Valkuilen van tuberculose tijdens tumornecrosefactor-alfa blokkerende therapie

Transcriptie

1 Valkuilen van tuberculose tijdens tumornecrosefactor-alfa blokkerende therapie Pitfalls in the diagnosis and prevention of tuberculosis under tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy Dr. N.A.H. van Hest 1, dr. M. Bakker 2, S.T. Keizer 3, E. van der Wall 4, E.M. Huisman 5, dr. G. de Vries 6 Samenvatting Tumornecrosefactor-alfa blokkerende geneesmiddelen worden regelmatig in Nederland voorgeschreven voor een toenemend aantal auto-immuun of inflammatoire aandoeningen, met als gevolg een verhoogd risico op infectieziekten, in het bijzonder tuberculose. Adequate screening op en preventieve of curatieve behandeling van latente tuberculose-infectie en tuberculose, en continue alertheid zijn cruciaal, zoals geïllustreerd wordt aan de hand van drie casus, behandeld respectievelijk met infliximab, adalimumab en etanercept voor de ziekte van Crohn, uveitis en reumatoïde artritis. Valkuilen in de preventie en diagnostiek van tuberculose voorafgaand of tijdens anti- tumornecrosefactor-alfa therapie worden besproken, zoals het niet of inadequaat uitvoeren van tuberculose en latente tuberculose-infectie screening pretumornecrosefactor-alfa therapie, mogelijke fout-negatieve uitslagen voor of tijdens tumornecrosefactoralfa therapie, inadequate preventieve behandeling, niet herkennen van de atypische symptomen of de beeldvorming van tuberculose onder anti-tumornecrosefactor-alfa therapie, of het verwerpen van tuberculose als mogelijke diagnose omdat patiënt al preventief behandeld is. (Tijdschr Infect 2014;9(6):172-6) 6 Summary Tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy is prescribed regularly in The Netherlands for an increasing number of inflammatory diseases increasing the risk for infectious diseases, especially tuberculosis. Adequate screening for and preventive or curative treatment of latent tuberculosis infection and tuberculosis and continued awareness is crucial, illustrated by three cases, treated with infliximab, adalimumab and etanercept for Crohn s disease, uveitis and rheumatoid arthritis. Pitfalls in the prevention and diagnosis of tuberculosis before and during tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy are discussed, such as absent or inadequate pre-tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy screening for latent tuberculosis infection or tuberculosis, possible false-negative test results before and during tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy, inadequate preventive treatment, ignoring possible atypical tuberculosis symptoms or imaging results during tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy or rejecting tuberculosis as diagnosis because of previous preventive treatment. 1 arts tuberculosebestrijding en epidemioloog KNCV Tuberculosefonds, Den Haag; afdeling tuberculosebestrijding GGD Rotterdam-Rijnmond; afdeling tuberculosebestrijding GGD Groningen 2 longarts, afdeling longziekten en tuberculose, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam 3 arts tuberculosebestrijding KNCV Tuberculosefonds, Den Haag; afdeling tuberculosebestrijding GGD Amsterdam 4 longarts i.o., Spaarne ziekenhuis, Hoofddorp (thans: longarts, afdeling Longziekten, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam), 5 arts tuberculosebestrijding KNCV Tuberculosefonds, Den Haag; afdeling tuberculosebestrijding GGD Den Haag 6 arts tuberculosebestrijding en epidemioloog, KNCV Tuberculosefonds, Den Haag Correspondentie graag richten aan: dr. N.A.H. van Hest, arts tuberculosebestrijding en epidemioloog, afdeling tuberculosebestrijding, GGD Rotterdam-Rijnmond, Schiedamsedijk 95, 3011 EN Rotterdam, tel.: , adres: nah.vanhest@rotterdam.nl. Belangenconflict/Financiele ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: Anti-TNF-α therapie, immuunsuppressieve therapie, screening, tuberculose, tumornecrosefactor-alfa. Keywords: Anti-TNF-α therapy, immunosuppressive therapy, screening, tuberculosis, tumour necrosis factor-alpha. Ontvangen 10 augustus 2014, geaccepteerd 06 november Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

