Diagnostische problemen bij drie patiënten met polyneuropathie

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Diagnostische problemen bij drie patiënten met polyneuropathie T R E F W O O R D E N P OLYNEUROPATHIE; AXONAAL; DEMYELINI- SEREND; CLASSIFICATIE. door N.C. Notermans en H. Franssen Samenvatting In dit artikel worden 3 patiënten met een polyneuropathie besproken. Er wordt uitgebreid ingegaan op de klinische en klinisch neurofysiologische problemen die zich voordoen bij het classificeren van een polyneuropathie en op de uiteindelijke differentiaal diagnose. (Ned Tijdschr Neurol 2000;1:13-18) Inleiding Polyneuropathie is de meest voorkomende neuromusculaire ziekte. De geschatte incidentie van polyneuropathie in Nederland is 40 per per jaar en de prevalentie 500 per Waarschijnlijk is de werkelijke incidentie hoger. Het stellen van de diagnose polyneuropathie is meestal niet moeilijk. Het classificeren van de polyneuropathie en het vinden van een oorzaak is echter vaak veel ingewikkelder. Met name de nieuwe laboratoriummogelijkheden, de criteria voor demyelinisatie en de veranderende inzichten over het nemen van een zenuwbiopt, maken dat de differentiaal diagnostiek van een patiënt met een polyneuropathie een constante uitdaging vormt voor de neuroloog. 1,2,3 Aan de hand van een drietal patiënten wordt in dit artikel de classificatie van en het aanvullend onderzoek bij polyneuropathieën besproken. Patiënt 1 Ziektegeschiedenis Een 47-jarige vrouw bezoekt het spreekuur neuromusculaire ziekten. Zij is altijd goed gezond geweest, behoudens een huidcarcinoom van de bovenlip dat in 1980 curatief verwijderd werd. Sinds drie jaar heeft zij een stijf gevoel in de voeten en kan zij er niet meer tegen om met blote voeten in haar slippers te lopen. De laatste maanden voelt zij zich onzeker bij het lopen en kan zij niet meer douchen omdat zij dan haar evenwicht verliest. Sinds twee weken heeft zij ook tintelingen in de vingertoppen. Patiënte is huisvrouw en heeft twee kinderen. De familie-anamnese is negatief voor neuromusculaire aandoeningen. Haar moeder heeft de ziekte van Waldenström. Bij neurologisch onderzoek zijn er aan de hersenzenuwen geen afwijkingen waarneembaar. Aan de armen is geen atrofie zichtbaar en de kracht is intact. De sensibiliteit aan de vingertoppen is verminderd voor de fijne tastzin en de vibratiezin is verkort; de pijnzin en positiezin zijn normaal. De biceps- en triceps-peesreflex zijn symmetrisch opwekbaar. Aan de benen is er atrofie van de m. extensor digitorum brevis. De kracht voor de voetheffers is verminderd (MRC 4+). De sensibiliteit is verminderd tot halverwege het onderbeen voor de fijne tast-, de pijn- en de vibratiezin. De positiezin van de grote teen is licht gestoord. De kniepees- en achillespeesreflex zijn niet opwekbaar en de voetzoolreflex verloopt indifferent. De proef van Romberg en de koorddansersgang zijn gestoord. Patiënte kan niet op de hakken lopen. Classificatie en diagnostiek Het feit dat het ontstaan van de klachten en verschijnselen langer duurde dan 12 weken, geeft aan dat er hier sprake is van een chronische polyneuropathie (zie Tabel 1, op pagina 474). Aangezien er zowel sensibele als motorische uitval bestaat, is sprake van een sensorimotorische polyneuropathie. De meeste polyneuropathieën zijn chronisch en sensorimotorisch (Tabel 2, op pagina 475). De huisarts van patiënte had al oriënterend laboratorium onderzoek verricht dat geen afwijkingen liet zien (BSE, glucose, electrolyten, gamma-gt, ureum, creatinine). Er wordt daarom direct een EMG verricht. Voordat met het geleidingsonderzoek begonnen kan worden, dienen de ledematen van de patiënte opgewarmd te worden in water van 37ºC, om geleidingsvertraging door koude (die vooral distaal optreedt) te kunnen onderscheiden van geleidingsvertraging door demyelinisatie. 4 Motorisch geleidingsonderzoek van de n. medianus en de n. ulnaris laat een sterk verlengde, distale motorische latentie (DML) zien passend bij demyelinisatie (respectieve- N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

