Acute lymfatische leukemie (ALL)

Transcriptie

1 Interne geneeskunde Patiënteninformatie Acute lymfatische leukemie (ALL) U ontvangt deze informatie, omdat bij u of iemand in uw omgeving (mogelijk) acute lymfatische leukemie (ALL) is geconstateerd. Wij informeren u graag wat deze ernstige ziekte precies is, welke oorzaken er zijn en welke behandeling u kunt krijgen. Deze informatie bevat veel specialistische begrippen, maar met deze achtergrondinformatie willen wij u zo volledig mogelijk informeren. Uiteraard kunt u contact met ons opnemen voor uitleg of vragen. Wat is Acute Lymfatische Leukemie ( ALL)? Acute lymfatische leukemie (ALL) is een zich snel ontwikkelende, levensbedreigende ziekte van het bloed, waarbij kwaadaardige witte bloedcellen (lymfocyten) in het bloed en beenmerg worden vastgesteld. Kenmerk van ALL is de ongecontroleerde groei en deling (proliferatie) van onrijpe lymfatische witte bloedcellen. Normaal gesproken maakt het beenmerg stamcellen aan, die zich ontwikkelen tot verschillende typen bloedcellen met elk een specifieke taak. Bij ALL echter ontwikkelen de witte bloedcellen zich niet tot volwaardige bloedcellen, maar blijven ze steken in hun ontwikkeling. De oorzaak van de ziekte is een mutatie als gevolg van een beschadiging in het DNA van de stamcel. Door genetische fouten (afwijkingen in de chromosomen) nemen de onrijpe witte bloedcellen (lymfoblasten) snel in aantal toe. Dit komt door een ongecontroleerde celdeling. Deze blasten stapelen zich op in het beenmerg en verdringen de cellen die normale witte en rode bloedcellen en bloedplaatjes produceren. Resultaat daarvan is dat er bloedarmoede (anemie), blauwe plekken en bloedingen ontstaan. De nog wel aanwezige goede witte bloedcellen kunnen uiteindelijk hun taak, zoals het bestrijden van infecties, niet goed meer uitoefenen. Later kunnen deze onrijpe cellen ook in organen als de milt en zelfs de hersenen terechtkomen en daar problemen veroorzaken. De ziekte loopt fataal af als u deze niet binnen enkele weken tot maanden laat behandelen. ALL kan zowel bij kinderen als volwassenen voorkomen. Beenmerg en bloed Beenmerg Beenmerg is een sponsachtige substantie, die zich in de holten van de beenderen bevindt. Het beenmerg bevindt zich bij volwassenen voornamelijk in de platte beenderen, zoals de wervels, het borstbeen, de schouderbladen en het bekken. Het beenmerg is verantwoordelijk voor de aanmaak van de bloedcellen. Het beenmerg maakt stamcellen aan. Dat zijn de moedercellen waaruit de diverse soorten bloedcellen zich gaan ontwikkelen en specialiseren. Verschillende door het lichaam afgegeven signalen (bepaalde eiwitten, ook wel cytokines of groeifactoren genoemd) sturen de aanmaak van de bloedcellen aan. De stamcellen reageren hierop en maken zo naar behoefte bloedcellen aan. Pagina 1/16

2 Normaal bestaat er een uitgebalanceerd evenwicht tussen de aanmaak en het afsterven van de diverse typen bloedcellen, waardoor er van elke soort precies voldoende aanwezig zijn om de specifieke taken uit te voeren. Bij leukemie is er sprake van een ongecontroleerde aanmaak van een bepaald soort witte bloedcellen (afhankelijk van het type leukemie). Bij ALL betreft het dus de lymfocyten. Deze worden aangemaakt in het beenmerg en enkele organen van het lymfesysteem. Behalve het beenmerg zijn belangrijke organen die lymfocyten aanmaken de lymfklieren en de milt. Bij kinderen en jongvolwassenen zijn dat ook de thymus en de zwezerik (net onder het borstbeen gelegen, waar de T-lymfocyten rijpen). De thymus is slechts op kinderleeftijd en bij jongvolwassenen werkzaam. De milt heeft ook een belangrijke functie bij het filteren van het bloed. Bloed Bloed vervoert zuurstof en voedingsstoffen en voert kooldioxine en overige afbraakproducten weer af. Ruim de helft van het bloed bestaat uit plasma, een vloeistof grotendeels samengesteld uit water, opgeloste zouten en eiwitten zoals albumine, immunoglobulinen (antistoffen) en stollingseiwitten. Ook bestaat plasma uit hormonen, vetten, suikers, mineralen, vitaminen en elektrolyten. De cellen in het bloed ontwikkelen zich in het beenmerg langs zogeheten bloedcellijnen. Deze cellen zijn onder te verdelen in: Rode bloedcellen (erythrocyten). Deze cellen zijn gevuld met hemoglobine, dat onder andere zuurstof uit de longen opneemt en aan de weefsels afgeeft. Witte bloedcellen (leukocyten). Deze cellen vormen het belangrijkste verdedigingsmechanisme tegen infecties. Bloedplaatjes (trombocyten). Deze maken deel uit van het beschermingssysteem tegen bloedingen. Deze bloedcellen worden door het beenmerg naar behoefte aan het bloed afgegeven. Tot de leukocyten behoren: a) in de myeloïde lijn: De granulocyten. Dit zijn de meest voorkomende type witte bloedcellen. Deze zijn verder onder te verdelen in: Neutrofielen: 40 tot 60 procent van het totaalaantal witte bloedcellen. Ze spelen een belangrijke rol bij de bestrijding van bacteriële en schimmelinfecties. Eosinofielen: deze zijn belangrijk bij de bestrijding van parasieten en spelen een belangrijke rol bij allergische reacties. Basofielen: deze cellen spelen eveneens een rol bij allergische reacties. Pagina 2/16