2 Inleiding Voor een toenemend aantal chronische, auto-immuun of idiopathisch inflammatoire aandoeningen worden ook in Nederland regelmatig tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) blokkerende geneesmiddelen voorgeschreven. Bekende voorbeelden zijn reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn en psoriasis. Een belangrijke bijwerking van deze geneesmiddelen is een verhoogd risico op infectieziekten. Dit is in het bijzonder beschreven voor progressie van een latente tuberculose-infectie (LTBI) naar actieve tuberculose. Adequate screening op en preventieve of curatieve behandeling van LTBI en tuberculose bij alle kandidaten voor anti-tnf-α-therapie is cruciaal. De behandelaar dient tijdens anti-tnf-α therapie bedacht te zijn op risico s voor het ontstaan van tuberculose. Dit illustreren wij aan de hand van drie ziektegeschiedenissen. Casus Patiënt A, een 68-jarige man, had sinds zes maanden darmklachten, die bij coloscopie en pathologisch-anatomisch onderzoek van biopten werden geduid als de ziekte van Crohn. Opname volgde nadat ambulante behandeling met prednison en mesalazine geen verbetering gaf. Op intraveneuze prednison- en metronidazoltherapie verbeterde de conditie evenmin en werd gestart met azathioprine, amoxicilline-clavulaanzuur en anti-tnf-α therapie bestaande uit infliximab. Drie dagen later ontwikkelde patiënt een acute buik waarvoor de chirurg een ileocoecaalresectie met aanleg van een ileostoma en colostoma verrichtte. Op de afdeling Intensive Care (IC) constateerde de intensivist afwijkingen op de thoraxröntgenfoto. Bij microscopisch onderzoek van het sputum werden na Ziehl-Neelsen-kleuring (ZN-kleuring) veel zuurvaste staafjes gezien. Ook een revisie van het resectiepreparaat van de darm toonde veel zuurvaste staafjes. Uit de kweek van sputum, urine en resectiemateriaal groeide later een Mycobacterium bovis. Behandeling met tuberculostatische quadrupeltherapie was inmiddels gestart maar patiënt overleed drie weken later aan een systemisch inflammatoir responssyndroom met progressief multi-orgaanfalen. Bij het starten van de TNF-α blokkerende medicatie was geen aandacht gegeven aan een voorgeschiedenis van (boviene) darmtuberculose in Een screening op LTBI met een tuberculinehuidtest (THT) voorafgaande aan anti- TNF-α therapie was niet gedocumenteerd. Patiënte B, een 24-jarige vrouw afkomstig uit Kaapverdië, was sinds 2010 bekend met een uveïtis en met de ziekte van Crohn. Hiervoor gebruikte ze sinds juni 2012 adalimumab nadat eerdere behandeling met prednison en azathioprine onvoldoende effect had. Voorafgaand aan de anti-tnf-α therapie werd ze gescreend op tuberculose middels een thoraxröntgenfoto omdat zij aangaf als kind met Bacille Calmette-Guérin (BCG) gevaccineerd te zijn. Ze kreeg het advies bij klachten passend bij een infectie direct medische hulp te zoeken. Een jaar na het starten met adalimumab kreeg ze last van hoesten. Ze bezocht haar huisarts die een breedspectrum antibioticumkuur voorschreef, zonder effect. Rond dezelfde tijd hoorde ze dat bij een vriendin, die ze vaak zag, besmettelijke longtuberculose was vastgesteld en ze ontving een uitnodiging voor een contactonderzoek van de GGD. Bij een tweede bezoek aan de huisarts adviseerde deze het contactonderzoek af te wachten. Twee weken na aanvang van de hoestklachten kreeg patiënte koorts, koude rillingen en bemerkte ze nachtzweten. Toen ze de GGD bezocht werd er, vanwege de hoestklachten, in eerste instantie een thoraxröntgenfoto gemaakt die uitgebreide nodulaire afwijkingen liet zien. Omdat het ontbreken van sputumproductie verder onderzoek op de GGD belemmerde, volgde een korte ziekenhuisopname voor maximale diagnostiek vanwege de verdenking op actieve tuberculose onder anti-tnf-αtherapie. Een CT-scan van de thorax bevestigde het uitgebreide nodulaire longbeeld, met daarnaast consolidaties en uitgebreide hilaire en mediastinale lymfadenopathie met centrale necrose. Microscopisch onderzoek van bronchusspoelsel na auraminekleuring was negatief maar de tuberculosekweek toonde een Mycobacterium tuberculosis, genotypisch identiek aan de tuberculosebacterie