2 Tabel 1. Classificatie naar tijdsduur. Acuut (binnen 4 weken) Guillain Barré syndroom Paraneoplastisch Subacuut (4-12 weken) Paraneoplastisch Chronisch (> 12 weken) Erfelijk Metabool Deficiëntie Intoxicatie Chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie Paraproteïne IgM, IgG lijk 8.6 en 6.1 m/s). De geleidingssnelheden in de onderarm zijn verlaagd maar niet voldoende om te kunnen spreken van demyelinisatie (respectievelijk 42 en 40 m/s). De geleidingssnelheden in de bovenarm zijn normaal, evenals de amplituden van de zogenaamde compound muscle action potential (CMAP). Van de n. peroneus profundus en de n. tibialis zijn geen CMAP s opwekbaar. De zogenaamde sensory nerve action potentials (SNAP s) van de n. medianus, n. ulnaris, n. radialis en n. suralis zijn niet opwekbaar. Naald-EMG laat fibrillaties en positieve, scherpe golven zien, alsmede verbrede polyfasische motorunitpotentialen (MUP s) in distale armen beenspieren. Er zijn dus aanwijzingen voor demyelinisatie in de armzenuwen en voor axonale degeneratie in de beenzenuwen. Deze combinatie komt voor bij een primair demyeliniserende polyneuropathie (hierbij wordt aangenomen dat de demyelinisatie in de langere neuronen in de beenzenuwen geleid heeft tot secundaire, axonale degeneratie). 5,6 Dit maakt de differentiaal diagnose aanzienlijk korter: hereditaire, motorische en sensibele neuropathie (HMSN) type 1 of een auto-immuun gemedieerde polyneuropathie, zoals chronische, inflammatoire, demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) of polyneuropathie geassocieerd met een paraproteïne (Tabel 3, op pagina 476). Gezien het feit dat de familie-anamnese negatief is, patiënte altijd goed aan sport heeft kunnen doen en de sensibele klachten en verschijnselen meer op de voorgrond staan dan de motorische, is een erfelijke neuropathie zeer onwaarschijnlijk. Het neurofysiologische onderzoek pleit ook meer voor een verworven aandoening aangezien er aanwijzingen zijn voor niet-uniforme, distale, demyelinisatie. Bij een HMSN type 1 worden er zowel distaal als proximaal, dus meer uniform, aanwijzingen voor demyelinisatie gevonden. De uitgesproken verlengde DML komt vaak voor bij een polyneuropathie die geassocieerd is met IgM paraproteïne met auto-antistoffen tegen het zogenaamde myelin associated glycoprotein (MAG). 7 Ook op klinische gronden is het waarschijnlijker dat er hier sprake is van een neuropathie geassocieerd met een paraproteïne omdat de sensibele klachten en verschijnselen zo op de voorgrond staan. Er zijn weliswaar patiënten met een overwegend sensibele CIDP beschreven, maar dit is zeer zeldzaam. Bij aanvullend laboratorium onderzoek blijkt er inderdaad sprake te zijn van een IgM kappa paraproteïne van 3 g/l, met antilichamen tegen MAG. De haematoloog wordt geconsulteerd en verricht een beenmergpunctie ter uitsluiting van een haematologische maligniteit. De uitslag luidt: celrijk beenmerg zonder kenmerkende afwijkingen. De uiteindelijke diagnose is: polyneuropathie geassocieerd met IgM met tegen MAG gerichte antilichamen. Aangezien er geen sprake is van maligne ontaarding van het paraproteïne wordt ook wel van monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) gesproken. Het is belangrijk om de polyneuropathie die is geassocieerd met MGUS van CIDP te onderscheiden vanwege het verschil in beloop, de eventuele maligne ontaarding van de paraproteïne producerende plasmacellen en de verschillen in behandeling. 8 Bij deze patiënte is het voor de diagnostiek niet noodzakelijk om een zenuwbiopt te verrichten. Door de anti-mag antilichamen is de relatie tussen het paraproteïne en de neuropathie aangetoond. Indien er geen anti-mag antilichamen aangetoond zouden kunnen worden, was een zenuwbiopt de volgende diagnostische stap geweest. Hiermee kunnen IgM deposities gevonden worden. Aan- 14 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