3 De monocyten. Deze cellen zijn belangrijk voor de afweer tegen een groot aantal organismen die infecties kunnen veroorzaken. Ook verwerken deze cellen dode en beschadigde cellen. b) in de lymfatische lijn: Cellen die onrijp kunnen zijn (lymfoblasten). Cellen die rijp zijn (lymfocyten). c) de lymfocyten. Deze zijn verder onder te verdelen in twee hoofdtypen: B-cellen: cellen die zich ontwikkelen tot plasmacellen die antistoffen produceren. T-cellen: zogenaamde helpercellen die de B-cellen helpen antilichamen aan te maken om infecties te bestrijden. Zogeheten natural killer -cellen, die bepaalde kankercellen kunnen vernietigen. Oorzaken, erfelijkheid en frequentie Oorzaken De oorzaken van het ontstaan van ALL zijn nog grotendeels onbekend. Wel zijn er enkele risicofactoren die er mogelijk mee in verband kunnen worden gebracht. Risicofactoren zijn: blootstelling aan straling; blootstelling over een langere periode aan chemicaliën, zoals benzeen; eerdere behandelingen met chemotherapie of radiotherapie tegen andere kankertypes; andere bloedziekten. Erfelijkheid De schade aan de stamcel is geen erfelijke kwestie, maar het gevolg van een in een bepaalde levensfase opgelopen beschadiging van een stamcel. De mutatie geeft u niet aan uw nakomelingen door (met uitzondering van heel zeldzame, op zichzelf staande gevallen). Nakomelingen van leukemiepatiënten lopen in het algemeen dus geen noemenswaardig extra risico. Frequentie ALL komt zowel bij volwassenen als bij kinderen voor. Leukemie is de meest voorkomende soort kanker bij kinderen. Een derde van alle kankergevallen bij kinderen onder de vijftien jaar en een kwart van alle kankergevallen van kinderen en jongvolwassenen onder de twintig jaar heeft deze vorm van kanker. Bij 25 procent van alle kankergevallen bij kinderen en jongvolwassenen gaat het om ALL. Jaarlijks constateert men in Nederland bij kinderen ongeveer 130 gevallen van leukemie. Circa 85 procent van deze kinderen heeft ALL. ALL komt bij jongens iets vaker voor dan bij meisjes. ALL komt op alle kinderleeftijden voor, maar de piek ligt voornamelijk in de kleuterleeftijd Pagina 3/16

4 (tussen de drie en vijf jaar). Ook komt het meer voor bij jongvolwassenen en vertoont het een piek bij ouderen (ouder dan zeventig jaar). ALL komt meer voor bij mannen (één op de duizend), dan bij vrouwen (één op de 1429). Ook komt ALL vaker voor bij mensen met een blanke huid dan bij mensen met een getinte huid. Symptomen van ALL Veel van de symptomen zijn niet specifiek voor ALL. Zo kunnen de signalen aanvankelijk gelijk zijn aan die bij griep of andere ziekten. De oorzaak van de symptomen bij een leukemievorm als ALL is een teveel aan abnormale witte bloedcellen en een tekort aan goede witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes. Symptomen kunnen zijn: algemene zwakte, bleekheid, kortademigheid; onverklaarbare, toenemende vermoeidheid, onverklaarbaar gewichtsverlies, verlies van eetlust; veelvuldig terugkerende kleine infecties, koorts; het gemakkelijk ontstaan van onverklaarbare blauwe plekken of bloedingen (bijvoorbeeld neusbloedingen); kleine rode stippen op het lichaam (puntbloedingen of petechieën); tandvleesbloedingen (bijvoorbeeld bij het tandenpoetsen); botpijn en gewrichtspijn; gezwollen lymfeklieren; een vol gevoel door een vergrote en uiteindelijk pijnlijke milt; hoofdpijn, braken en prikkelbaarheid (bij verspreiding van de ziekte naar de hersenen); pijn in de testikels. Bij sommige patiënten is een infectie het eerste symptoom, bij andere begint de aandoening sluipend met een toenemende zwakte, moeheid en bleekheid. Er kunnen zich in een wat later stadium bloedingen voordoen, zoals makkelijk bloedend tandvlees, bloedneuzen of paarse plekken op de huid. Leukemiecellen die in de hersenen zijn doorgedrongen kunnen hoofdpijn, braken en prikkelbaarheid veroorzaken. Door het opstapelen van leukemiecellen in het beenmerg kan bot- en gewrichtspijn ontstaan. Onderzoek en diagnose Het onderzoek bestaat uit: een lichamelijk onderzoek; een morfologisch onderzoek; een immunocytologisch onderzoek; een cytogenetisch onderzoek; een moleculairbiologisch onderzoek; Pagina 4/16

