Medicamenteuze behandeling van prostaatcarcinoom

Transcriptie

1 Medicamenteuze behandeling van prostaatcarcinoom DOOR DRS. B. BRUINES, POLIKLINISCH APOTHEKER POLIKLINISCHE APOTHEEK MIDDEN HOLLAND TE GOUDA TER GELEGENHEID M/V SYMPOSIUM DD. 13 APRIL 2016

2 Inhoud Wat is prostaatkanker? Anatomie Aandoening Aantallen Wat merkt de man met prostaatkanker? Behandeling van prostaatkanker Niet medicamenteus Medicamenteus

3 De anatomie van de prostaat Blaas Prostaat Zaadblaasjes Sphincter

4 Aandoeningen aan de prostaat Prostaatvergroting, benigne prostaat hyperplasie Prostaat ontsteking Prostaat kanker

5 Hoe kan de prostaat groeien? Hormonaal mechanisme Betrokken zijn: Hersenen Testis Bijnieren Belangrijkste hormoon is TESTOSTERON!

6 Prostaatkanker Kwaadaardige nieuwvorming in de prostaat Kan voorkomen: In de prostaat (T1 / T2) Door de prostaatwand (T3) Buiten de prostaat (T4)

7 Prostaatkanker in dit millenium

8 Screening ofwel vroegdetectie Argumenten vóór: Prostaatkanker komt vaak voor Meest frequente tumor bij mannen Tweede doodsoorzaak mannen Significant probleem gezondheidszorg Kosten therapie, bijwerkingen, sterfte We kunnen het opsporen We kunnen het behandelen en zelfs genezen als het in een vroeg stadium is

9 Prostaat kanker screening Argumenten tégen Als je 150 mannen voorselecteert met PSA (komt later) zul je bij ongeveer 10-15% een verhoogd (>3) PSA vinden Bij +25% van deze gevonden groep (16) vind je met rectaal toucher, PSA, echo prostaat en puncties prostaat kanker Zonder screening zou 1 op de 4 mannen aan prostaatklanker zijn overleden, de andere drie aan andere oorzaken. De diagnose wordt door screening gemiddeld 12 jaar eerder gesteld dan zonder screening Dus 3 van de 4 weten 12 jaar langer dat ze prostaat kanker hebben terwijl ze er niet aan dood gaan

10 % of Cases Prostaat kanker Stadium bij diagnosis (USA) % % % Localized Regional Distant Stage Kassabian VS, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 2nd ed. 1995; Zinner NR, et al. Everyone s Guide to Cancer Therapy. 1997;

11 Prostaat kanker: 5-jaarsoverleving Northwestern Europe Southern Europe Japan Australia New Zealand China North Africa Sub-Saharan Africa North America 49% 22% 52% 63% 40% 40% 41% 79% Estimated 5-Year Survival (%). Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:37.

12 Hoe komen we erachter Rectaal toucher PSA LUTS Uitzaaings klachten

13 Diagnostiek: Rectaal toucher Rectaal onderzoek Veel ervaring nodig Weinig gevoelig natuurlijk wel voor patient uroloog mist meer dan de helft, zeker van de kleinere gezwellen Kan niet goed onderscheiden tussen agressief en niet agressief + Specifiek: als de uroloog iets voelt, is er iets + Simpel + Goedkoop

14 Diagnostiek: PSA (bloedtest) Prostaat specifiek antigen Niet prostaat kanker specifiek Verhoogd bij bijvoorbeeld een ontsteking normaal waarde wisselt (<10 <4 <2.5) Met name door goedaardige vergroting, wat ook juist op oudere leeftijd voorkomt leeftijdspecifiek + Simpel + De beste kankermarker in de praktijk

15 Tijdoverzicht incidentie prostaatcarcinoom in de USA Introductie PSA in 87

16 Diagnostiek: echo Transrectale echografie Veel ervaring nodig Duur en kost tijd Invasief (via rectum en prik ) Minder specifiek dan RT + Perfect voor gericht nemen biopten uit de prostaat + Redelijk gevoelig

17 PCA3 (DD3) In Nijmegen ontdekt specifiek prostaatkanker gen (!) Overexpressed in 95% van de patiënten met prostaatkanker Pr 17 M DD3 2M

18 Gemakkelijk: urinetest De PCA3 test, een urine test, biedt een duidelijke verbetering in het diagnose proces van prostaatkanker. Niet ter vervanging van de PSA bloedtest, rectaal toucher of het nemen van een biopt maar in aanvulling op. Vooral om meer informatie te krijgen over de mate van agressiviteit.

