Het SEO de 20 weken echo Screenend of Structueel Echoscopisch Onderzoek

Transcriptie

1 Gedempte Zuiderdiep HM Groningen Tel Het SEO de 20 weken echo Screenend of Structueel Echoscopisch Onderzoek Inleiding Figuur 1: landelijke folder met informatie over het SEO Tot voor kort was Nederland een van de weinige landen in Europa waar vrouwen geen routine echo-onderzoek kregen om het kind rond de 20 ste week van de zwangerschap te screenen op ernstige lichamelijke afwijkingen. Uitgebreid echo-onderzoek werd alleen aangeboden aan zwangeren met een verhoogde kans op een kind met een lichamelijke afwijking; in de meeste gevallen kwamen ernstige afwijkingen pas aan het licht bij de geboorte. In de loop van de jaren is het voor zorgverleners en ouders in toenemende mate onacceptabel geworden dat er geen routine 20 weken echo-onderzoek is om tenminste een deel van de ernstige lichamelijke afwijkingen al vroeg in de zwangerschap aan te tonen of uit te sluiten. In 2006 is uiteindelijk besloten dat er voldoende wetenschappelijk bewijs is om het aanbieden van het structurele echoscopisch onderzoek (SEO) aan alle zwangeren in te voeren. Doel Het primaire doel van het SEO is het opsporen van ernstige lichamelijke afwijkingen bij het ongeboren kind zodat ouders handelopties hebben. De focus ligt hierbij voorlopig op neuralebuisdefecten. Als bij een SEO andere afwijkingen worden gezien worden ouders geïnformeerd. Voor bevindingen anders dan neuralebuisdefecten wordt op termijn vastgesteld of zij opgenomen worden in de officiële doelstellingen van het SEO. Uitgebreide informatie over de richtlijnen en protocollen kunt u vinden op De eerste handeloptie bij een incompleet of afwijkend SEO betreft de keuze om al dan niet vervolgonderzoek te laten doen. Handelopties na vervolgonderzoek kunnen variëren van afbreken van de zwangerschap of abstinerend beleid tot inleiding of intensieve begeleiding rondom de geboorte om de morbiditeit tot een minimum te beperken. In verreweg de meeste (90%) zwangerschappen zal het SEO geen aanwijzingen opleveren voor een ernstige lichamelijke afwijking. Dit geeft geen 100% garantie op een gezond kind maar het wordt door de ouders wel als geruststellend ervaren. Pagina 1

2 Counseling Het is van belang dat ouders een vrije, goed geïnformeerde keuze maken over deelname aan het SEO en eventuele vervolgonderzoeken. Om een hoge kwaliteit van de counseling te waarborgen is de eis gesteld dat uitvoerders een speciale training volgen en een accreditatie behalen (zie ). In het eerste contact geeft de verloskundig zorgverlener alleen basale informatie over het SEO. Dit kan eventueel door uitreiken of toesturen van de landelijke informatiefolder (zie Het is daarbij erg belangrijk dat de counselor de inhoud van de beschikbare brochures in detail kent. Alleen als de zwangere en haar partner meer informatie willen, volgt een counselinggesprek. Tijdens de counseling wordt aandacht besteed aan de anamnese en de wensen van de zwangere. De anamnese is van belang omdat zwangeren een verhoogde kans hebben op een afwijking bij het ongeboren kind (b.v. vanwege familieachtergrond, medicijngebruik of blootstelling aan schadelijke stoffen) doorverwezen dienen te worden naar een centrum voor prenatale diagnostiek. Het SEO is alleen bedoeld voor zwangeren die geen verhoogde kans op een afwijkend kind hebben. In het counselinggesprek worden de niet alleen de mogelijkheden maar ook de beperkingen van het onderzoek besproken: Een normale SEO uitslag geeft geen garantie op een gezond kind Niet alle lichamelijke afwijkingen zijn zichtbaar Sommige afwijkingen worden pas later in de zwangerschap zichtbaar zoals dwerggroei of microcefalie Soms is het niet mogelijk om alle organen goed in beeld te krijgen, bijvoorbeeld door de ligging van de baby; ouders kunnen er dan voor kiezen om het