5 aanvullend onderzoek (HLA-typering, thoraxfoto, ECG, buikecho). Bij ons onderzoek gaan wij na of u acute leukemie heeft. Vervolgens onderzoeken wij om welke soort acute leukemie het gaat. De diagnose ALL is niet zo gemakkelijk te stellen, omdat er verwarring mogelijk is met acute myeloïde leukemie (AML), hairy-cell-leukemie (HCL) of lymfoma. Om de diagnose ALL te stellen, verrichten wij, na lichamelijk onderzoek door uw arts, een nader bloedonderzoek. Als de resultaten daarvan afwijkende bloedwaarden aangeven, volgt een beenmergpunctie. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer het aantal leukocyten beduidend meer is dan per kubieke millimeter (10x10*9/L). Een sterk verlaagd aantal witte bloedcellen en/of een verlaagd aantal rode bloedlichaampjes of een verlaagde waarde van de bloedplaatjes kunnen ook een afwijking geven van uw bloedwaarden. Dat is ook het geval wanneer onder de microscoop zeer onrijpe witte bloedcellen (blasten) zichtbaar zijn. Beenmergbiopsie Op basis van een beetje afgenomen beenmerg kunnen wij vaststellen of er sprake is van leukemie. Als dat zo is, kunnen wij nagaan welk type leukemie u heeft. Soms is het noodzakelijk een stukje bot uit te nemen (beenmergbiopsie). Dit beenmergpreparaat bekijken wij onder de microscoop om het type leukemie zo goed mogelijk vast te stellen. Ook doen wij vaak aanvullend immunologisch onderzoek om zeker te weten dat het om een ALL (en bijvoorbeeld niet om AML, acute myeloïde leukemie) gaat. Tot slot verrichten wij chromosomenonderzoek, omdat dat inzicht geeft in de graad van ernst van de ziekte. FISH-onderzoek In een enkel geval doen wij ook een zogeheten FISH-onderzoek (fluorescentie in situ hybridisatie). Van de mensen met ALL heeft 75 tot 90 procent anemie (bloedarmoede) en trombocytopenie (te weinig bloedplaatjes). Soms hebben mensen met ALL last van een gezwollen milt of opgezette lymfeklieren. Blauwe plekken, moeilijk te stoppen bloedingen en tandvleesbloedingen kunnen ook voorkomen. Soms is er sprake van een opeenhoping van leukemiecellen op een bepaalde plaats in het weefsel of een orgaan, bijvoorbeeld de huid, de testikels of organen zoals het hart of de longen. Dit heet ook wel een extramedullaire verspreiding. Neurologisch onderzoek van liquor In bepaalde gevallen is de ziekte via het centraal zenuwstelsel in de hersenen doorgedrongen. Wij voeren, in verband met mogelijke verspreiding van de leukemie naar het centrale zenuwstelsel, al in een vroeg stadium neurologisch onderzoek van liquor (hersenvocht) uit. Dat doen wij door een ruggenmergprik (lumbaalpunctie) te geven. Zowel volwassenen als kinderen lopen het risico dat de leukemie zich via het centrale zenuwstelsel naar de hersenen verspreidt. Pagina 5/16

6 Risico-indeling Het risico is ingedeeld in een viertal typen: a) laag risico; b) standaardrisico: een WBC (telling van witte bloedcellen) van meer dan 50x10*9/L ( cellen per kubieke millimeter) - kinderen tussen de een en negen jaar; c) hoog risico: een WBC hoger dan 50x10*9/L - kinderen jonger dan een jaar en kinderen ouder dan tien jaar; d) zeer hoog risico: een WBC van meer dan (50x10*9/L) - de groep kinderen jonger dan een jaar en kinderen ouder dan tien jaar, waarbij het vaak kinderen zijn met een teruggekeerde ziekte bij wie de therapie niet aanslaat. Verder verschaffen bepaalde chromosomale afwijkingen belangrijke aanvullende informatie over het risicoprofiel van de leukemie. Stadiumindeling Bij ALL is er geen stadiumindeling. Onze keuze van behandeling hangt af van het feit of er al een behandeling heeft plaatsgevonden, van de leeftijd en de lichamelijke gesteldheid van onze patiënt en van het chromosomaaltype van de ALL. Wanneer u vroeger bent behandeld met chemotherapie en/of radiotherapie en de leukemie is ontstaan uit een andere bloedziekte (bijvoorbeeld myelodysplasie of MDS) spreken we van een secundaire in plaats van een primaire (novo)leukemie. Onbehandeld Hierbij is sprake van de novoleukemie : een leukemie die nog niet is behandeld met chemotherapie, maar vaak alleen is behandeld voor pijnklachten, bloedingen en koorts. Bij onderzoek stellen wij in dit geval bijvoorbeeld een abnormale witte bloedcellentelling (WBC) en - differentiatie vast of een abnormale hematocriet-, hemoglobine- of bloedplaatjestelling. Dat geldt ook in het geval van een abnormaal beenmerg met meer dan 5 procent lymfoblasten en bij duidelijke symptomen van de ziekte. In remissie U bent behandeld, waarbij wij in eerste instantie hebben geprobeerd een zogeheten initiële complete remissie (CR) te bereiken. Bij een CR nemen wij geen symptomen van ALL meer waar. Van een complete remissie (geen ziekteactiviteit) is sprake als: wij minder dan 5 procent aan lymfoblasten in het beenmerg vaststellen; wij meer dan 1500/uL (1,5x10*9/l) granulocyten tellen; wij meer dan /uL (100x10*9/l) trombocyten kunnen aantonen. Pagina 6/16