van de vriendin. Inmiddels was adalimumab gestaakt en op empirische gronden tuberculostatische behandeling gestart. Twee maanden na de start van de behandeling liet patiënte goede klinische verbetering zien en ook de beeldvorming toonde nu verbetering. Patiënte klaagde wel over recidiverende klachten van ogen en darmen en in overleg met de MDL-arts werd de adalimumab herstart, met goed resultaat. Patiënte werd probleemloos uitbehandeld voor de tuberculose. Patiënt C, een 70-jarige man van Tunesische afkomst, bekend met reumatoïde artritis, werd gedurende een jaar behandeld met etanercept. Een THT was zeven jaar voor anti-tnf-α therapie negatief en werd nadien niet meer herhaald. Hij ontwikkelde klachten van koorts en nachtzweten waarna een opname volgde. De röntgenthoraxfoto toonde een consolidatie van de linker onderkwab met pleuravocht. De CT-thorax liet voorts een mediastinale lymfadenopathie met aanwijzingen voor centrale necrose zien. Microscopisch onderzoek van bron- 173 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

3 6 Figuur 1. Onderdelen van screening op latente tuberculose-infectie en tuberculose voorafgaande aan anti-tnf-α therapie. Screening op latente tuberculose-infectie en tuberculose dient te bestaan uit: Anamnese: - eerder tuberculose zonder adequate behandeling in het verleden - eerder intensief contact met een persoon met tuberculose - eerder positieve tuberculinehuidtest - herkomst uit, langdurig verblijf in of herhaaldelijk bezoek aan een land waar tuberculose hoog-endemisch is (incidentie >50/100,000 inwoners per jaar) - voorgeschiedenis van dakloosheid, (hard)drugsgebruik, verblijf in een buitenlandse gevangenis, werkzaam geweest op risicoafdelingen voor infectie met Mycobacterium tuberculosis binnen de gezondheidszorg Lichamelijk onderzoek - tuberculosestigmata, zoals abceslittekens of vergrote lymfklieren Beeldvormende diagnostiek - veelal röntgenthoraxfoto Onderzoek op immuunrespons op tuberculose antigeen - tuberculinehuidtest (mantouxtest) - interferon gamma release assay (IGRA) (Soms tuberculosekweek) chusspoelsel na auramine- en ZN-kleuring was negatief. Histopathologisch onderzoek van de mediastinale lymfklierbiopten liet geen aanwijzingen voor een maligniteit zien. Vanwege de verdenking op tuberculose werd etanercept gestaakt en begonnen met een tuberculostatische behandeling. Uit de kweek van nuchtere maaginhoud en bronchusspoelsel groeide later M. tuberculosis. De hivtest was negatief. Na vier maanden behandeling ontwikkelde patiënt lymfadenopathie in de hals. Microscopisch onderzoek van een klierbiopt liet na auramine- en ZNkleuring zuurvaste staven zien en histopathologisch onderzoek toonde een granulomateuze ontsteking. De kweek bleef negatief voor tuberculose zodat dit als een paradoxale reactie werd beschouwd. Na zes maanden werd de tuberculosebehandeling met goed resultaat afgesloten. De man woonde al sinds 1970 in Nederland, ging vrijwel jaarlijks op familiebezoek in Tunesië maar had daarbij geen gedocumenteerde tuberculosecontacten. Uit de DNA-vingerafdruk clusteranalyse kon geen epidemiologisch verband in Nederland worden afgeleid. Bespreking Ruim tien jaar geleden kwamen gegevens beschikbaar die erop wezen dat TNF-α blokkerende geneesmiddelen, destijds vooral infliximab, een verhoogd risico op infecties met zich meebrengen, in het bijzonder een reactivering van een LTBI of van een eerdere niet of inadequaat behandelde tuberculose. 1,2 Reactivatie met mogelijke late diagnose en behandeling kan leiden tot ernstige morbiditeit. 3,4 Fatale afloop werd ook in Nederland beschreven. 5 In een Europees consensusverklaring wordt aanbevolen alle patiënten voorafgaande aan behandeling met TNF-α blokkerende geneesmiddelen te screenen op LTBI of tuberculose. 6 Adequate screening en preventieve behandeling resulteren in een aanzienlijke afname van het risico op tuberculose. 7 In 2003 verscheen in Nederland een richtlijn voor een dergelijke screening, en deze richtlijn is recent gereviseerd door de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. 