onderzoek te laten herhalen Soms worden tijdens het SEO beelden gezien waarvan de betekenis niet meteen duidelijk is; een vervolgonderzoek door een specialist kan dan vaak, maar niet altijd, uitsluitsel geven Ook de specialist kan niet altijd direct en niet altijd met 100% zekerheid vaststellen wat er precies aan de hand is Als de zwangere een SEO wenst wordt ze door de counselor verwezen naar een speciaal geschoolde en gecertificeerde echoscopist. In de meeste centra bespreekt de echoscopist de bevindingen direct met de ouders. In een aantal centra zal de echoscopist alleen in algemene termen iets zeggen over de bevindingen en worden de details door de verwijzer met de ouders besproken. Het is van belang dat counselors goed op de hoogte zijn van de locale afspraken over bespreken van SEO bevindingen en het plannen van vervolgonderzoek. De counselor dient een registratie bij te houden van zijn of haar verrichtingen en de keuze van de zwangere. Bovendien speelt hij of zij een belangrijke rol bij de kwaliteitsborging middels het aanleveren van zwangerschapsresultaten. Kosten Het SEO is onderdeel van het basispakket van de verzekeraars. Er zijn geen kosten aan verbonden. Pagina 2

3 Het onderzoek Het SEO onderzoek valt onder de WBO en moet voldoen aan de kwaliteitsnormen die beschreven worden op Dit betekent dat het onderzoek plaats dient te vinden in een echocentrum of een ziekenhuis dat een uitvoeringscontract heeft met het regionale centrum voor prenatale screening en dat gegevens beschikbaar worden gesteld voor kwaliteitsborging. Het SEO wordt uitgevoerd bij een zwangerschapsduur tussen de 18 en 22 weken. Er wordt gekeken naar de afmetingen van de foetus, de hoeveelheid vruchtwater en de ontwikkeling van verschillende orgaansystemen. De orgaansystemen worden beoordeeld in een aantal standaarddoorsneden. Aandachtspunten bij de verschillende orgaansystemen zijn hieronder samengevat. Hoofd De beoordeling van het hoofd is erg belangrijk omdat vormafwijkingen een indirecte aanwijzing kunnen leveren voor aanwezigheid van spina bifida. Spina bifida komt voor bij ongeveer 1 op de 2500 zwangerschappen. 1 De kans dat het een spina bifida betreft is groot als het hoofd de vorm van een citroen heeft en/of het cerebellum de vorm van een banaan. 2 Daarnaast is de meting van de cerebrale achterhoorn van belang omdat spina bifida vaak gepaard gaat met hydrocephalie. Als de hersenventrikels meer dan 10 mm wijd zijn is vervolgonderzoek in een derdelijnscentrum gewenst. Naast een mogelijke samenhang met spina bifida kan de verwijding van de achterhoorn samenhangen met ontwikkelingsachterstand of andere pathologie. 3,4 Het komt relatief vaak voor dat hydrocephalie (in de volksmond ook wel een waterhoofd) ten tijde van het SEO nog niet zichtbaar is; in 40% van de gevallen ontwikkelt de vochtophoping zich pas later in de zwangerschap. Figuur 1 Illustratie van een citroenvormig hoofd (1a) naast een normale doorsnede (1b) en een banaanvormig cerebellum (1c) naast een normaal cerebellum (1d). Bij de beoordeling van het hoofd wordt gelet op de schedel. In 1 op de 2000 zwangerschappen ontwikkelt de schedel zich niet goed zodat de hersenen bloot liggen (acranie, anencefalie). 1 Het ontbreken van het schedeldak gaat gepaard met beschadiging van de hersenen. Kinderen met anencephalie overlijden vrijwel altijd voor, tijdens of vlak na de geboorte. Het ontbreken van het schedeldak wordt zelden gemist; de aandoening kan tegenwoordig met de verbeterde apparatuur en ervaring ook in het eerste trimester van de zwangerschap worden vastgesteld. Pagina 3