7 Wij constateren dan weer normale bloedwaarden, het beenmerg is weer normaal en er zijn geen symptomen van actieve ziekte waarneembaar. Ook zijn er geen tekenen van leukemie elders in het lichaam en ook geen tekenen van betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel. Refractair/recurrent Refractair betekent dat de leukemie ongevoelig is voor de behandeling en deze niet aanslaat. Remissie wordt helemaal niet bereikt. Het kan ook zijn dat ALL, na een aanvankelijke complete remissie, weer terugkomt (recurrent) en niet meer reageert op verdere behandeling. In het algemeen is dan de enige mogelijkheid een nieuwe poging om een complete remissie (reïnductie) te bereiken, gevolgd door een stamceltransplantatie. Classificaties De FAB-classificatie Naar de omvang en vorm van de cel onderscheiden we bij ALL drie classificaties: L1: kleine homogene blasten(meer rijpere blasten). Dit type komt het meest voor bij kinderen en bij volwassenen, circa 30 procent van de patiënten. L2: grote heterogene blasten(meer onrijpe blasten). Dit is bij volwassen patiënten de meest voorkomende vorm van ALL (60 tot 65 procent). L3: grote gevacuoliseerde basofiele blasten(zeer onrijpe blasten). Dit type komt bij circa 5 procent van de volwassen patiënten voor. We noemen dit type ook wel Burkitt ALL. Het ontstaan hiervan wordt geassocieerd met het Epstein-Barr-virus, dat een heftiger verloop heeft en om een intensievere therapie vraagt. De immunofenotypering De immunofenotypering merken we immunologisch aan als: 1. Voorloper B-cel ALL. Bij acht van de tien volwassen patiënten gaat het om dit type. Dit type verdelen we onder (van onrijp naar rijp) volgens diverse ontwikkelingsfasen van de jonge B- lymfocyt: a. pro-b-cel ALL; b. common-b-cel ALL (ongeveer 50 procent van de patiënten met type voorloper B-cel ALL heeft dit subtype; c. pre-b-cel ALL. 2. Rijpe B-cel ALL. Ongeveer 5 procent van de mensen met ALL heeft deze vorm. 3. T-cel ALL. Ongeveer 20 procent van de patiënten, meestal jongvolwassenen en meer mannen dan vrouwen, heeft deze vorm. Ook bij T-cel ALL is er een onderverdeling op basis van de celontwikkeling van onrijp naar rijp: pro-t-cel; onrijpe thymocytaire B-cel, Pagina 7/16

8 common-thymocytaire B-cel (mengsel van rijpe en onrijpe cellen); rijpe thymocytaire T-cel. Daarnaast is er ook de aanduiding AUL, een Engelse afkorting die staat voor acute ongedifferentieerde leukemie. Hierbij treffen we cellen aan met alleen de blasten/stamcelmerker CD-34 (dus zonder T-, B- of myeloïdemarker). Indeling op basis van de chromosomale afwijkingen Een indeling op basis van de chromosomale afwijkingen in de cellen, zoals: translocatie (t), een wisseling tussen twee chromosomen; inversie (inv), het afbreken, omdraaien en weer bevestigen van een deel van het chromosoom); deletie (-), er ontbreekt een deel van het chromosoom; additie (+), er is/zijn extra deel/delen aan het chromosoom toegevoegd. Een derde van de volwassen (meestal oudere) ALL- patiënten heeft een chromosomaletranslocatie (t), die bekend staat als het Philadelphia-chromosoom t(9;22) met het zogeheten BCR/ABLfusiegen. Bij kinderen komt dit chromosoom hoogstzelden voor. De prognose van deze patiënten is slechter dan bij anderen en er is een intensievere behandeling nodig. Meer informatie hierover kunt u lezen in onze patiënteninformatie Wat is Chronische Myeloïde Leukemie?. Bij sommige acute leukemieën lijkt het erop dat er sprake is van een combinatie van AML en ALL. De abnormale cellen hebben dan markers van beide typen leukemie. Dit heet ook wel bifenotype leukemie. Uw behandeling Twee soorten behandeling Er zijn twee soorten behandelingen mogelijk: de standaardbehandeling (de behandeling die op het moment gangbaar is) en de zogeheten klinische trials (studies om bestaande behandelingen te verbeteren of informatie over nieuwe middelen en/of behandelingen te verkrijgen). De basisprincipes bij de behandeling van ALL en AML zijn grotendeels gelijk, alleen het soort geneesmiddelen verschilt. De behandeling is erop gericht met intensieve chemotherapie (inductietherapie) een complete remissie (CR) te verkrijgen door vernietiging van de leukemiecellen. Zo krijgen de normale cellen in het beenmerg weer de gelegenheid om te groeien. Mensen met ALL worden, voordat herstel intreedt, eerst vaak zieker. Dat komt doordat door de behandeling (gericht op uitroeiing van de leukemie) de activiteit van het beenmerg tijdelijk nog verder wordt onderdrukt. Het gevolg daarvan is dat het aantal witte bloedcellen (met name de granulocyten) verder afneemt en het risico op infecties toeneemt. Het kan daarom nodig zijn dat u antibiotica van ons krijgt. Soms is het ook nodig dat wij transfusies met rode bloedcellen en Pagina 8/16