19 Voordeel MRI Betere anatomische plaatjes en dus betere diagnose van prostaatkanker Óf het er zit en wáár Endorectale spoel geeft betere beelden Techniek wordt steeds beter Magneet sterkte

20 Stadiëering TNM systeem T= locale situatie N= Lymfe klieren M= metastasen op afstand

21 Wat is locaal beperkt PCa Een prostaat heeft een binnenkant en een dun kapsel (vergelijk met een sinaasappel met een dunne schil) Lokaal beperkt is geen kanker in het kapsel (de schil is schoon, in vaktermen stadium T1 of T2 Kanker in het kapsel: stadium T3 Kanker buiten de prostaat is stadium T4 Nog slechter zijn uitzaaiingen in klieren (N+) Slechtst zijn uitzaaiingen in de botten (M+)

22 Lymfeklieren N Lymfeklieren negatief N+ Lymfeklieren positief

23 Metastasering: uitzaaiïng op afstand M- Geen metastasen M+ Wel metastasen Hersenen Botten Longen Lever Nieren

24 Gleason gradering Graad 1-5 (5 is slechtst) Gebaseerd op de architectuur bij kleine vergroting (relatief simpel) De 2 meest frequente patronen worden benoemd en opgeteld = Gleason score

25

26 Behandeling van prostaatcarcinoom Wait and see Radicale prostatovesiculectomie In of uitwendige bestraling Hormonale manipulatie

27 Afwachten????? Wait and see: Patiënten met een levensverwachting van > 10 jaar die mogelijk een ongevaarlijke tumor hebben

28 Waneer welke behandeling? Als de prostaatkanker zich beperkt tot de prostaat Curatieve opties Als de prostaatkanker zich buiten de prostaat bevindt Palliatieve opties

29 Behandeling lokaal beperkt PCa Opereren (open of laparoscopisch) + Weg is weg - (korte) opname en operatie - Incontinentie (<5%) - Erectie problemen (50-80%) Open of laparoscopisch? Open: betere oncologische controle Laparoscopisch: beter behoud erecties

30 Radicale prostatectomie Hierbij wordt de prostaat verwijderd Daarmee dus ook de kanker eruit Zware operatie Aantal risico s

31 Behandeling lokaal beperkt PCa Bestralen (uitwendig of inwendig) + Geen incontinentie + Ook prima resultaten tot jaar - Inwendig is ook OK, uitwendig is 7 weken - Erectie problemen (50-60%) - Beschadiging blaas en rectum (5-10%) - 6 maanden hormonale voorbehandeling

32 Wat is een betere behandeling? De meerderheid heeft geen interventie nodig, die gaan aan iets anders dood Als de geschatte (??) levensverwachting >10 jaar wordt behandeling geadviseerd Alleen bij lange follow up (>10 jaar) lijkt er na een operatie een betere ziekte specifieke overleving te zijn Radiotherapie is de laatste jaren zeer verbeterd (minder bijwerkingen, beter effect) door technische ontwikkelingen (beeldvorming)

33 Hormonale behandelingsvormen Subcapsulaire bilaterale orchidectomie Anti-androgene monotherapie Chemische castratie middels LHRH analogen Gecombineerde hormonale manipulatie

34 De gouden standaard behandeling Castratie (beschreven in 1941 door Huggins, latere Nobel prijs winnaar)

35 Castratie Kan met een kleine operatie Kan met spuiten tegen het mannelijke geslachthormoon Kan met spuiten en pillen tegen het mannelijke geslachthormoon

36 Normaal Testes Leydig Cells Stromal Cells Other Target Tissues Testosterone Testosterone DHT Receptor Prostate

37 Na castratie Leydig Cells Stromal Cells X Testosterone Other Target Tissues X Testosterone DHT Receptor Prostate

38 Bijwerkingen castratie Libidoverlies, impotentie Opvliegingen, borstvergroting Verlies energie, moe, spierverlies, gewichtstoename Botontkalking, bloedarmoede Psychologische veranderingen Niet: hoog stemmetje

39 GnRH - analoga Gonadoreline (anta) agonisten Ook wel LHRH analoga genoemd Chemische castratie Even effectief als orchidectomie (verwijdering testes) Bijwerkingen: M.n. aan begin behandeling flare up van de kanker t.g.v. verhoogde testosteronafgifte (tijdelijk) Couperen met anti androgenen (bicalutamide bijv.) Zweten, opvliegers, verminderd libido, gynaecomastie