4 Wervelkolom Bij de beoordeling van de wervelkolom wordt gekeken of de wervels regelmatig lijken en of de huidlijn over de gehele ruglijn intact is. Als de wervelkolom niet gesloten is kunnen zenuwbanen beschadigd raken (spina bifida of open rug). Dit gaat gepaard met lichamelijke en verstandelijke handicaps. De ernst van de handicap hangt af van de locatie en de grootte van het defect van de wervelkolom. Het valt niet altijd mee om een spina bifida echoscopisch in beeld te brengen. Vandaar dat de vormafwijkingen van het hoofd belangrijk zijn. Door beide beoordelingen te combineren kan spina bidifa in meer dan 90% van de gevallen prenataal worden vastgesteld. Figuur 2 Illustratie van locatie van cervicale, thoracale, lumbale en sacrale zenuwen. Aangezicht Bij de beoordeling van het aangezicht wordt gekeken naar het profiel, de oogkassen, de bovenlip en de bovenkaak. Een afwijkend profiel of afwijkende oogkassen zijn zelden op zichzelf staande bevindingen. Bij een schisis kan dit wel het geval zijn. Uitgebreid onderzoek van alle andere orgaansystemen is echter wenselijk. Recent onderzoek toont dat er in 1 op de 5 gevallen sprake is van meerdere afwijkingen of een genetisch syndroom. 6 Eén op de 600 kinderen wordt geboren met een schisis. Een schisis wordt niet altijd opgemerkt; in 30 tot 50 procent van de gevallen zal de echoscopist het defect waarschijnlijk niet zien. Thorax, longen en diafragma Bij de beoordeling van de thorax kijkt de echoscopist naar de vorm van de thorax, de echogeniciteit van de longen en de intactheid van het middenrif (diafragma). Bij afwijkende bevindingen is doorverwijzing altijd geïndiceerd. Een afwijkende vorm van de thorax en echogene longen komen zelden voor. Deze bevindingen kunnen kan wijzen op respectievelijk een skeletdysplasie en cysteuse adenomatoide malformatie of sekwestratie. 7 Een niet gesloten middenrif (hernia diafragmatica) komt voor bij 1 op de 1500 foetussen. 8 Door de opening kunnen organen uit de buikholte in de borstholte terechtkomen. Dit kan tot gevolg hebben dat er onvoldoende ruimte is voor de longen en het hart om zich optimaal te ontwikkelen. Mede omdat het gepaard gaat met verplaatsing van organen is hernia diafragmatica vaak redelijk goed zichtbaar in ongeveer 20 procent van de gevallen wordt het echter gemist. De opening in het middenrif kan na de geboorte met een operatie worden gecorrigeerd. Afhankelijk van de ontwikkeling van het hart en de longen is de overlevingskans ongeveer 65 procent. Pagina 4

5 Hart De beoordeling van het hart start met het vierkamerbeeld. Dit geeft informatie over de grootte, positie, symmetrie, kleppen en crux. Daarna worden de uitstroom van het linker- en het rechterventrikel beoordeeld. Eén op de 200 kinderen wordt geboren met een ernstige hartafwijking. Het echoscopisch zichtbaar maken van een hartafwijking is lastig; het is de verwachting dat dit in ongeveer de helft van de gevallen waar het van belang kan zijn voor de planning van de bevalling gaat lukken. Dankzij de ontwikkelingen op het gebied van de hart- en vaatchirurgie is de overleving van mensen met een hartaandoening de afgelopen jaren sterk verbeterd. De overlevingskansen hangen echter wel sterk samen met het type afwijking Een goed voorbeeld van afwijkingen waarbij een geplande partus zinvol is zijn de ductus afhankelijke hartafwijkingen. Bij deze aandoeningen kan direct worden gestart met medicatie om te voorkomen dat de ductus arteriosus sluit en dat de conditie van de neonaat verslechtert voordat operatief kan worden ingegrepen. Figuur 4 Links in de figuur het vierkamerbeeld van het hart met een intact septum tussen linker en rechter ventrikel (LV en RV) en het foramen ovale tussen beide atria (LA en RA). In het midden een illustratie van de echoscopische doorsnede voor beoordeling van de linker uitstroom en helemaal rechts de doorsnede voor beoordeling van de rechteruitstroom. Buik en buikwanddefecten Eén op de 2000 kinderen wordt geboren met een buikwanddefect. Een ervaren echoscopist zal het defect bijna altijd opmerken. Nader onderzoek is van belang omdat er soms onderliggende aandoeningen zijn. Als er geen complicaties zijn, kan de kinderchirurg het defect na de geboorte vaak goed corrigeren. 16 Pagina 5