9 bloedplaatjes toedienen. Heeft u een ernstige neutropenie (vermindering van het aantal neutrofiele granulocyten)? Dan geven wij vanwege het risico op infecties vaak preventief antibiotica. Wanneer uw remissie is bereikt, dan geven wij aanvullende chemotherapie (consolidatiekuren/onderhoudskuren) gedurende enige weken tot enige maanden. Zo kunnen wij de (onzichtbare) resterende leukemiecellen vernietigen. Vaak doen wij in dit stadium van de vervolgbehandeling een stamceltransplantatie om zo de resterende leukemiecellen uit te schakelen. De behandeling bij ALL is afhankelijk van het subtype, aantal en type chromosomenafwijking(en), het aantal leukemiecellen in uw bloed en uw leeftijd en algehele conditie. Mensen met ALL kunnen, afhankelijk van de individuele omstandigheden, dus een verschillende behandeling krijgen. Behandeling van kinderen en ouderen verschilt Kinderen reageren beter op chemotherapie dan volwassenen. De behandeling voor ALL bij kinderen is daarom anders dan bij volwassenen. Wij behandelen kinderen meestal volgens het landelijk protocol van de SKION of volgens een internationaal protocol. Wij passen de behandeling aan op basis van het vastgestelde risico. Kinderen met een niet-hoog risico krijgen een inductietherapie met cytostatica, waarbij het beenmerg wordt schoongemaakt. Bovendien krijgen ze een behandeling van het centraal zenuwstelsel (CZS-profylaxe) om te voorkomen dat de leukemie zich naar de hersenen uitbreidt. Anderhalf jaar daarna geven wij een onderhoudsbehandeling met cytostatica om terugkeer van ALL te voorkomen. Kinderen met een hoog risico krijgen voorafgaand aan de onderhoudsbehandeling nog een intensiveringbehandeling. In bepaalde gevallen geven wij kinderen met een hoog risico een allogene stamceltransplantatie. Standaardbehandeling De standaardbehandeling bestaat uit een combinatie van: chemotherapie; immunotherapie; intrathecale therapie (in geval van een (mogelijke) verspreiding van de leukemiecellen via het centrale zenuwstelsel); radiotherapie (in geval van aantasting van het centrale zenuwstelsel, de hersenen en de testikels en tegen pijnklachten); stamceltransplantatie; aanvullende/ondersteunde therapie. Pagina 9/16

10 Chemotherapie De remissie-inductietherapie Doel van de inductietherapie (chemotherapie) is in eerste instantie van een volledige remissie (de initiële remissie) te bereiken. Dat doen wij door de leukemiecellen in uw bloed en in uw beenmerg te vernietigen. Deze remissie kunnen wij bereiken door het toepassen van een combinatie dat bestaat uit diverse cytostatica met als basis: dagelijks prednison (oraal) en wekelijks een injectie met vincristine met vananthracycline, met of zonder asparaginase; eventueel al vroeg in uw behandeling cytarabineetoposidecyclophosphamide, soms met een gemiddelde of hoge dosis cytostatica, die wij intraveneus toedienen met methotrexate en folinezuur (leucovorin) als toevoeging. U moet, afhankelijk van de snelheid waarmee het beenmerg zich herstelt, enkele dagen tot weken in ons ziekenhuis blijven. Het kan nodig zijn dat wij u een bloedtransfusie geven en bloedplaatjes of antibiotica toedienen. Therapie na de remissie Nadat wij de initiële remissie hebben bereikt, geven wij een aanvullende behandeling chemotherapie om ook de eventueel overgebleven onzichtbare leukemiecellen te vernietigen. Per patiënt kan deze aanvullende behandeling verschillend zijn. De behandeling is afhankelijk van onder andere uw leeftijd, het aantal leukemiecellen in uw bloed en de chromosomale afwijkingen die zijn vastgesteld. De therapie na de remissie is onder te verdelen in de consolidatie- en intensificatietherapie en de onderhoudstherapie: de consolidatie- en intensificatietherapie; Wij geven relatief hoge doses cytostatica om de achtergebleven leukemiecellen te vernietigen. Hierbij kunnen wij ook middelen inzetten, zoals 6-mercatopurine, methotrexate, vincristine, prednison, cytarabine, daunorubicin, mitoxantrone, etoposide, isofamide of cyclophosphamide. Inclusief de inductieperiode is de duur van al deze behandelingen ongeveer vijftien maanden. de onderhoudstherapie Hierbij geven wij lagere doses chemotherapie over een langere periode van soms zelfs twee jaar. Meestal gebruiken wij hierbij methotrexate, 6-mercatopurine, vincristine en prednison. De totale duur van de behandeling kan tussen de anderhalf en drie jaar liggen. Recidief (terugkeer van de leukemie) Ondanks al deze behandelingen kunnen er opnieuw leukemiecellen verschijnen in het beenmerg, het bloed, de hersenen, de zaadballen of de organen. Er is dan sprake van een terugval (relaps/recidive). Dit komt bij 50 procent van de mensen met een complete remissie (CR) voor. Het Pagina 10/16