8,9 Er zijn verschillende valkuilen in de preventie en diagnostiek van tuberculose voorafgaande aan of tijdens anti- TNF-α therapie. De eerste is het niet of onvoldoende screenen voorafgaande aan anti-tnf-α-therapie (zie Figuur 1). Patiënt A illustreert hoe belangrijk anamnestische informatie is. In dit geval werd een doorgemaakte en niet behandelde tuberculose in het verleden niet op waarde geschat. Voorts werd waarschijnlijk geen THT verricht voor de start van anti-tnf-α therapie. Bij patiënte B werd bij de start van de anti-tnf-αtherapie slechts een thoraxröntgenfoto gemaakt terwijl Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Voorafgaande aan starten van tumornecrosefactor-alfa blokkerende geneesmiddelen dient adequate screening plaats te vinden op latente tuberculose-infectie en tuberculose en bij positieve bevindingen dient patiënt preventief of curatief behandeld te worden. 2. Ook na preventieve behandeling dient de diagnose tuberculose te worden overwogen in de differentiaaldiagnose bij onbegrepen klachten tijdens de behandeling met tumornecrosefactor-alfa blokkerende geneesmiddelen. 3. Tuberculose kan een zeer ernstig ziektebeeld geven en een atypisch beloop hebben onder sterke immuunsuppressie. 4. Bij het staken van tumornecrosefactor-alfa blokkerende geneesmiddelen en na het starten van tuberculostatica kunnen nog geruime tijd paradoxale reacties optreden door immuunreconstitutie. BCG-gevaccineerde personen ook met een THT en een interferon gamma release assay (IGRA) kunnen en dienen te worden onderzocht. Na expositie dient een patiënt met anti-tnf-α therapie met hoge prioriteit op LTBI te worden onderzocht. Patiënte B had echter bij melding op de GGD al hoestklachten en er werd derhalve bij haar eerst een thoraxröntgenfoto gemaakt die al afwijkend was. Bij patiënt C werd wel een screening uitgevoerd maar deze vond zeven jaar voor het starten van de anti-tnf-α therapie plaats. Ook indien screening volgens de richtlijnen is verricht dient men rekening te houden met een fout-negatieve testuitslag vanwege vaak al bestaande immuunsuppressie bij kandidaten voor TNF-α blokkerende therapie. 2,10 In Nederland wordt daarom aanbevolen om zowel de THT als de IGRA te verrichten, aangezien de sensitiviteit voor het aantonen van een LTBI hoger is voor beide testen gecombineerd. 2,11,12 Dat betekent dat, als een van de testen positief is, behandeling van een LTBI wordt geadviseerd. Indien een patiënt in de toekomst behandeld kan gaan worden met TNF-α blokkerende geneesmiddelen valt het sterk te overwegen al te screenen wanneer nog niet gestart is met enige vorm van immuunsuppressieve medicatie. 13 Na mogelijke nieuwe blootstelling aan M. tuberculosis dient de screening voor de start met TNF-α blokkerende geneesmiddelen te worden herhaald. Bij positieve bevindingen bij screening dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid dat de ingestelde preventieve behandeling niet adequaat was, bijvoorbeeld door gebrekkige therapietrouw van de patiënt of door mogelijke resistentie van de tuberculosestam. In de gereviseerde richtlijn wordt een langere preventieve behandeling aanbevolen, negen maanden isoniazidemonotherapie in plaats van de gebruikelijke zes maanden, of vier maanden isoniazide en rifampicine in plaats van de gebruikelijke drie maanden behandeling, en is de expert opinie dat de genoemde reguliere preventieve therapieën inadequaat zijn. 9 Ook na het starten van TNF-α blokkerende geneesmiddelen blijft alertheid geboden op mogelijk bij tuberculose passende symptomen. Het heroverwegen van een eerder gestelde diagnose anders dan tuberculose is onderdeel van deze waakzaamheid, zoals de revisie van de darmbiopten bij patiënt A liet zien. Door de immuunsuppressie manifesteert tuberculose zich na het starten van TNF-α blokkerende therapie vaker in een atypische vorm, bijvoorbeeld gedissemineerde, dat wil zeggen hematogeen verspreide, extrapulmonale vormen van tuberculose zoals de beeldvorming bij patiënten B en C suggereert. Het vaststellen van actieve tuberculose bij immuunsuppressie door anti-tnf-α therapie kan lastig zijn door het uitblijven van de voor tuberculose kenmerkende TNF-α afhankelijke granuloomvorming en doordat