6 Nieren en blaas Eén op de 500 kinderen heeft een min of meer ernstige nieraandoening. Een ervaren echoscopist zal de meeste (8o%) nieraandoeningen opmerken tijdens het onderzoek. In veel gevallen is behandeling niet direct nodig omdat slechts een van beide nieren is aangedaan. In andere gevallen kan de kinderarts de aandoening behandelen. In enkele gevallen zal een operatie nodig zijn, soms is behandeling niet mogelijk. Bij ongeveer vijf procent van de zwangerschappen wordt tijdens het SEO vastgesteld dat het nierbekken iets verwijd is (5 tot 10 mm). 17 Dit noemt men pyelectasie. Ouders worden geïnformeerd over het feit dat pyelectasie kan samengaan met een verhoogde kans op urineweginfecties na de geboorte. Bij vaststelling van pyelectasie is het advies om het echo-onderzoek rond de 32ste week te herhalen. Als de pyelectasie bij 32 weken meer dan 10 mm bedraagt is verder onderzoek van de baby na de geboorte door een specialist wenselijk. Ledematen Aanwezigheid van armen en benen worden beoordeeld; vingers en tenen worden niet altijd geteld. Aandachtspunt bij de beoordeling van de benen is de stand van de voeten. Een naar binnen gekantelde voet (klompvoet of Talipes) komt voor bij ongeveer 1 op de 800 kinderen. Een afwijkende stand van de voeten is in de meeste gevallen goed zichtbaar tijdens het echo-onderzoek. Hoe een klompvoet ontstaat, is niet helemaal duidelijk. Het is mogelijk dat de afwijkende stand het gevolg is van gebrek aan bewegingsruimte bij een geringe hoeveelheid vruchtwater. Het kan ook zijn dat bepaalde spieren, banden en pezen niet voldoende groeien of dat er een onderliggende spier- of zenuwaandoening is. Nader onderzoek door een specialist is daarom wenselijk. Doorverwijzingen Het SEO zal in de meeste gevallen (90%) een geruststellende uitslag opleveren. Als de echoscopist vermoedt dat er sprake is van een afwijking wordt doorverwijzing naar een prenataal diagnostisch centrum met de zwangere besproken. Hierbij is van belang om in aanmerking te nemen dat zwangerschapsafbreking na de 24 ste week slechts in uitzonderlijke gevallen toegestaan is [ref]. In het prenataal diagnostisch centrum wordt geavanceerd echoonderzoek verricht om de SEO bevindingen al dan niet te bevestigen. In sommige gevallen zullen aanvullende testen zoals karyotypering of infectieonderzoek worden aangeboden. In andere gevallen zal een kindercardioloog of kinderchirurg geraadpleegd worden. De uiteindelijke keuze over het vervolg is pas na uitgebreid nader onderzoek aan de orde. Dit kan soms een aantal vervolgonderzoeken vergen. Zodra de diagnose duidelijk is worden de handelingsopties besproken. Bij een aantal afwijkingen kan een vervroeging van de bevalling zinvol zijn, zoals bij progressieve hydrocefalus of gastroschisis. Bij ernstige of niet met het leven verenigbare afwijkingen bestaat de mogelijkheid om de zwangerschap af te breken of om ervoor te kiezen om bij de bevalling geen ingrepen te doen. Pagina 6

7 Aanpassing van het beleid rond de partus (plaats en wijze van bevallen) kan van belang zijn bij: Nierafwijkingen met stuwing waarbij direct na de geboorte gestart wordt met antibiotica en waarbij de nierontwikkeling ook na de geboorte met echo-onderzoek wordt gevolgd. Hartafwijkingen waarbij direct na de geboorte opvang door een neonatoloog en kindercardioloog wenselijk zijn met name bij ductus-afhankelijke hartafwijkingen. Hernia diaphragmatica en andere longproblemen waar acute benauwdheid van de pasgeborene bij een bevalling thuis of in een ziekenhuis zonder direct beschikbare kinderarts moeilijk adequaat te behandelen is. Doorverwijzing na een SEO hoeft niet altijd te betekenen dat er daadwerkelijk iets aan de hand is. De echoscopist zal nader onderzoek aanbieden als hij of zij bepaalde orgaansystemen niet goed kan beoordelen door de ligging of obesitas. Het is ook mogelijk dat het echo beeld op zich niet afwijkt maar dat de echoscopist toch niet zeker is (niet pluis gevoel). De afspraak is om in deze gevallen doorverwijzing aan te bieden, waarbij benadrukt wordt dat ouders altijd de keuze hebben om van nader onderzoek af te zien. Sonomarkers Soms worden tijdens het SEO subtiele anatomische varianten of kleine afwijkingen gezien die onder de noemer 'sonomarkers' vallen. 19 Kenmerkend voor sonomarkers is dat ze iets vaker voorkomen bij foetussen met downsyndroom of andere chromosomale afwijkingen dan bij normale foetussen. De sonomarkers worden niet gebruikt om te screenen op chromosoomafwijkingen omdat de sensitiviteit en de specificiteit van deze markers veel beperkter is dan die van de combinatietest. Voor een aantal sonomarkers is een samenhang met onder meer groeivertraging, structurele afwijkingen en infecties beschreven. 16,19-22 Voorbeelden hiervan zijn: een milde verwijding van de hersenkamers, milde verwijding van het nierbekken, een echodens darmpakket, een enkele arterie in het navelstreng en een verkortte femur. Voor de andere sonomarkers (plexus choroidus cyste en echodense focus in het hart) is vastgesteld dat ze in feite geen betekenis hebben als ze geïsoleerd voorkomen. Als laatst genoemde sonomarkers worden gezien gaat de echoscopist na of er andere afwijkingen of meerdere sonomarkers zijn. Als blijkt dat de marker geïsoleerd voorkomt is het waarschijnlijk dat het een anatomische variant betreft (NVOG protocol ). 19 Pagina 7

8 Figuur 5 Stroomdiagram voor beleid bij sonomarkers Sonomarker bij SEO Geisoleerd? Nee Verwijzing voor geavanceerd ultrageluid onderzoek met ouders en specialist bespreken Ja Echodens darmpakket 2 navelstrengvaten Hersenkamers >10 mm Nierbekken >10 mm Korte femur <P2.3 Verdikte nekplooi > 5 mm Nierbekken 5 tot 10 mm Herhaling echo bij 32 weken Indien pyelum >10 mm Echodense focus in het hart Plexus choroideus cysten Verwijzing voor geavanceerd ultrageluid onderzoek met ouders en specialist bespreken Samenvatting Het SEO zal in de meeste gevallen (90%) een geruststellende uitslag opleveren. Het blijft echter belangrijk om te benadrukken dat een normaal SEO aangeboren afwijkingen niet uitsluit. Een afwijkend of incompleet SEO kan aanleiding zijn voor geavanceerd ultrageluid onderzoek. Elke bevinding heeft een differentiaal diagnose, waarbij het is niets ook een optie is. Afhankelijk van de bevindingen kunnen aanvullende testen, bijv. onderzoek naar aanwijzingen voor infectie, extra echo-onderzoek om de groei te monitoren of chromosomenonderzoek in vruchtwater wenselijk zijn. In tegenstelling tot de deelname aan combinatietest lijkt de deelname aan het SEO net als in de ons omringende landen groot (meer dan 90%). De effecten van het SEO zijn nog niet in kaart gebracht de eerste resultaten zullen in de loop van 2009 beschikbaar zijn. Pagina 8

9 Referenties 1. Boyd PA, Wellesley DG, De Walle HE, Tenconi R, Garcia-Minaur S, Zandwijken GR, Stoll C, Clementi M. Evaluation of the prenatal diagnosis of neural tube defects by fetal ultrasonographic examination in different centres across Europe. J Med Screen ;(4): Cameron M, Moran P. Prenatal screening and diagnosis of neural tube defects. Prenat Diagn Apr;29(4): Olde Scholtenhuis MA, Cohen-Overbeek TE, Offringa M, Barth PG, Stoutenbeek P, Gooskens RH, Wladimiroff JW, Bilardo CM. Audit of prenatal and postnatal diagnosis of isolated open spina bifida in three university hospitals in The Netherlands. Ultrasound Obstet Gynecol Jan;21(1): Breeze AC, Dey PK, Lees CC, Hackett GA, Smith GC, Murdoch EM. Obstetric and neonatal outcomes in apparently isolated mild fetal ventriculomegaly. J Perinat Med. 2005;33(3): Simioli S, Napolitano R, Quaglia F, Mazzarelli LL, Agangi A, Mallia Milanes G, Tessitore G, Iannaccone A, Maruotti GM, Martinelli P. Fetal borderline cerebral ventriculomegaly: clinical significance and management. Minerva Ginecol Apr;61(2): Chmait R, Pretorius D, Moore T, Hull A, James G, Nelson T, Jones M. Prenatal detection of associated anomalies in fetuses diagnosed with cleft lip with or without cleft palate in utero. Ultrasound Obstet Gynecol Feb;27(2): Roelofsen J, Oostendorp R, Volovics A, Hoogland H. Prenatal diagnosis and fetal outcome of cystic adenomatoid malformation of the lung: case report and historical survey. Ultrasound Obstet Gynecol Jan 1;4(1): Colvin J, Bower C, Dickinson JE, Sokol J. Outcomes of congenital diaphragmatic hernia: a population-based study in Western Australia. Pediatrics Sep;116(3):e Allan LD, Huggon IC. Counselling following a diagnosis of congenital heart disease. Prenat Diagn Dec 30;24(13): Brick DH, Allan LD. Outcome of prenatally diagnosed congenital heart disease: an update. Pediatr Cardiol Jul- Aug;23(4): Bull C. Current and potential impact of fetal diagnosis on prevalence and spectrum of serious congenital heart disease at term in the UK. British Paediatric Cardiac Association. Lancet Oct 9;354(9186): Fesslova' V, Nava S, Villa L. Evolution and long term outcome in cases with fetal diagnosis of congenital heart disease: Italian multicentre study. Fetal Cardiology Study Group of the Italian Society of Pediatric Cardiology. Heart Nov;82(5): Russo MG, Paladini D, Pacileo G, Ricci C, Di Salvo G, Felicetti M, Di Pietto L, Tartaglione A, Palladino MT, Santoro G, Caianiello G, Vosa C, Calabrò R. Changing spectrum and outcome of 705 fetal congenital heart disease cases: 12 years, experience in a third-level center. J Cardiovasc Med 2008 Sep;9(9): Pascal CJ, Huggon I, Sharland GK, Simpson JM. An echocardiographic study of diagnostic accuracy, prediction of surgical approach, and outcome for fetuses diagnosed with discordant ventriculo-arterial connections. Cardiol Young Oct;17(5): Head CE, Jowett VC, Sharland GK, Simpson JM. Timing of presentation and postnatal outcome of infants suspected of having coarctation of the aorta during fetal life. Heart Aug;91(8): Cohen-Overbeek TE, Hatzmann TR, Steegers EA, Hop WC, Wladimiroff JW, Tibboel D. The outcome of gastroschisis after a prenatal diagnosis or a diagnosis only at birth. Recommendations for prenatal surveillance. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Jul;139(1): Cohen-Overbeek TE, Wijngaard-Boom P, Ursem NT, Hop WC, Wladimiroff JW, Wolffenbuttel KP. Mild renal pyelectasis in the second trimester: determination of cut-off levels for postnatal referral. Ultrasound Obstet Gynecol Apr;25(4): Cohen-Overbeek TE, Grijseels EW, Lammerink EA, Hop WC, Wladimiroff JW, Diepstraten AF. Congenital talipes equinovarus: comparison of outcome between a prenatal diagnosis and a diagnosis after delivery. Prenat Diagn Dec;26(13): Grijseels EW, Cohen-Overbeek TE, van Scheltema PN, Groenenberg IA, Schoonderwaldt EM, Steegers EA, Wildschut HI. Sonomarkers: subtle ultrasound findings in the 20-week ultrasound examination, which have a low association with some chromosomal and non-chromosomal abnormalities in the fetus. Ned Tijdschr Geneeskd Oct 11;152(41): Review. Dutch. 20. Al-Kouatly HB, Chasen ST, Streltzoff J, Chervenak FA. The clinical significance of fetal echogenic bowel. Am J Obstet Gynecol Nov;185(5): Mu SC, Lin CH, Chen YL, Sung TC, Bai CH, Jow GM. The perinatal outcomes of asymptomatic isolated single umbilical artery in full-term neonates. Pediatr Neonatol Dec;49(6): Doornebal N, de Vries TW, Bos AF, de Vries NK. Screening infants with an isolated single umbilical artery for renal anomalies: nonsense? Early Hum Dev Sep;83(9): Pagina 9