40 Chemotherapie Behandeling mogelijk met: De gouden standaard: Taxanen (docetaxel, cabazitaxel)driewekelijks gecombineerd met 2x daags 5mg prednison Anthracycline derivaten (mitoxantron) Stikstofmosterdderivaten (estramustine / vinblastine)

41 Wanneer chemotherapie? Bij castratie resistent gemetastaseerd prostaat carcinoom (CRPC) Behandeling vaak toegepast voor pijnbehandeling vaak i.c.m. lage dosering corticosteroïde

42 Taxanen (relatief) Veel onderzocht bij CRPC Docetaxel 1 x per 3 weken gaf beste overleving (mediane survival 18.9 mnd vs. 16,5 mnd bij mitoxantron) (significant) Onderzoek in combinatie met / zonder prednison 2x 5mg prednisongroep deed t beter Cabazitaxel 1 onderzoek met 755 patiënten met mediane overleving 15.1 mnd tov 12,7 mnd in controle

43 Bijwerkingen & Contraindicaties taxanen Veel voorkomend Neutropenie, vermoeidheid, kaalheid, diarree, nagelafwijkingen, neuropathie, smaakwaarneming afwijkend, stomatitis, dyspneu, tranende ogen en perifeer oedeem Relatief veel voorkomend: Hematologische bijwerkingen (neutropenie, leukopenie, anemie) Contra indicaties: Overgevoeligheid voor taxanen, < neutrofielenaantal, ernstige leverfunctiestoornissen. Metabolisme via CYP3A4, maar geen klinisch relevante interacties bekend.

44 Anthracycline - derivaten Aantal onderzoeken waarbij anthracycline met en zonder cortico wordt gegeven Primaire eindpunt is pijn (op een zespuntsschaal) Co - behandeling met corticosteroiden levert significante reductie op van pijnscore met minimaal 2 punten. Let op: pijn is natuurlijk een subjectieve maat! Geen verschil in overleving.

45 Bijwerkingen & Contra indicaties anthracyclines Bijwerkingen: Hematologische bijwerkingen gemeld Neutropenie Leukopenie Contra indicaties: Ernstige beenmergsuppressie Hartfalen (LVEF < 30%) Combinatie met andere toxische geneesmiddelen kan effect versterken Metabolisme wordt geremd door hoge doses ciclosporine

46 Stikstofmosterdderivaten Zijn toegevoegd aan chemotherapie met taxanen, zonder veel resultaat Risico op overlijden is significant lager wanneer stikstofmosterdderivaten worden toegevoegd aan de behandeling. Nog redelijk onontgonnen terrein

47 Bijwerkingen & Contra indicaties stikstofmosterd Hoog risico op trombo embolieën Overige bijwerkingen: vochtretentie, hypercalciëmie, hartfalen, misselijkheid, braken, diarree en gynaecomastie Risico op neutropenie significant verlaagd! Contra indicaties: Ernstige leverfunctiestoornissen en bij cardiovasculaire aandoeningen (ischemie, trombo embolieën en hartfalen)

48 Alleen pillen tegen het mannelijk geslachthormoon

49 Anti androgenen Bicalutamide, flutamide, nilutamide Enzalutamide Abirateron Verhinderen de werking van testosteron rechtstreeks op de prostaat en op de tumor Vaak in combinatie met LHRH analoga Blokkade van testosteronproductie uit bijnier Blokkade van testosteronproductie uit testes Combinatie kan aan begin behandeling om flare up te voorkomen Combinatie kan langdurig gebruikt worden totale androgeenblokkade Anti androgenen kunnen ook alleen gebruikt worden (bv. Bicalutamide 150 mg 1 x daags)

50 Anti - androgenen Enzalutamide Remmen van de binding van androgenen aan de androgeenreceptor Leydig Cells Stromal Cells Testosterone Other Target Tissues Testosterone DHT Receptor Prostate

51 Abirateron (Zytiga )

52 Anti - androgenen Abirateron Remt synthese androgenen door remming CYP17 CYP17 betrokken bij vorming voorlopers testosteron

53 Radiologisch resultaat met abirateron

54 Onderzoeksresultaten met abirateron Overlevingswinst van 35% ten opzichte van placebo (respectievelijk 14.8 maanden vs maanden in de eerst analyse en 15,8 vs. 11,2 in een recente update van de resultaten Geassocieerd met een significante verbetering in progressievrije overleving (respectievelijk 5,6 vs. 3,6 maanden) Langere tijd tot PSA progressie (respectievelijk 10,2 vs. 6,6 maanden) Verbetering in PSA respons in vergelijking met placebo