immuunrespons-gerelateerde testen voor LTBI, zoals de THT en IGRA, fout-negatief kunnen zijn. De beeldvorming, maar ook de kliniek, geven minder vaak aanknopingspunten voor de diagnose, terwijl de ziekte zich vaak snel en in ernstige vorm ontwikkelt. Casus B en C laten zien dat er systemische klachten kunnen ontstaan maar deze kunnen ook volledig afwezig blijven, wat de diagnostiek ernstig kan bemoeilijken. Een andere valkuil is het verwerpen van tuberculose als mogelijke diagnose omdat screening voorafgaande aan anti-tnf-α-therapie geen bijzonderheden toonde of patiënt al preventief behandeld is. 14 Dit geldt zeker bij 175 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

5 mogelijke nieuwe blootstelling, zoals beschreven bij patiënte B of door het reizen bij patiënt C. Het risico van infectie met M. tuberculosis bij reizen naar tuberculose-hoogendemische landen werd onlangs ook elders in Nederland beschreven bij patiënten tijdens anti-tnfα-therapie. 15 Bij het vaststellen van actieve tuberculose tijdens behandeling met TNF-α blokkerende geneesmiddelen dienen deze direct te worden gestaakt. 13 Door het geleidelijk afnemen van de immuunsuppressie kan nog geruime tijd een immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) optreden, met pulmonale en extrapulmonale manifestaties van tuberculose die eerder onderdrukt werden. Conclusie TNF-α blokkerende geneesmiddelen worden in Nederland in toenemende mate voorgeschreven door reumatologen, MDL-artsen, dermatologen en longartsen. Dit onderstreept het belang van aandacht van de behandelaars voor adequate screening op LTBI en tuberculose en preventieve of curatieve behandeling voorafgaande aan anti-tnf-α therapie, evenals alertheid op de mogelijke valkuilen in de preventie en diagnostiek van tuberculose na het starten van anti-tnf-α therapie. Referenties 1. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345: Winthrop KL, Weinblatt ME, Daley CL. You can t always get what you want, but if you try sometimes (with two tests--tst and IGRA--for tuberculosis) you get what you need. Ann Rheum Dis 2012;71: Verhave JC, Van Altena R, Wijnands MJH, et al. Tuberculous peritonitis during infliximab therapy. Neth J Med 2008;66: Arend SM, Leyten EM, Franken WPJ, et al. A Patient with De Novo Tuberculosis during Anti-Tumor Necrosis Factor-α Therapy Illustrating Diagnostic Pitfalls and Paradoxical Response to Treatment. Clin Infect Dis 2007;45: Vonkeman HE, Van der Valk PDLPM, Mulder L, et al. Fatale miliaire tuberculose tijdens behandeling met infliximab. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010;36: Gómez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007;57: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. Richtlijn Tuberculose en TNF-α blokkerende therapie. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie; NVALT Statement Tuberculose en TNF-α blokkerende therapie. Den Bosch: Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose; Klein M, Jarosová K, Forejtová S, et al. Quantiferon TB Gold and tuberculin skin tests for the detection of latent tuberculosis infection in patients treated with tumour necrosis factor alpha blocking agents. Clin Exp Rheumatol 2013;31: Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding. Richtlijn Interferon Gamma Release Assays bij de diagnostiek van tuberculose. Den Haag: KNCV Tuberculosefonds; Singanayagam A, Manalan K, Sridhar S, et al. Evaluation of screening methods for identification of patients with chronic rheumatological disease requiring tuberculosis chemoprophylaxis prior to commencement of TNF-α antagonist therapy. Thorax 2013;68: Keane J, Bresnihan B. Tuberculosis reactivation during immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: diagnostic and therapeutic strategies. Curr Opin Rheumatol 2008;20: Sichletidis L, Settas L, Spyratos D, et al. Tuberculosis in patients receiving anti- TNF agents despite chemoprophylaxis. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10: Hofland RW, Thijsen SF, Verhagen MA, et al. Tuberculosis during TNF-α inhibitor therapy, despite screening. Thorax 2013;68: Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr