyperurikemie Psychische stoornissen Soms verwarde toestand*, insomnia, angst, verminderd libido, depressie Zelden affectieve stoornis, agitatie, hallucinatie, trance Zenuwstelselaandoeningen Vaak hoofdpijn, dysgeusie, perifere neuropathie, duizeligheid, paresthesie Soms hypo-esthesie, lethargie, neuralgie, perifere sensorische neuropathie, hypogeusie, restless legs-syndroom, hypotonie, geheugenvermindering, tremor, evenwichtsstoornis, aandachtsstoornis, hyperesthesie, hypersomnie Zelden hersenoedeem, encefalopathie, epilepsie, niet-infectieuze meningitis, myasthenisch syndroom, convulsie, dysartrie, partieel insult, syncope Oogaandoeningen Vaak droog oog Soms uveïtis*, oogpijn, afgenomen gezichtsvermogen, oogpruritus, wazig gezichtsvermogen, verhoogde traanproductie, oculaire hyperemie, oogirritatie, wimperverkleuring, fotofobie, glasvochtinsluitsels Zelden diplopie, oogaandoening, ooglidaandoening, macula degeneratie, periorbitaal oedeem, fotopsie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak vertigo Zelden positionele draaiduizeligheid Hartaandoeningen Soms pericardeffusie, hartkloppingen Zelden atriale fibrillatie Bloedvataandoeningen Vaak opvliegers Soms hypotensie, overmatig blozen, fenomeen van Raynaud Zelden hypertensie, lymfoedemen, vasculitis 6 ONCO SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN KEYTRUDA.indd :31