11 is dan nodig om opnieuw te starten met chemotherapie. Meestal reageert de patiënt daar goed op en volgt er weer een CR. Het kan zijn dat de ziekte terug blijft komen. Deze patiënten overlijden naar verwachting binnen een jaar. Eigenlijk kan slechts deelname aan een trial of een stamceltransplantatie dan kans op genezing geven. Slechts 40 tot 50 procent van de patiënten die een complete remissie verkregen, geneest uiteindelijk na een totale behandeling. Intrathecale chemotherapie/extramedullaire verspreiding Wanneer de leukemiecellen via het centrale zenuwstelsel zijn doorgedrongen in de hersenen, passen wij intrathecale chemotherapie toe. Wij brengen dan via het ruggemergkanaal cytostatica in de hersenvloeistof in. Eventueel kan de therapie ook via een zogeheten ommayareservoir plaatsvinden. Als de leukemiecelen zich verspreiden buiten het beenmerg en het bloed, is er sprake van een extramedullaire verspreiding. De kankercellen zijn dan doorgedrongen in onder andere de testikels, huid en/of de longen, het hart en de nieren. Bij het verschijnen van leukemiecellen in de zaadballen passen wij chemotherapie in combinatie met radiotherapie toe. Bij overigens slechts een zeer gering gedeelte van de mensen met ALL ontstaat deze complicaties. Radiotherapie Het doel van radiotherapie is om door middel van bestraling de leukemie uit te roeien. Wij passen radiotherapie toe op plaatsen waar een ophoping van leukemiecellen zorgt voor ernstige klachten. Ook passen wij radiotherapie toe als chemotherapie onvoldoende doordringt(bijvoorbeeld in de hersenen of de zaadbal). Door de bestraling wordt de celkern met al het daarin opgesloten genetisch materiaal beschadigd (bijvoorbeeld in het geval van een ophoping van leukemie in het zenuwstelsel). Voorafgaand aan een stamceltransplantatie passen wij soms een totale lichaamsbestraling in combinatie met chemotherapie toe om het beenmerg met overgebleven leukemie te vernietigen. Meer informatie over radiotherapie kunt u ook vinden op de website (in het artikel over stamceltransplantatie). Stamceltransplantatie U komt in aanmerking voor stamceltransplantatie als dat past bij uw specifieke situatie en nadat u een volledige remissie (CR) heeft bereikt. Tijdens een stamceltransplantatie vervangen wij het aangetaste beenmerg door een gezond transplantaat. Het aangetaste beenmerg vernietigen wij hoge doses cytostatica, eventueel in combinatie met radiotherapie. Zo proberen wij uw prognose te verbeteren door eventueel in uw lichaam overgebleven leukemiecellen definitief uit te roeien. Vroeger haalde men de voor een transplantatie benodigde stamcellen uit het beenmerg. Er was dus sprake van een beenmergtransplantatie. Tegenwoordig kunnen wij stamcellen, onder toediening van zogeheten groeifactoren (hormonen), ook uit uw bloed winnen. Door toediening van groeifactoren worden de stamcellen vanuit het beenmerg tijdelijk naar het bloed gedreven, zodat de Pagina 11/16

12 stamcellen in het perifere bloed terechtkomen. Daar kunnen zij, door een techniek leukaferese genaamd, worden geoogst. Met een machine kunnen wij zo stamcellen uit uw bloed halen om deze later als transplantaat aan uw bloed terug te geven. Het voordeel van deze methode is dat er geen narcose nodig is. Een passende donor Wij kunnen stamcellen toedienen door deze te oogsten bij een passende donor, allogene perifere bloedstamcel transplantatie genaamd. De witte bloedgroepen, HLA-groep (human leucocyte antigen) genoemd, van de donor moeten zo gelijk mogelijk zijn aan die van u. Vroeger was zo n donor vrijwel altijd een broer of zus met eenzelfde HLA-type. Tegenwoordig hebben donorbanken zulke grote bestanden beschikbare donoren, dat wij veel vaker gebruik kunnen maken van een passende niet-verwante donor. Als de stamcellen van de patiënt zelf afkomstig zijn, spreken we van autologe perifere bloedstamceltransplantatie. De gewonnen stamcellen vriezen wij in en geven deze, nadat u bent behandeld met chemotherapie en eventueel met radiotherapie, aan u terug. In het spraakgebruik korten we deze termen vaak af tot allogene en autologe stamceltransplantatie. Op dit moment behandelen wij een groot deel van onze ALL-patiënten met een stamceltransplantatie. De leeftijdsgrens van een allogene transplantatie lag vroeger bij 55 jaar gezien de belasting en risico s voor de patiënt, zoals de graft-versus-host-ziekte (GVHD). Tegenwoordig passen wij allogene stamceltransplantatie onder omstandigheden ook toe bij mensen tot 65 jaar. De graft-versus-host-ziekte De graft-versus-host ziekte is een bekende bijwerking van een donortransplantatie. Dit is een omgekeerde afstotingsreactie: een immuunreactie vanuit het lichaamsvreemde transplantaat, dat zich tegen uw lichaam keert. De donorcellen zijn lichaamsvreemd, omdat deze immers van een ander lichaam afkomstig zijn. Deze reactie kan u ziek maken en een huiduitslag, maag- en darmklachten of een leverontsteking veroorzaken. Een ander nadeel van een donortransplantatie is dat het relatief lang duurt voordat uw afweersysteem weer is opgebouwd vanuit het donorbeenmerg. Daardoor kunt u na zo n transplantatie geruime tijd extra vatbaar zijn voor infecties. Tegenover deze nadelen staan ook voordelen. Een voordeel van een donortransplantatie is dat het transplantaat afkomstig is van een gezonde donor en dus met zekerheid geen leukemie bevat. Bovendien kan zo n donortransplantaat vanwege die omgekeerde immuunreactie ook de laatste restjes leukemie aanvallen. Omdat er medicijnen nodig zijn om de transplantatiereactie tegen te gaan, is er meer infectiegevaar en herstelt uw afweersysteem zich langzaam. Omdat deze problemen niet voorkomen bij autologe Pagina 12/16

13 stamceltransplantatie, ligt de leeftijdsgrens voor deze laatste vorm van transplantatie hoger (tot ongeveer 65 jaar). Meer informatie over beenmerg- en stamceltransplantatie kunt u vinden op de website en in de folder Stamceltransplantatie van KWF Kankerbestrijding, verkrijgbaar op de website Bijwerkingen Tijdens de therapie De intensieve therapieën vergen vaak zowel lichamelijk als geestelijk veel van u en kunnen gepaard gaan met diverse, soms ernstige, bijwerkingen (bijvoorbeeld haarverlies, misselijkheid, diarree of infecties). Deze bijwerkingen kunnen wij ten dele goed ondervangen met ondersteunende therapie (zoals medicijnen tegen misselijkheid of antibiotica tegen infecties). Na de therapie Problemen die later kunnen ontstaan zijn onder andere: o groeistoornissen (bij kinderen) o onvruchtbaarheid o hartritmestoornissen o neuropsychologische veranderingen Prognose Algemeen De genezingskans van leukemiepatiënten varieert zeer sterk. Ze zijn onder meer afhankelijk van het subtype ALL, het stadium van de ziekte, uw leeftijd op het moment van diagnose en uw algemene gezondheidstoestand. Prognostische factoren Wij onderscheiden de volgende prognostische factoren (factoren die uw vooruitzicht op genezing bepalen): uw leeftijd: in het algemeen: hoe jonger, hoe beter; uw algemene gezondheidstoestand; de WBC-telling (telling van de witte bloedcellen tijdens uw diagnose): hoe hoger, hoe ongunstiger de prognose; de snelheid en het niveau van de WBC-daling na onze initiële kuur; het gegeven of de leukemie is begonnen vanuit een B-cel of vanuit een T-cel; een mogelijke verspreiding naar de hersenen of andere plaatsen op uw lichaam; de chromosoomafwijkingen van de leukemiecellen. Pagina 13/16

14 Remissiekans Kinderen De initiële remissie bij kinderen ligt op 95 procent. Een leeftijd van drie tot zeven jaar is een gunstige prognotische factor, net als een WBC- telling van meer dan leukemiecellen per kubieke millimeter (<25x10*9/L). Kinderen met pro-b- of vroege pre-b-cel ALL (Fab. L-1 morfologie) reageren beter op onze therapie, dan kinderen met T-cel of rijpe B-cel ALL (Burkitt). Kinderen die meer dan vijftig chromosomen in hun leukemiecellen hebben (hyperdiploïde), zoals een extra chromosoom 4,10,17 of 18, hebben betere genezingskansen. Dit komt doordat deze cellen gevoeliger zijn voor de chemotherapie dan andere cellen. Ook kinderen met een translocatie van de chromosomen 12 en 21 (een deel van het chromosoom is afgebroken en heeft zich aan een ander chromosoom gehecht) hebben relatief gunstige vooruitzichten. Deze kinderen hebben een standaardrisico en een goede prognose. Daarentegen hebben kinderen met minder chromosomen dan normaal, minder dan 46 (hypodiploïde), en kinderen met translocatie van de chromosomen 9 en 22 of 1 en 19 of 4 en 11 of alle 23 translocaties een minder grote kans op genezing. Zij hebben een hoog risico en minder goede prognose. Bij een leukemiecel waarvan het karyotype (chromosomenpatroon) normaal is maar in morfologie abnormaal (pseudo-diploïde), geldt ook een minder goede prognose. Ook kinderen met een WBC groter dan leukemiecellen per kubieke millimeter (>100x10*9/L) tijdens de diagnosis hebben minder kans op genezing. Kinderen die binnen een termijn van zeven tot veertien dagen niet reageren op de therapie hebben ook een minder grote kans op genezing. Volwassenen De meeste patiënten reageren in eerste instantie goed op onze behandeling en bereiken een complete remissie. Naarmate de leeftijd toeneemt, stellen wij het zogeheten Philadelphiachromosoom (Ph), t(9;22), vaker vast. Dit doen wij bij ongeveer 20 procent van alle volwassenen met ALL. Wij kunnen hen in het algemeen niet helpen met alleen chemotherapie. Ook geven chromosomale afwijkingen met een herschikking van het MLL-gen, zoals t(4:11), een slechtere prognose. Tot slot geeft een toename van de betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel een slechtere prognose op herstel en een lagere overlevingsduur. Na afloop van de inductietherapie verkrijgt ongeveer 80 procent van de volwassen ALL patiënten jonger dan zestig jaar een complete remissie (CR). Bij ouderen ligt de kans op een remissie tussen 50 en 65 procent. Bij ongeveer 50 tot 60 procent van de mensen met ALL keert de ziekte na verloop van tijd (één tot twee jaar) toch weer terug. Pagina 14/16

15 Vooruitzichten op langere termijn Als er na een periode van vijf jaar na een transplantatie geen tekenen van actieve ziekte meer zijn, komt de ziekte gewoonlijk niet meer terug. De vooruitzichten zijn dus mede afhankelijk van het chromosomenpatroon. De vijfjarige overlevingsratio (percentage patiënten dat vijf jaar na de diagnose nog in leven is) van kinderen is ongeveer 80 tot 85 procent. Meisjes hebben een enigszins betere kans op genezing dan jongens. Tussen de 35 en 40 procent van de kinderen met ALL met een CR heeft drie jaar na de behandeling geen ziektesymptomen. De ziektevrije overlevingsduur van vijf jaar ligt bij volwassenen op circa 30 procent. Dit percentage ligt bij jongere patiënten na een stamceltransplantatie op 40 tot 50 procent. Ontwikkelingen Klinisch onderzoek (trials)/laboratoriumonderzoek Er zijn onderzoeken naar: de opheffing van ongevoeligheid van de leukemie voor chemotherapie; meer gerichte therapieën die effectief zijn en de gezonde cellen sparen; de verbetering van het afweersysteem tegen leukemie (immunotherapie), onder andere met genetisch gemanipuleerde cellen (gentherapie); verbeteringen op het gebied van stamceltransplantatie. Voorbeelden hiervan zijn: Combinatietherapieën met cytostatica Elk middel heeft voor en nadelen. Men zoekt naar de meest optimale combinatie met de minste bijwerkingen. Voorbeelden zijn het middel clofarabine, een combinatie van fludarubine en cladribine. Dit gebruikt men vaak bij jonge patiënten met een progressieve ALL waarbij de standaardmedicijnen niet werken. Een andere combinatie is trimetrexate met leucovorin dat men inzet bij een terugkerende ALL. Nieuwe cytostatica Het middel gemcitabon is beproefd. De resultaten hiervan wijzen op een respons van circa 45 procent. Vaccins Men ontwikkelt vaccins, zoals een vaccin dat een deel van het Philadelphia-chromosoom bevat en dat gebruikmaakt van een deel (het fusiepunt genoemd) van het fusiegen BCR/ABL als doelwit in de bestrijding van de leukemiecel. De bedoeling hiervan is de patiënt immuun te maken voor de eigen leukemiecellen, het aantal ervan te verminderen respectievelijk totaal te vernietigen of te voorkomen dat er een terugval ontstaat door de patiënt immuun te maken voor de proteïne die de ziekte veroorzaakt. Pagina 15/16

16 T-cellen Dit zijn cellen die behandeld zijn om de eigen leukemiecellen te kunnen herkennen en te bestrijden. Dit gebeurt door de T-cellen van de patiënt te bewerken met cellen die een specifiek tumorantigen vertoont dat voorkomt aan de oppervlakte van deze kankercellen. Moleculaire therapie Toepassingen die de vaak ernstige bijwerkingen beperken door alleen die genen aan te pakken die niet bij de leukemie zijn betrokken. Individualisering in de behandeling Onderzoek met de zogeheten micro-arraytechniek geeft de mogelijkheid om voor elke patiënt een genexpressiemodel te maken. Samen met een aantal andere factoren, zoals leeftijd en reactie op de therapie, wordt het hopelijk mogelijk een effect van de behandeling beter te voorspelen en daarop nog beter een keuze voor de behandeling te maken. Patiëntenorganisaties Behalve de Stichting Contactgroep Leukemie voor volwassenen met ALL is er een patiëntenvereniging voor kinderen met kanker: de Vereniging Ouders Kinderen en Kanker (VOKK), Jongvolwassenen met kanker kunnen zich wenden tot de stichting Jongeren en Kanker. Meer informatie over deze stichting kunt u vinden op de website Versie: augustus 2015 Pagina 16/16