1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Quetiapin AB 25 mg filmomhulde tabletten Quetiapin AB 100 mg filmomhulde tabletten Quetiapin AB 150 mg filmomhulde tabletten Quetiapin AB 200 mg filmomhulde tabletten Quetiapin AB 300 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet van 25 mg bevat 25 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof(fen) met bekend effect: Lactose monohydraat equivalent aan 5,3 mg watervrij lactose. Elke tablet van 100 mg bevat 100 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof(fen) met bekend effect: Lactose monohydraat equivalent aan 21,2 mg watervrij lactose. Elke tablet van 150 mg bevat 150 mg quetiapine (als fumaraat) Hulpstof(fen) met bekend effect: Lactose monohydraat equivalent aan 31,7 mg watervrij lactose. Elke tablet van 200 mg bevat 200 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof(fen) met bekend effect: Lactose monohydraat equivalent aan 42,3 mg watervrij lactose. Elke tablet van 300 mg bevat 300 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof(fen) met bekend effect: Lactose monohydraat equivalent aan 63,5 mg watervrij lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Quetiapin AB 25 mg filmomhulde tablet is rond, met een diameter van 5,5 mm, biconvex, lichtoranje en met Q in een kant gegraveerd. Quetiapin AB 100 mg filmomhulde tablet is rond, met een diameter van 8,5 mm, biconvex, geel en met Q in een kant gegraveerd. Quetiapin AB 150 mg filmomhulde tablet is ovaal met dimensies van 6,9 mm x 13,8 mm, biconvex, lichtgeel en met Q in een kant gegraveerd. Quetiapin AB 200 mg filmomhulde tablet is ovaal met dimensies van 16 mm x 8,2 mm, biconvex, wit en met Q in een kant gegraveerd. Quetiapin AB 300 mg filmomhulde tablet is ovaal met dimensies van 19 mm x 7,6 mm, biconvex, wit en met Q in een kant en 300 in de andere kant gegraveerd. 1 / 23

2 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Quetiapin AB is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie. - Quetiapin AB is geïndiceerd voor de behandeling van bipolaire stoornissen: - voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornissen - voor de behandeling van ernstige depressieve episodes bij bipolaire stoornissen - voor de preventie van terugval bij patiënten met bipolaire stoornissen, bij patiënten van wie de manische of depressieve episode goed heeft gereageerd op behandeling met quetiapine. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Voor elke indicatie is er een verschillend toedieningsschema. Daarom moet ervoor gezorgd worden dat patiënten informatie krijgen over de geschikte dosering voor hun toestand. Volwassenen Voor de behandeling van schizofrenie Quetiapin AB moet tweemaal daags ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis voor de eerste vier dagen van de therapie is 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag 4). Vanaf dag 4 moet de dosis getitreerd worden tot de gebruikelijke werkzame dosis van 300 tot 450 mg/dag. Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid voor de individuele patiënt, kan de dosis aangepast worden binnen het bereik van 150 tot 750 mg/dag. Voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornissen Quetiapin AB moet tweemaal daags ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis voor de eerste vier dagen van de therapie is 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) en 400 mg (dag 4). Verdere doseringsaanpassingen tot 800 mg/dag tegen dag 6 moeten doorgevoerd worden met stappen niet groter dan 200 mg/ per dag. De dosis kan aangepast worden afhankelijk van de klinische reactie en de verdraagbaarheid voor de individuele patiënt, binnen het bereik van 200 tot 800 mg per dag. De gebruikelijke werkzame dosis ligt binnen het bereik van 400 tot 800 mg quetiapine/dag. Voor de behandeling van depressieve episodes bij bipolaire stoornissen Quetiapin AB moet eenmaal daags ingenomen worden voor het slapengaan. De totale dagelijkse dosis voor de eerste vier dagen van de therapie is 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag 4). De aanbevolen dagelijkse dosis is 300 mg. In klinisch onderzoek werd er geen extra nut waargenomen in de groep op 600 mg vergeleken met de groep op 300 mg (zie rubriek 5.1). Individuele patiënten kunnen nut ondervinden van een dosis van 600 mg. Doses groter dan 300 mg moeten ingezet worden door artsen met ervaring in de behandeling van bipolaire stoornissen. Bij individuele patiënten, in geval van problemen met tolerantie, heeft klinisch onderzoek uitgewezen dat een dosisverlaging tot een minimum van 200 mg overwogen kan worden. Preventie van terugval bij bipolaire stoornissen Voor preventie van terugval in manische, gemengde of depressieve episodes bij bipolaire stoornissen, moeten patiënten die goed hebben gereageerd op quetiapine voor de acute behandeling van bipolaire stoornissen de therapie bij dezelfde dosis voorzetten. De dosis kan aangepast worden, afhankelijk van de klinische reactie en de verdraagbaarheid voor de individuele 2 / 23

3 patiënt, binnen het bereik van 300 tot 800 mg/dag tweemaal daags. Het is belangrijk dat de laagste werkzame dosis wordt gebruikt bij de onderhoudstherapie. Bejaarden Zoals met andere antipsychotica en antidepressiva, moet quetiapine voorzichtig gebruikt worden bij bejaarden, vooral tijdens de opstartperiode. Het kan zijn dat de dosistitratie van quetiapine trager doorgevoerd moet worden, en dat de dagelijkse therapeutische dosis lager moet zijn, dan die gebruikt bij jongere patiënten, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid voor de individuele patiënt. De gemiddelde plasmaklaring van quetiapine lag 30-50% lager bij bejaarde patiënten dan bij jongere patiënten. De werkzaamheid en veiligheid werden niet bepaald bij patiënten boven 65 jaar met depressieve episodes in het kader van een bipolaire stoornis. Verminderde nierfunctie De dosis hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Verminderde leverfunctie Quetiapine wordt verregaand gemetaboliseerd door de lever. Daarom moet quetiapine voorzichtig gebruikt worden bij patiënten met een verminderde leverfunctie, vooral tijdens de opstartperiode. Patiënten met een verminderde leverfunctie moeten starten met 25 mg/dag. De dosering moet dagelijks verhoogd worden met stappen van mg/dag tot een doeltreffende dosering, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid voor de individuele patiënt. Kinderen en jongeren tot 18 jaar Quetiapin AB is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, bij gebrek aan gegevens ter ondersteuning van het gebruik in deze leeftijdsgroep. De beschikbare gegevens uit placebogecontroleerd klinisch onderzoek worden gegeven in de rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2. Toedieningswijze Quetiapin AB mag toegediend worden met of zonder voedsel. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van remmers van cytochroom P450 3A4, zoals hiv-proteaseremmers, azolantimycotica, erytromycine, claritromycine en nefazodon, is gecontra-indiceerd (zie ook rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aangezien quetiapine verschillende indicaties heeft, moet het veiligheidsprofiel individueel afgewogen worden naar de diagnose en de toegediende dosis voor de betreffende patiënt. Pediatrische populatie (10 tot 17 jaar): Quetiapin AB is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, bij gebrek aan gegevens ter ondersteuning van het gebruik in deze leeftijdsgroep. Klinisch onderzoek met quetiapine heeft aangetoond dat naast het bekende veiligheidsprofiel bij volwassenen (zie rubriek 4.8), sommige bijwerkingen met een hogere frequentie voorkwamen bij kinderen en jongeren dan bij 3 / 23

4 volwassenen (toegenomen eetlust, stijging in serumprolactine en extrapiramidale symptomen) en er werd er één waargenomen die niet optrad in onderzoek met volwassen (bloeddrukstijging). Veranderingen in schildklierwerking werden ook waargenomen bij kinderen en jongeren. Bovendien werden de gevolgen voor de veiligheid op lange termijn van de behandeling met quetiapine op de groei en maturatie niet bestudeerd na 26 weken. De gevolgen op lange termijn voor de cognitieve en gedragsontwikkeling zijn niet bekend. In placebogecontroleerd klinisch onderzoek met kinderen en jongeren ging de behandeling met quetiapine bij patiënten behandeld voor schizofrenie en bipolaire manie gepaard met een toegenomen incidentie van extrapiramidale symptomen (EPS) vergeleken met placebo (zie rubriek 4.8). Zelfmoord/suïcidale gedachten of klinische verergering: Depressie is geassocieerd met een verhoogd risico van suïcidaal denken, zelfverwonding en zelfdoding (voorvallen die verband houden met zelfdoding). Dit risico houdt aan tot beduidende remissie wordt bereikt. Aangezien er geen verbetering zou kunnen optreden tijdens de eerste paar weken behandeling of langer, moeten patiënten nauwlettend worden gevolgd tot een verbetering wordt waargenomen. De algemene klinische ervaring met alle antidepressieve therapieën is dat het risico op zelfdoding kan toenemen in de vroege stadia van herstel. Bovendien moeten artsen rekening houden met de mogelijkheid op zelfdodingsvoorvallen na een plotse stopzetting van de quetiapinebehandeling, vanwege de bekende risicofactoren voor de behandelde aandoening. Andere psychiatrische aandoeningen waarvoor quetiapine wordt voorgeschreven kunnen ook gepaard gaan met een hoger risico op zelfdodingsgerelateerde voorvallen. Bovendien kunnen deze toestand een co-morbiditeit zijn van depressieve stoornissen. Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen moeten daarom worden genomen bij de behandeling van patiënten met andere psychische stoornissen. Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan zelfdoding gerelateerde voorvallen, of die een significante graad van suïcidale ideatie vertonen vóór het begin van de behandeling, is bekend dat ze een hogere kans lopen op suïcidale gedachten of zelfdodingspogingen, en zij moeten tijdens de behandeling nauwlettend worden gevolgd. Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken op antidepressiva bij volwassen patiënten met psychische stoornissen wees op een hoger risico op suïcidaal gedrag met antidepressiva dan met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar. Nauwlettend toezicht op patiënten en vooral die met een hoog risico is vereist bij deze geneesmiddeltherapie, vooral in het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten gewaarschuwd worden over de noodzaak om goed te letten op klinische verergering, suïcidale ideatie/gedragingen of gedachten en ongewone veranderingen in hun gedrag en onmiddellijk medische hulp zoeken als deze symptomen opduiken. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken over korte termijn bij patiënten met ernstige depressie in bipolaire stoornissen werd een toegenomen voorvallen van zelfdodingsrisico waargenomen bij volwassenen (jonger dan 25 jaar) die werden behandeld met quetiapine, dan bij die behandeld met placebo (respectievelijk 3,0% t.o.v. 0%). Extrapiramidale symptomen: In placebogecontroleerd klinisch onderzoek met volwassen patiënten werd quetiapine geassocieerd met een hogere incidentie van extrapiramidale symptomen (EPS) dan placebo bij patiënten behandeld voor ernstige depressie bij bipolaire stoornissen (zie rubrieken 4.8 en 5.1). 4 / 23

5 Het gebruik van quetiapine werd in verband gebracht met de ontwikkeling van acathisie, gekenmerkt door een subjectief onaangename of zorgwekkende rusteloosheid en de noodzaak om te bewegen, die vaak gepaard gaat met het onvermogen om stil te zitten of te staan. De kans hierop is hoger in de eerste paar weken van de behandeling. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan een dosisverhoging schadelijk zijn. Tardieve dyskinesie: Als tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie zich voordoen, moet dosisverlaging of beëindiging van de behandeling met quetiapine overwogen worden. De symptomen van tardieve dyskinesie kunnen verergeren of zelfs ontstaan na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8). Slaperigheid en duizeligheid: De behandeling met quetiapine werd geassocieerd met slaperigheid en aanverwante symptomen, zoals sedatie (zie rubriek 4.8). In klinisch onderzoek voor de behandeling van patiënten met bipolaire depressie, begonnen deze gewoonlijk binnen de eerste 3 dagen van de behandeling en waren ze overwegend licht tot matig in intensiteit. Bij patiënten met bipolaire depressie die ernstige slaperigheid ondervinden kan vaker contact nodig zijn gedurende minstens 2 weken vanaf het begin van de slaperigheid, of tot de symptomen verbeteren en beëindiging van de behandeling overwogen kan moeten worden. De behandeling met quetiapine werd in verband gebracht met orthostatische hypotensie en de daarmee gepaard gaande duizeligheid (zie rubriek 4.8). Net als slaperigheid begint dit gewoonlijk tijdens de dosistitratieperiode in het begin. Hierdoor kan het aantal accidentele letsels toenemen (vallen), vooral bij de bejaarde populatie. Daarom moeten patiënten het advies krijgen om voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van de medicatie. Cardiovasculair: Quetiapine moet voorzichtig gebruikt worden bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen, cerebrovasculaire aandoeningen, of andere aandoeningen die de vatbaarheid voor hypotensie verhogen. Quetiapine kan orthostatische hypotensie induceren, vooral tijdens de starttitratieperiode en daarom moet dosisverlaging of een geleidelijkere titratie overwogen worden als dit zich voordoet. Een trager titratieschema kan overwogen worden bij patiënten met onderliggende cardiovasculaire aandoeningen. Toevallen: In gecontroleerd klinisch onderzoek was er geen verschil in de incidentie van toevallen bij patiënten behandeld met quetiapine of placebo. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie van toevallen bij patiënten met een voorgeschiedenis van toevalsstoornissen. Net als met andere antipsychotica, is voorzichtigheid aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies (zie rubriek 4.8). Maligne antipsychoticasyndroom: Maligne antipsychoticasyndroom werd geassocieerd met antipsychotische behandelingen, ook met quetiapine (zie rubriek 4.8). De klinische tekenen omvatten hyperthermie, veranderde geestestoestand, spierstijfheid, autonome instabiliteit, en stijging in creatinefosfokinase. In dit geval moet de behandeling met quetiapine tabletten gestopt worden en de geschikte medische behandeling gegeven worden. 5 / 23

6 Ernstige neutropenie: Ernstige neutropenie (neutrofielentelling <0,5 x 10 9 /l) werd soms gemeld in klinisch onderzoek met quetiapine. De meeste gevallen van ernstige neutropenie traden op binnen een paar maanden na de aanvang van de therapie met quetiapine. Er was schijnbaar geen dosisverhouding. De ervaring na het in de handel brengen wees uit dat leukopenie en/of neutropenie verdween na de beëindiging van de behandeling met quetiapine. Mogelijke risicofactoren voor neutropenie omvatten bestaande lage aantallen witte bloedcellen (WBC) en voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde neutropenie. De behandeling met quetiapine moet stopgezet worden bij patiënten met een neutrofielentelling <1,0 x 10 9 /l. De patiënten moeten onder toezicht gehouden worden voor tekenen en symptomen van infectie en het aantal neutrofielen moet gevolgd worden (tot ze hoger zijn dan 1,5, 9 x 10/l) (zie rubriek 5,1). Er moet rekening gehouden worden met neutropenie bij patiënten met een infectie of koorts, vooral in afwezigheid van duidelijke voorbestemmende factoren en dit moet op de klinisch gepaste wijze behandeld worden. Interacties: Zie ook rubriek 4.5. Bij gelijktijdig gebruik van quetiapine met een sterke leverenzyminductor zoals carbamazepine of fenytoïne verlaagt de plasmaconcentratie van quetiapine aanzienlijk en dit kan de werkzaamheid van quetiapine beïnvloeden. Bij patiënten die een leverenzyminductor krijgen, mag de quetiapinebehandeling alleen opgestart worden als de arts oordeelt dat de voordelen van quetiapine opwegen tegen de risico's van stoppen met de leverenzyminductor. Het is belangrijk dat elke verandering in de inductor geleidelijk gebeurt, en dat deze zo nodig vervangen wordt door een nietinductor (bv. natriumvalproaat). Gewicht: Gewichtstoename werd gemeld bij patiënten die behandeld worden met quetiapine, en moet op de klinisch geschikte wijze en in overeenstemming met de richtlijnen voor het gebruikte antipsychoticum aangepakt worden (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Hyperglykemie: Hyperglykemie en/of ontwikkeling of exacerbatie van suikerziekte soms geassocieerd met ketoacidose of coma werden zelden gemeld, inclusief enkele fatale gevallen (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld die een voorbestemmende factor kan zijn. De geschikte klinische opvolging is raadzaam, in overeenstemming met de richtlijnen voor het gebruikte antipsychoticum. Patiënten behandeld met een antipsychoticum, ook quetiapine, moeten onder observatie gehouden worden voor tekenen en symptomen van hyperglykemie, (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus moeten regelmatig worden onderzocht op verergering van de glucosecontrole. Het gewicht moet regelmatig opgevolgd worden. Lipiden: Stijgingen in triglyceriden, LDL en totaal cholesterol, en dalingen in HDL cholesterol werden waargenomen in klinisch onderzoek met quetiapine (zie rubriek 4.8). Lipideveranderingen moeten beheerst worden volgens de klinische voorschriften. Metabolisch risico: Vanwege de waargenomen veranderingen in gewicht, suikerspiegel (zie hyperglykemie) en lipiden in klinisch onderzoek, kunnen patiënten (ook die met normale uitgangswaarden) een verergering 6 / 23

7 meemaken van hun metabolisch risicoprofiel, dat aangepakt moet worden zoals klinisch aangewezen (zie ook rubriek 4.8). Verlenging van het QT-interval: In klinisch onderzoek en bij gebruik in overeenstemming met de SPK werd quetiapine niet geassocieerd met een aanhoudende verlenging in het absolute QT-interval. Sinds het in de handel brengen werd voor quetiapine verlenging van het QT-interval gemeld bij de therapeutische doses (zie rubriek 4.8) en bij overdosering (zie rubriek 4.9). Net als met andere antipsychotica is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van quetiapine aan patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of een familiale voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval. Ook is voorzichtigheid geboden als quetiapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, en gelijktijdige neuroleptica, vooral bij bejaarden, bij patiënten met congenitaal lang QTsyndroom, congestief hartfalen, harthypertrofie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.5). Afbouw: Acute ontwenningssymptomen zoals slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid, en irriteerbaarheid werden beschreven na plotse stopzetting van de behandeling met quetiapine. Geleidelijke afbouw over een periode van ten minste één tot twee weken is raadzaam (zie rubriek 4.8). Bejaarde patiënten met psychose als gevolg van dementie: Quetiapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met psychose als gevolg van dementie. Er werd een stijging met ongeveer een factor 3 waargenomen in het risico op cerebrovasculaire bijwerkingen in gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken in de dementiepopulatie met sommige atypische antipsychotica. Het mechanisme achter dit hogere risico is niet bekend. Een hoger risico kan niet uitgesloten worden voor andere antipsychotica of andere patiëntenpopulaties. Quetiapine moet voorzichtig gebruikt worden bij patiënten met risicofactoren voor beroerte. In een meta-analyse van atypische antipsychotica werd gemeld dat bejaarde patiënten met psychose als gevolg van dementie een hoger risico liepen op overlijden dan met placebo. In twee placebogecontroleerde onderzoeken van quetiapine over 10 weken in dezelfde patiëntenpopulatie (n=710; gemiddelde leeftijd: 83 jaar; bereik: jaar) was de incidentie van de mortaliteit bij patiënten behandeld met quetiapine 5,5% t.o.v. 3,2% in de placebogroep. De patiënten in deze onderzoeken overleden door uiteenlopende oorzaken die consistent waren met de verwachtingen voor deze populatie. Deze gegevens bevestigen geen causaal verband tussen de behandeling met quetiapine en overlijden bij bejaarde patiënten met dementie. Slikstoornissen: Slikstoornissen (zie rubriek 4.8) werden gemeld met quetiapine. Quetiapine moet voorzichtig gebruikt worden bij risicopatiënten voor aspiratiepneumonie. Constipatie en darmobstructie Constipatie is een risicofactor voor darmobstructie. Constipatie en darmobstructie werden gemeld met quetiapine (zie 4.8 Bijwerkingen.). Dit omvat melding van dodelijke gevallen bij patiënten die een hoger risico lopen op darmobstructie, ook zij die meervoudige gelijktijdige medicatie krijgen die de darmmotiliteit verminderen en/of die geen symptomen van constipatie zouden melden. Veneuze trombo-embolie (VTE): Gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) werden gemeld bij gebruik van antipsychotica. Aangezien met antipsychotica behandelde patiënten vaak verworven risicofactoren vertonen voor 7 / 23

8 VTE, moeten alle mogelijke risicofactoren voor VTE opgespoord worden vóór en tijdens de behandeling met quetiapine en er moeten preventieve maatregelen getroffen worden. Pancreatitis: Pancreatitis werd gemeld in klinisch onderzoek en na het in de handel brengen. Hoewel bij de meldingen na het in de handel brengen niet alle gevallen verwarrende risicofactoren vertoonden, hadden veel patiënten factoren waarvan bekend is dat ze verband houden met pancreatitis, zoals een stijging in triglyceriden (zie rubriek 4.4 Lipiden), galstenen en alcoholgebruik. Aanvullende informatie: Gegevens over quetiapine in combinatie met divalproëx of lithium bij acute matige tot ernstige manische episodes is beperkt; de combinatietherapie werd echter goed verdragen (zie rubriek 4.8 en 5.1). De gegevens toonden een additief effect na week 3. Lactose: Quetiapin AB bevat lactose monohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, deficiëntie in lactase of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gezien de primaire effecten van quetiapine op het centraal zenuwstelsel, moet quetiapine voorzichtig gebruikt worden bij combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en alcohol. Cytochroom P450 (CYP) 3A4 is het enzym dat hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor het metabolisme van quetiapine door cytochroom P450. In een interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers, veroorzaakte gelijktijdige toediening van quetiapine (dosering van 25mg) met ketoconazol, een CYP3A4-remmer, een 5- tot 8-voudige toename van de AUC van quetiapine. Op basis hiervan is gelijktijdig gebruik van quetiapine met CYP3A4-remmers gecontra-indiceerd. Het is ook niet aanbevolen om pompelmoessap te consumeren tijdens de behandeling met quetiapine. In een onderzoek met herhaalde toediening bij patiënten voor de evaluatie van de farmacokinetiek van quetiapine ingenomen vóór en tijdens de behandeling met carbamazepine (een bekende leverenzyminductor), versnelde gelijktijdige toediening van carbamazepine significant de klaring van quetiapine. Door deze versnelde klaring verminderde de systemische blootstelling aan quetiapine (gemeten aan de AUC) tot een gemiddelde van 13% van de blootstelling tijdens toediening van quetiapine alleen; er werd evenwel een groter effect waargenomen bij sommige patiënten. Als gevolg van deze interactie kunnen lagere plasmaconcentraties voorkomen, wat de werkzaamheid van quetiapine kan beïnvloeden. Gelijktijdige toediening van quetiapine en fenytoïne (een andere microsomale enzyminductor) versnelde de klaring van quetiapine sterk met ongeveer 450%. Bij patiënten die een leverenzyminductor krijgen, mag de quetiapinebehandeling alleen opgestart worden als de arts oordeelt dat de voordelen van quetiapine opwegen tegen de risico's van stoppen met de leverenzyminductor. Het is belangrijk dat elke verandering in de inductor geleidelijk wordt doorgevoerd, en dat deze zo nodig vervangen wordt door een niet-inductor (bv. natriumvalproaat) (zie rubriek 4.4). 8 / 23