3 Tabel 2. Classificatie van klinische klachten en verschijnselen. Overwegend motorisch Hereditaire motorische en sensibele polyneuropathie type 1 en 2 Guillain Barré syndroom Chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie Overwegend sensibel Diabetes mellitus Paraneoplastisch Paraproteïne IgM vankelijk werd een expectatief beleid gevoerd. Het beloop van de polyneuropathie bleek echter progressief te zijn. Daarom werd een maandelijkse behandeling met cyclofosfamide (oraal 500 mg gedurende 4 dagen) en prednison (oraal 60 mg gedurende 5 dagen) ingesteld gedurende een half jaar. 9 Hierna verdwenen de klachten in de handen terwijl de klachten in de benen onveranderd bleven. Patiënt 2 Ziektegeschiedenis Een 60-jarige vrouw bezoekt het spreekuur neuromusculaire ziekten in verband met tintelende, dove voeten. De voorgeschiedenis vermeldt een periode van overspannenheid. Sindsdien gebruikt zij dagelijks 20 mg Seresta. De klachten zijn inmiddels al weer 2 jaar aanwezig. Zij wordt momenteel wakker van de prikkelingen en brandende pijn in haar beide voeten. De laatste weken doen ook haar handen mee. Ze kan haar normale bezigheden niet meer uitvoeren. Patiënte barst regelmatig in tranen uit tijdens het polikliniek bezoek. De huisarts heeft haar in verband met de heftige pijnklachten morfine voorgeschreven. De familie-anamnese is negatief voor neuromusculaire aandoeningen. Anamnestisch zijn er ook geen aanwijzingen voor autonome stoornissen: patiënte heeft geen diarree of obstipatie, er zijn geen zweetstoornissen en zij is niet licht in het hoofd als zij snel uit een stoel opstaat. Bij neurologisch onderzoek zijn er aan de hersenzenuwen geen afwijkingen te vinden. Aan de armen is geen atrofie zichtbaar en de kracht is intact. De sensibiliteit aan de armen is ongestoord. De biceps- en tricepspeesreflex zijn symmetrisch opwekbaar. Aan de benen is er atrofie van de m. extensor digitorum brevis. De kracht van de voetheffers is afgenomen (MRC 4). De sensibiliteit is verminderd tot halverwege het onderbeen voor de fijne tast-, de pijn- en de vibratiezin. De positiezin van de grote teen is ongestoord. De kniepeesreflex is beiderzijds opwekbaar en de achillespeesreflex is niet opwekbaar. De voetzoolreflex verloopt indifferent. De proef van Romberg is gestoord. Classificatie en diagnostiek Ook hier is sprake van een chronische sensorimotorische polyneuropathie. Om de meest voorkomende oorzaken, welke met eenvoudig laboratoriumonderzoek zijn op te sporen, uit te sluiten, werden alvast het glucosegehalte en de nier- en leverfuncties bepaald. Deze waren normaal. Ook bij deze patiënte werd, na opwarming, geleidingsonderzoek verricht. Aan de armzenuwen werden geen afwijkingen gevonden. Aan de beenzenuwen werden verschijnselen gevonden die wijzen op een verlies van motorische en sensibele axonen: verlaagde CMAP s van de n. peroneus profundus (0.3 mv) en van de n. tibialis (1.9 mv) met normale motorische geleidingssnelheden en DML s en een niet opwekbare SNAP van de n. suralis (op de leeftijd van 66 jaar dient de n. suralis-snap nog opwekbaar te zijn). Naald-EMG liet, als uiting van een langer bestaand verlies van motorische axonen, polyfasische en verbrede MUP s in distale armen beenspieren zien. Er is hier sprake van een chronische, sensorimotorische axonale polyneuropathie. De differentiaal diagnose van een axonale polyneuropathie is lang (Tabel 3). Uitgebreid aanvullend laboratoriumonderzoek wordt ingezet. De BSE is 8 mm na 1 uur, ANA en cryoglobuline zijn negatief en er is een paraproteïne (IgG lambda) aanwezig van 2 g/l. Het overig bloedonderzoek toont geen afwijkingen. Moet de diagnose nu wederom polyneuropathie geassocieerd met MGUS luiden? Het klinische beeld komt niet overeen met dat van een polyneuropathie die is geassocieerd met MGUS, omdat de pijnklachten daarvoor te veel op de voorgrond staan. Bij een zuivere axonale polyneuropathie is de relatie tussen het paraproteïne en de polyneuropathie veel onduidelijker, tenzij er sprake is van N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

4 Tabel 3. Classificatie naar neurofysiologische bevindingen. Demyeliniserend Uniform Hereditaire motore sensore polyneuropathie type 1 Multifocaal Chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) Vooral distaal Paraproteïne IgM met anti-myelin associated glycoprotein antilichamen Axonaal Metabool Deficiëntie Intoxicatie Hereditaire motore sensore polyneuropathie type 2 amyloïdose. Bij een amyloïd polyneuropathie horen echter autonome verschijnselen en is het beloop veel progressiever. Het zou kunnen zijn dat de aanwezigheid van het paraproteïne op coïncidentie berust (0.1-3% van de normale populatie heeft een paraproteïne). 10 In dat geval zou er sprake kunnen zijn van een chronische, idiopathische, axonale polyneuropathie. 11 Er wordt besloten een zenuwbiopt te nemen. De uitslag hiervan luidt: multipele peri- en endoneurale vaatjes met intramurale en perivasculaire ontsteking, trombotische afsluiting, passend bij vasculitis. Aangezien er anamnestisch en bij laboratorium-onderzoek geen aanwijzingen waren voor een systemische vasculitis, is de einddiagnose: non-systemische vasculitis polyneuropathie. 12 Vervolgens wordt patiënte behandeld met prednison 1 mg per kg per dag gedurende 6 weken. 13 Hierna wordt de prednison dosering verlaagd. Het tempo van afbouwen is afhankelijk van de ziekteactiviteit en eventuele bijwerkingen. De klachten namen snel af en na 3 maanden werd een stralende patiënte op het spreekuur teruggezien. Patiënt 3 Ziektegeschiedenis Een 45-jarige verwarmingsmonteur klaagt sinds een jaar over koude, tintelende voetzolen. Ook heeft hij regelmatig een verkrampt gevoel ter hoogte van de achillespezen. Als hij zijn kuiten oprekt, krijgt hij ook daadwerkelijk kramp. Er zijn geen evenwichtsstoornissen en in het donker lopen levert geen problemen op. De kracht is goed. Hij heeft als kind altijd goed mee kunnen komen met sport. Bij neurologisch onderzoek zijn er aan de hersenzenuwen geen afwijkingen. Het spierstelsel is goed ontwikkeld. De kracht van de armen is goed en er is geen atrofie. De sensibiliteit is ongestoord en de biceps- en tricepspeesreflex zijn symmetrisch opwekbaar. Aan de benen is er atrofie van de m. extensor digitorum brevis. De kracht is intact. De fijne tastzin is ongestoord met uitzondering van de voetzolen. De vibratiezin wordt niet gevoeld op de hallux. Verder is de sensibiliteit ongestoord. De reflexen zijn symmetrisch laag normaal opwekbaar. Classificatie en diagnostiek De klachten van het gevoel passen bij een polyneuropathie, maar bij neurologisch onderzoek zijn de afwijkingen slechts gering. Er zou sprake kunnen zijn van een chronische sensorische polyneuropathie. Alvorens te starten met uitgebreid aanvullend laboratorium-onderzoek werd eerst een klinisch neurofysiologisch onderzoek verricht met als centrale vraagstelling: zijn er aanwijzingen voor een polyneuropathie? Na opwarming van de benen werd symmetrisch geleidingsonderzoek verricht aan beide benen. Motorisch geleidingsonderzoek van de n. peroneus profundus liet een sterk verlaagde CMAP van de m. extensor digitorum brevis zien (0.2 mv) met een fors verlengde DML (9.5 ms) en een fors ver- 16 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

5 laagde geleidingssnelheid (33 m/s). De geleiding naar de m. tibialis anterior was normaal. De motorische geleiding in de n. tibialis was normaal; de H- reflex van de m. soleus was echter licht vertraagd. De SNAP van de n. peroneus superficialis was niet opwekbaar, maar die van de n. suralis wel en deze laatste bleek volkomen normaal. Naald-EMG van onder andere de m. tibialis anterior en geleidingsonderzoek van armzenuwen lieten geen afwijkingen zien. Bovenstaande bevindingen zijn moeilijk te interpreteren. Er is in ieder geval sprake van een sterk verlies van motorische en sensibele axonen in de n. peroneus (profundus en superficialis) naar respectievelijk de m. extensor digitorum brevis en de wreef, terwijl de motorische axonen naar de tibialis anterior kennelijk normaal zijn. De fors vertraagde geleiding in deze zenuw mag niet geïnterpreteerd worden als passend bij een demyeliniserende polyneuropathie omdat hiervoor de CMAP amplitude van de m. extensor digitorum brevis veel te laag is; wanneer de CMAP onder 0.5 mv ligt (basislijnnegatieve top), dan is het zinloos om over de paar overgebleven zenuwvezels uitspraken omtrent demyelinisatie te doen. Door de discrepantie tussen de sterk afwijkende geleiding in de n. peroneus en de normale geleiding in de n. tibialis en n. suralis, lijkt een polyneuropathie minder waarschijnlijk. Wel zouden de afwijkingen verklaard kunnen worden door een letsel van de n. peroneus bij de enkel. Bij nadere inspectie bleek de patiënt grote eeltplekken op de wreven te hebben. Deze zijn waarschijnlijk ontstaan bij zijn werk als verwarmingsmonteur dat hij grotendeels knielend, met de enkels in sterke plantairflexie en zonder bescherming, blijkt te verrichten. Voor de licht vertraagde H-reflex is geen verklaring gevonden; deze zou op zich kunnen passen bij een dubbelzijdige, radiculaire aandoening of toch bij een lichte, beginnende axonale polyneuropathie. Epicrise Op het eerste gezicht lijken casus 1 en 2 op elkaar: bij beide is er immers sprake van een sensorimotorische polyneuropathie en een paraproteïne. Echter bij het nauwgezet volgen van het diagnostische proces komen al snel de verschillen aan het licht. Bij de ene patiënte is er sprake van een demyeliniserende polyneuropathie volgens de criteria van de American Academy of Neurology 14 en bij de andere van een axonale polyneuropathie. Dit onderscheid is bepalend voor het diagnostische traject omdat voor beide groepen een verschillende differentiaal diagnose geldt (Tabel 3). Wanneer wordt nu gesproken van een demyeliniserende polyneuropathie en wanneer van een axonale polyneuropathie? De volgende criteria gelden voor demyelinisatie: (1) Een vertraging van de motorische geleiding (dwz. geleidingssnelheid, DML of F-wave latentie) die zo sterk is dat deze niet meer door een verlies van snel geleidende axonen verklaard kan worden. Gebaseerd op onderzoek bij 37ºC van patiënten en proefdieren ligt de grens van een armzenuw bij circa 38 m/s en voor een beenzenuw bij 30 m/s. 5 Een motorische geleidingssnelheid die verlaagd is, maar nog boven deze grens ligt is dus niet voldoende. De distale CMAP amplitude dient hiervoor tenminste 0.5 mv te bedragen; (2) Een afname van de CMAP na proximaal en distaal stimuleren (P/D) die voldoet aan criteria voor definitieve geleidings-blokkade (afname P/D van de area van minstens 50%) of aan mogelijke geleidingsblokkade (afname P/D van de amplitude van minstens 30% bij een armzenuw). 5 De distale CMAP amplitude dient hiervoor tenminste 1.0 mv te bedragen. Voor het stellen van de diagnose CIDP is een combinatie van verschillende van deze kenmerken vereist. 14 De volgende criteria gelden voor axonale degeneratie: (1) Verlaging van de distale CMAP of SNAP amplitude; (2) Spontane spiervezelactiviteit (fibrillaties, positieve golven of complexe repeterende ontladingen) en polyfasische, brede MUP s bij naald-emg. Een tweede verschil tussen beide casus is de betekenis van het paraproteïne. Bij de eerste patiënte is er sprake van een causaal verband tussen de polyneuropathie en het paraproteïne, terwijl bij de tweede patiënte sprake is van een coïncidentie. Indicaties voor de aanwezigheid van een causale relatie tussen de polyneuropathie en het paraproteïne zijn de aanwezigheid van antilichamen tegen zenuwweefsel (anti-mag antilichamen, anti-sulfatide antilichamen of anti-ganglioside antilichamen) of immuundeposities en sterke verbreding tussen de myelinelamellen van het zenuwbiopt. Conclusie Bij de diagnose polyneuropathie is het van cruciaal belang de klinische en klinisch neurofysiologische gegevens te combineren. Door het classificeren van de polyneuropathie naar tijdsduur, klinische N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

6 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Het klinisch neurofysiologisch onderscheid tussen een demyeliniserende en een axonale polyneuropathie kan alleen gemaakt worden indien de ledematen zijn opgewarmd in water van 37ºC. 2 Om van demyelinisatie te mogen spreken dient de motorische geleiding sterk vertraagd te zijn bij een voldoende grote CMAP. 3 Niet alleen CIDP maar ook polyneuropathie geassocieerd met IgM met anti-mag antilichamen voldoet aan de criteria voor demyelinisatie. 9 4 Denk bij een pijnlijke polyneuropathie altijd aan de mogelijkheid van een vasculitis polyneuropathie. klachten en neurofysiologische kenmerken kan laboratoriumonderzoek gerichter aangevraagd worden. Referenties 1. Mc Leod JG. Investigation of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58: Martyn CN, Hughes RAC. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62: Notermans NC, van Doorn PA. Polyneuropathie: diagnostiek en beleid. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Notermans NC, Franssen H, Wieneke GH, Wokke JHJ. Temperature dependence of nerve conduction and EMG in neuropathy associated with gammopathy. Muscle & nerve 1994;17: Consensus Klinische Neurofysiologie (KNF)-diagnostiek van polyneuropathie. Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie, Donofrio PD, Albers JW. AAEM minimonograph #34: polyneuropathy: classification by nerve conduction studies and electromyography. 7. Notermans NC, Franssen H, Eurelings M et al. Diagnostic criteria for demyelinating polyneuropathy associated with gammopathy. Muscle & nerve 2000;23: Notermans NC, Wokke JHJ, Lokhorst H et al. A prospective study of polyneuropathy associated with benign gammopathy. Brain 1994:117; Notermans NC, Lokhorst H, Franssen H et al;. Intermittent cyclophosphamide and prednisone treatment of polyneuropathy associated with MGUS. Neurology 1996:47;334 e.v. 10. Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med 1978;64: Notermans NC, Wokke JHJ, van den Berg LH et al. Chronic idiopathic axonal polyneuropathy. Comparison of patients with and without monoclonal gammopathy. Brain 1996;11: Dyck PJ, Benstead TJ, Conn DL et al. Nonsystemic vasculitic neuropathy. Brain 1-987;110: Said G. Vasculitic neuropathy. In: Immunological and infectious diseases of the peripheral nerves. Latov N, Wokke JHJ, Kelly JJ, Eds Cambridge University Press1998;chapter Ad Hoc Subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force.Criteria for diagnostic chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Neurology 1991;41: Correspondentie-adres auteurs: Mw. Dr. N.C. Notermans 1 Dr. H. Franssen 2 Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdelingen Neuromusculaire Ziekten 1 en afdeling Klinische Neurofysiologie 2 Postbus GA Utrecht 18 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E