55 Enzalutamide (Xtandi )

56 Anti - androgeen monotherapie Voordeel: minder bijwerkingen en kosten, betere kwaliteit van leven Nadeel: toch wat minder effectief, en specifieke bijwerkingen (borstvorming) Én: we kunnen altijd overschakelen, mits we goed controleren

57 Specifieke borstvorming

58 Farmacokinetische Interacties Minder / Meer absorptie vanuit het maag darm kanaal door: Verandering ph maag Complex vorming met ionen Interactie met transporteiwitten op MD-kanaal (bv Pg-p, BCRP) Pre-systemische metabolisme Verbetering van de oplosbaarheid (bv vet)

59 Farmacokinetische Interacties (2) Veranderingen in Levermetabolisme Interactie met fase I en/of II enzymen Interactie met transporteiwitten (bv Pg-p, BCRP) Afnemende excretie via de nieren Interactie met glomerulaire filtratie en/of tubulaire excretie Interactie met transporteiwitten (bv Pg-p, BCRP)

60 2 geneesmiddelen, 2 uitdagingen Abirateron Enzalutamide

61 ADME Geneesmiddel F Effect voedsel abirateron <10% Voedsel groot effect op blootstelling Vet voedsel 10x hogere blootstelling enzalutamide >84.2% Voedsel geen effect op blootstelling bicalutamide Hoog % Voedsel geen effect op blootstelling flutamide Hoog % Voedsel geen effect op blootstelling nilutamide Hoog % Voedsel geen effect op blootstelling

62 ADME Geneesmiddel Vd Eiwitbinding abirateron ~5630 L % enzalutamide ~110 L Enzalutamide: 97 98% M2: 95-97% bicalutamide?? 96% R-bicalutamide: 99.6% flutamide?? 94 96% nilutamide?? 80%

63 ADME Geneesmiddel Fase I enzymen Fase II enzymen abirateron CYP3A4 Major: UGT1A4, SULT2A1 Minor: UGT1A3 enzalutamide bicalutamide flutamide nilutamide Major: CYP2C8 Minor: CYP3A4 n.v.t. Via oxidatie en glucuronidering Omgezet in active metaboliet hydroxyflutamide Via oxidatie vrijwel volledig omgezet

64 Effect anti-androgeen op co-medicatie Geneesmiddel abirateron enzalutamide bicalutamide flutamide?? nilutamide Effect op co-medicatie Remt CYP2D6 & CYP2C8 V.b. CYP2D6 substraten: metoprolol, paroxetine, amitriptyline V.b. CYP2C8 substraten: pioglitazon, paclitaxel Induceert CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 v.b. CYP3A4 substraten: verapamil, ciclosporine, simvastatine, midazolam v.b. CYP2C9 substraten: tolbutamide, acenocoumarol v.b. CYP2C19 substraten: omeprazol, citalopram Remt CYP3A4 v.b. CYP3A4 substraten: verapamil, ciclosporine, simvastatine, midazolam Mogelijk remt microsomale afbraak??: Anticoagulantia, fenytoine, theofyline -table/ SPC van geneesmiddelen

65 Effect co-medicatie op anti-androgeen Geneesmiddel abirateron enzalutamide bicalutamide flutamide?? nilutamide?? Effect co-medicatie op anti-androgeen CYP3A4 inductoren vermijden V.b.: rifampicine, carbamazepine, fenytoine, St. Janskruid, CYP2C8 remmers vermijden V.b.: gemfibrozil, trimethoprim Oxidatie remmers vermijden: V.b.: cimetidine, ketoconazol SPC van de geneesmiddelen

66 ADME Geneesmiddel Faeces Urine abirateron 88% abiraterone acetaat 55% abiraterone 22% enzalutamide 13.6% enzalutamide 0.39% 5% 71% bicalutamide ~50% ~50% flutamide 4.2% Majority nilutamide % Majority

67 Effect van Hormoonbehandeling De kanker wordt niet genezen maar weggedrukt Gemiddeld 2 tot 3 jaar tot de kanker weer actief wordt

68 Behandeling van de botmetastasen Bestraling: Een effectieve behandeling om pijn te verminderen, slechts beperkt toegepast vanwege omliggende schade Zoledroninezuur ( Zometa) : elke 3 tot 4 weken toegediend wordt aanbevolen vooral bij botomplicaties Denosumab (Prolia): gelijkwaardig alternatief in de multidisciplinaire richtlijn.

69 Dank voor uw aandacht!