9 De farmacokinetiek van quetiapine werd niet significant veranderd door gelijktijdige toediening van de antidepressiva imipramine (een bekende CYP 2D6-remmer) of fluoxetine (een bekende remmer van CYP 3A4 en CYP 2D6). De farmacokinetiek van quetiapine werd niet significant veranderd door gelijktijdige toediening van de antipsychotica risperidon of haloperidol. Gelijktijdig gebruik van quetiapine en thioridazine versnelde de klaring van quetiapine met ongeveer 70 %. De farmacokinetiek van quetiapine veranderde niet na gelijktijdige toediening met cimetidine. De farmacokinetiek van lithium werd niet veranderd bij gelijktijdige toediening met quetiapine. In een gerandomiseerd onderzoek over 6 weken met lithium en quetiapinetabletten met verlengde afgifte t.o.v. placebo en quetiapinetabletten met verlengde afgifte bij volwassen patiënten met acute manie, werd een hogere incidentie van extrapiramidale voorvallen (met name tremor), slaperigheid en gewichtstoename waargenomen in de groep die lithium kreeg dan in de groep die placebo kreeg (zie rubriek 5.1). De farmacokinetiek van natriumvalproaat en quetiapine veranderden niet in klinisch relevante mate bij gelijktijdige toediening. Uit een retrospectief onderzoek bij kinderen en jongeren die valproaat, quetiapine, of beide kregen, bleek er een hogere incidentie van leukopenie en neutropenie te zijn in de groep die de combinatie kreeg dan in de groepen op monotherapie. Officieel interactie-onderzoek met vaak gebruikte cardiovasculaire geneesmiddelen werden niet uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden als quetiapine gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het elektrolytenevenwicht verstoren of het QTc-interval verlengen. Er zijn meldingen van vals positieve resultaten in enzymimmunoassay's voor methadon en tricyclische antidepressiva bij patiënten die quetiapine hadden gebruikt. Bevestiging van de twijfelachtige resultaten van de immunoassayscreening door een geschikte chromatografische techniek is aanbevolen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap De veiligheid en werkzaamheid van quetiapine voor zwangerschap bij mensen werd nog niet bepaald. Tot op heden zijn er uit dierenexperimenten geen aanwijzingen dat het schadelijk is, hoewel de mogelijke effecten op het foetale oog nog niet werden onderzocht. Daarom mag quetiapine alleen gebruikt worden tijdens de zwangerschap als de voordelen uitstijgen boven de mogelijke risico's. Na zwangerschappen waarbij quetiapine werd gebruikt, werden neonatale ontwenningssymptomen waargenomen. Pasgeborenen blootgesteld aan antipsychotica (ook quetiapine) tijdens het derde trimester van de zwangerschap lopen een risico op bijwerkingen na de geboorte, zoals extrapiramidale en/of ontwenningssymptomen die in ernst en duur kunnen variëren. Er zijn meldingen van rusteloosheid, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood, of zuigstoornissen. Pasgeborenen moeten dus zorgvuldig gevolgd worden. 9 / 23

10 Borstvoeding Er zijn meldingen gepubliceerd van uitscheiding van quetiapine in de menselijke moedermelk, maar de graad van uitscheiding was niet consistent. Vrouwen die borstvoeding geven, moeten daarom de raad krijgen borstvoeding te vermijden zolang ze quetiapine gebruiken. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Gezien de effecten op het primaire centrale zenuwstelsel, kan quetiapine interfereren met activiteiten die een alerte geest vereisen. Daarom moet patiënten aangeraden worden om geen voertuig te besturen of machines te bedienen tot de individuele gevoeligheid bekend is. 4.8 Bijwerkingen De vaakst gemelde bijwerkingen (ADR's) voor quetiapine( 10%) zijn slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, droge mond, ontwenningssymptomen, stijging van de triclyceridespiegel, stijging van het totale cholesterolgehalte (voornamelijk LDL), daling van het HDL cholesterolgehalte, daling in hemoglobine en extrapiramidale symptomen. De incidentie van ADR's geassocieerd met quetiapine worden hieronder in de tabel weergegeven naar het model aanbevolen door de Raad voor Internationale Organisaties van Medische Wetenschappen (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS III Working Group 1995). De frequenties van de bijwerkingen werden als volgt gerangschikt: zeer vaak (>1/10), vaak (>1/100 tot <1/10), soms (>1/1.000 tot <1/100), zelden (>1/ tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: Soms: Zelden: Niet bekend: Immuunsysteemaandoeningen Soms: Zeer zelden: Endocriene aandoeningen Daling in hemoglobine 23 Leukopenie 1,29, verlaagd aantal neutrofielen, verhoogd aantal eosinofielen 28 Trombocytopenie, anemie, verlaagd aantal trombocyten 14 Agranulocytose 27 Neutropenie 1 Overgevoeligheid (inclusief allergische huidreacties) Anafylactische reactie 6 Hyperprolactinemie 16, daling in totaal T 4 25, daling in vrij T 4 25, daling in totaal T 3 25, stijging in TSH 25 Daling in vrij T 25 3, hypothyreoïdie 22 Soms: Onaangepaste uitscheiding van antidiuretisch Zeer zelden: hormoon Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Stijging in serumtriglyceridenconcentraties 11, 31, 10 / 23

11 stijging in totaal cholesterol (overwegend LDLcholesterol) 12,31, daling in HDL cholesterol 18, 31, 9, 31 gewichtstoename Soms: Zelden: Psychische stoornissen Zelden: Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Soms: Hartaandoeningen Soms: Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen Zelden: Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Soms: Zelden: Lever- en galaandoeningen Soms Toegenomen eetlust, verhoogde suikerspiegel tot 7, 31 hyperglykemische concentraties Hyponatriëmie 20 1, 5, 6, diabetes mellitus Metabolisch syndroom 30 Abnormale dromen en nachtmerries, suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag*** 21 Slaapwandelen en verwante reacties zoals praten in de slaap en aan slaap gerelateerde eetstoornis Duizeligheid 4, 17, slaperigheid 2, 17, hoofdpijn 1, 22 extrapiramidale symptomen dysartrie Toevallen 1, rusteloze benensyndroom, tardieve dyskinesie 1, 6, syncope 4, 17, Tachycardie 4, palpitaties 24 1, 13, 19 Verlenging van het QT-interval Bradycardie 33 Troebel zicht 4, 17 Orthostatische hypotensie Veneuze trombo-embolie 1 Dyspneu 24 Rhinitis, Droge mond Constipatie, dyspepsie, braken 26 Slikstoornissen 8 Pancreatitis 1, darmobstructie/ileus Stijging in serumalanineaminotransferase (ALAT) 3, stijging in gamma-gt-concentraties 3 Stijging in serumaspartaataminotransferase (ASAT) 3 Geelzucht 6, hepatitis Zelden: 11 / 23

12 Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: Angio-oedeem 6, stevens-johnson-syndroom 6 Niet bekend: Syndroom van Lyell, erythema multiforme Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: Rabdomyolyse Nier-en urinewegaandoeningen Soms: Urineretentie Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Niet bekend: Neonataal geneesmiddelontwenningssyndroom 32. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: Seksuele dysfunctie Zelden: Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Galactorroe, zwelling van de borsten, menstruatiestoornissen Ontwenningssymptomen 1,10 Lichte asthenie, perifeer oedeem, prikkelbaarheid, koorts Zelden: Maligne antipsychoticasyndroom 1 Onderzoeken Zelden: Stijging in de bloedspiegel van creatinefosfokinase 15 (1) Zie rubriek 1,4,4 (2) Slaperigheid kan optreden, gewoonlijk tijdens de eerste twee weken van de behandeling. Deze verdwijnt over het algemeen als de behandeling met quetiapine wordt voortgezet. (3) Asymptomatische stijgingen (verschuiving van normaal tot > 3X ULN op om het even welk ogenblik) in serumtransaminasen (ALAT, ASAT) of gamma-gt concentraties werden waargenomen bij sommige patiënten die quetiapine kregen. Deze stijgingen waren gewoonlijk omkeerbaar als de behandeling met quetiapine werd voortgezet. (4) Net als met andere antipsychotica met alfa1-adrenerge blokkerende activiteit, kan quetiapine vaak orthostatische hypotensie induceren, geassocieerd met duizeligheid, tachycardie en bij sommige patiënten, syncope, vooral tijdens begintitratieperiode (zie rubriek 4.4). (5) Exacerbatie van bestaande diabetes werd in zeer zeldzame gevallen gemeld. (6) De berekening van de frequentie voor deze bijwerkingen is afkomstig uit gegevens verkregen na het in de handel brengen. (7) Nuchtere suikerspiegel 126mg/dl ( 7,0 mmol/l) of een niet-nuchtere suikerspiegel 200mg/dl ( 11,1 mmol/l) bij ten minste één gelegenheid. (8) Een stijging in de frequentie van slikstoornissen met quetiapine t.o.v. placebo werd alleen waargenomen in de klinisch onderzoek naar bipolaire depressie. (9) Gebaseerd op een gewichtstoename >7% t.o.v. begin. Komt overwegend voor in de eerste weken van de behandeling bij volwassenen. (10) De volgende ontwenningssymptomen werden het vaakst waargenomen in acute placebogecontroleerde, monotherapeutische klinische onderzoeken ter evaluatie van ontwenningssymptomen: slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid en irriteerbaarheid. De incidentie van deze reacties verminderden significant 1 week na stopzetting. (11) Triglyceriden 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (patiënten 18 jaar) of 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (patiënten <18 jaar) in ten minste één geval. (12) Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (patiënten 18 jaar) of 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (patiënten <18 jaar) in ten minste één geval. Zeer vaak werd een daling in LDL-cholesterol met 30 mg/dl (0,769 mmol/l) waargenomen. De gemiddelde verandering bij patiënten die deze stijging meemaakten was 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l). (13) Zie tekst hieronder. 12 / 23

13 (14) Bloedplaatjes 100 x 10 9 /l in ten minste één geval. (15) Op basis van meldingen over bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek over een stijging van bloedcreatinefosfokinase zonder associatie met maligne antipsychoticasyndroom. (16) Prolactineconcentratie (patiënten>18 jaar): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) mannen; >30 /l (>1304,34 pmol/l) vrouwen op om het even welk ogenblik. (17) Kan leiden tot vallen. (18) HDL-cholesterol: <40 mg/dm (1,025 mmol/l) bij mannen; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) bij vrouwen op om het even welk ogenblik. (19) Incidentie van patiënten met een QTc-verschuiving van <450 msec tot 450 msec met een toename van 30 msec. In placebogecontroleerd onderzoek met quetiapine is de gemiddelde verandering en de incidentie van patiënten met een klinisch significante verschuiving vergelijkbaar voor quetiapine en placebo. (20) Verschuiving van >132 mmol/l tot 132 mmol/l in ten minste één geval. (21) Gevallen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag werden gemeld tijdens de behandeling met quetiapine of vroeg na de beëindiging van de behandeling (zie rubrieken 4.4 en 5.1). (22) Zie rubriek 5.1 (23) Daling in hemoglobine tot 13 g/dl (8,07 mmol/l) mannen, 12 g/dl (7,45 mmol/l) vrouwen in ten minste geval kwam voor bij 11% van de quetiapinepatiënten in alle onderzoeken, inclusief open vervolgonderzoeken. Voor deze patiënten bedroeg de gemiddelde maximale daling in hemoglobine op om het even welk ogenblik -1,50 g/dl. (24) Deze meldingen traden vaak op bij toestanden van tachycardie, duizeligheid, orthostatische hypotensie, en/of onderliggende hart/ademhalingsaandoeningen. (25) Gebaseerd op verschuivingen t.o.v. de normale basiswaarden tot potentieel klinisch ernstige waarde op elk tijdstip in de onderzoeken na het bepalen van de uitgangswaarden. Verschuiving in de waarden voor totaal T 4, vrij T 4, totaal T 3 en vrij T 3 zijn gedefinieerd als <0,8 x LLN (pmol/l) en een verschuiving in TSH is > 5 mie/l op om het even welk ogenblik. (26) Gebaseerd op een hogere frequentie van braken bij bejaarde patiënten ( 65 jaar). (27) Op basis van een verschuiving in de neutrofielen van 1,5 x 10 9 /l in het begin naar <0,5 x 10 9 /l op om het even welk ogenblik tijdens de behandeling en op basis van patiënten met ernstige neutropenie (<0,5 x 10 9 /l) en infectie tijdens alle klinische onderzoeken met quetiapine (zie rubriek 4.4. (28) Gebaseerd op verschuivingen t.o.v. de normale basiswaarden tot potentieel klinisch ernstige waarde op elk tijdstip in de onderzoeken na het bepalen van de uitgangswaarden. Verschuivingen in eosinofielen zijn gedefinieerd als >1x 10 9 cellen/l) op om het even welk ogenblik. (29) Gebaseerd op verschuivingen t.o.v. de normale basiswaarden tot potentieel klinisch ernstige waarde op elk tijdstip in de onderzoeken na het bepalen van de uitgangswaarden. Verschuivingen in eosinofielen zijn gedefinieerd als >3x 10 9 cellen/l) op om het even welk ogenblik. (30) Gebaseerd op meldingen van metabolisch syndroom uit alle klinisch onderzoeken met quetiapine. (31) Bij sommige patiënten werd een verergering van meer dan één van de metabolische factoren van gewicht, suikerspiegel en lipiden waargenomen in klinisch onderzoek (zie rubriek 4.4). (32) Zie rubriek 4.6. (33) Kan optreden tijdens of in het begin van de behandeling en gepaard gaan met hypotensie en/of syncope. Frequentie gebaseerd op meldingen van bijwerkingen van bradycardie en aanverwante voorvallen in alle klinische onderzoeken met quetiapine. Gevallen van verlenging van het QT-interval, ventriculaire aritmie, plotse onverklaarbare dood, hartstilstand en torsades de pointes werden gemeld bij gebruik van neuroleptica en deze worden beschouwd als klasseneffecten. Kinderen en jongeren (10 tot 17 jaar) Met dezelfde bijwerkingen als eerder beschreven voor volwassenen moet rekening gehouden worden voor kinderen en jongeren. De volgende tabel somt de bijwerkingen op die optreden in een hogere frequentiecategorie bij kinderen en jongeren (10-17 jaar) dan in de volwassen populatie of bijwerkingen die niet waargenomen werden bij de volwassen populatie. 13 / 23

14 Tabel 2 Bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar bij behandeling met quetiapine die optreden met een hogere frequentie dan bij volwassenen, of die niet waargenomen worden in de volwassen populatie De frequenties van de bijwerkingen werden als volgt onderverdeeld: zeer vaak (>1/10), vaak (>1/100 tot <1/10), soms (>1/1.000 tot <1/100), zelden (>1/ tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), onbekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens) Endocriene stoornissen Zeer vaak: Stijgingen in prolactine 1 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Bloedvataandoeningen Toegenomen eetlust Extrapiramidale symptomen 3 Syncope Zeer vaak: Stijging van de bloeddruk 2 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Rhinitis Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Braken Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Irriteerbaarheid 3 (1) Prolactineconcentraties (patiënten < 18 jaar):>20 µg/l (>869,56 pmol/l) bij jongens;>26 µg/l (>1130,428 pmol/l) bij meisjes op om het even welk ogenblik. Minder dan 1% van de patiënten had een stijging tot een prolactinespiegel >100 µg/l. (2) Gebaseerd op verschuivingen boven de klinisch significante drempels (aangepast naar de criteria van de National Institutes of Health) of stijging >20mmHg voor de systolische of >10 mmhg voor de diastolische bloeddruk op om het even welk ogenblik in twee acute (3-6 weken) placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en jongeren. (3) Opmerking: De frequentie is consistent met die waargenomen bij volwassenen, maar irriteerbaarheid kan gepaard gaan met andere klinische gevolgen bij kinderen en jongeren dan bij volwassenen. (4) Zie rubriek 5.1. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/40, B-1060 BRUSSEL Website: patientinfo@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Over het algemeen waren de gemelde tekenen en symptomen die van een versterking van de farmacologische effecten, zoals sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie. 14 / 23

15 Overdosering kan leiden tot verlengd QT-interval, toevallen, status epilepticus, rabdomyolyse, ademhalingsdepressie, urineretentie, verwardheid, delier en/of rusteloosheid, coma en overlijden. Behandeling van overdosering Er is geen specifiek antidotum voor quetiapine. Bij ernstige tekenen moet de mogelijkheid van polymedicatie overwogen worden, en intensieve verzorging is aanbevolen, waaronder het openen en open houden van de luchtwegen, om een adequate zuurstoftoevoer en beademing te garanderen, en opvolging en ondersteuning van het hart- en vaatstelsel. Op basis van gepubliceerde literatuur kunnen patiënten met delier en rusteloosheid en een duidelijk anticholinergisch syndroom behandeld worden met fysostigmine, 1-2 mg (onder continue controle door ecg). Dit is niet aanbevolen als standaardbehandeling, vanwege het mogelijke negatieve effect van fysostigmine op de hartgeleiding. Fysostigmine kan gebruikt worden als er geen afwijkingen te zien zijn op het ecg. Gebruik fysostigmine niet in geval van dysritmie, hartblokkade van alle graden of verbreding van het QRS-interval. De preventie van de absorptie bij overdosering werd niet onderzocht, maar een maagspoeling kan geïndiceerd zijn bij ernstige vergiftiging en zo mogelijk binnen één uur na inslikken. Toediening van actieve kool moet overwogen worden. Bij overdosering met quetiapine moet resistente hypotensie behandeld worden met de geschikte maatregelen zoals intraveneuze vochttoediening en/of sympathicomimetica. Adrenaline en dopamine moeten vermeden worden, omdat bèta-stimulatie de hypotensie kan verergeren bij door quetiapine geïnduceerde alfa-blokkade. Nauwlettend medisch toezicht en opvolging moeten volgehouden worden tot de patiënt hersteld is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antipsychotica. ATC-code: N 05 AH 04 Werkingsmechanisme Quetiapine is een atypisch antipsychoticum. Quetiapine en de actieve humane plasmametaboliet, norquetiapine, interageren met een breed bereik van neurotransmitterreceptoren. Quetiapine en norquetiapine vertonen affiniteit voor serotonine-(5ht 2 ) en dopamine D 1 en D 2 receptoren in de hersenen. Verondersteld wordt dat deze combinatie van receptorantagonisme met een hogere selectiviteit voor 5HT 2 ten opzichte van D 2 receptoren, bijdraagt aan de klinische antipsychotische eigenschappen en de lage kans op extrapiramidale bijwerkingen (EPS) van quetiapine vergeleken met typische antipsychotica. Norquetiapine heeft bovendien ook een hoge affiniteit voor de noradrenalinetransporter (NET). Quetiapine en norquetiapine hebben ook een hoge affiniteit voor histaminerge en adrenerge α 1 receptoren, met een lagere affiniteit voor adrenerge α 2 - en serotonine 5HT 1 A receptoren. Quetiapine heeft geen waarneembare affiniteit voor muscarine- of benzodiazepinereceptoren. Farmacodynamische effecten Quetiapine is actief in tests voor antipsychotische activiteit, zoals geconditioneerde vermijding. Het blokkeert ook de werking van dopamineagonisten, hetzij gemeten aan het gedrag of elektrofysiologisch, en verhoogt de concentratie van de dopaminemetaboliet, een neurochemische index voor D 2 -receptorblokkade. 15 / 23

16 In preklinische predictietests voor EPS is quetiapine niet vergelijkbaar met typische antipsychotica en heeft het een atypisch profiel. Quetiapine produceert geen dopamine D 2 -receptor supersensitiviteit na chronische toediening. Quetiapine produceert alleen zwakke katalepsie bij doeltreffende dopamine D 2 -receptorblokkerende doses. Quetiapine is selectief voor het limbische systeem door productie van depolarisatieblokkade van het mesolimbische, maar niet van de striatonigrale dopaminebevattende neuronen na chronische toediening. Quetiapine vertoont een minimale dystonisch vermogen bij met haloperidol gesensibiliseerde of geneesmiddel-naïeve cebusapen na acute en chronische toediening (zie rubriek 4.8). Klinische werkzaamheid Schizofrenie In drie placebogecontroleerde klinisch onderzoeken bij patiënten met schizofrenie met variabele doses quetiapine, waren er geen verschillen tussen de groepen op quetiapine en placebo in de incidentie van EPS of gelijktijdig gebruik van anticholinergica. Een placebogecontroleerd onderzoek voor de evaluatie van vaste doses quetiapine over het bereik van 75 tot 750 mg/dag vertoonde geen aanwijzingen van een stijging in EPS of het gebruik van gelijktijdige anticholinergica. De werkzaamheid op lange termijn van quetiapine met onmiddellijke afgifte in de preventie van schizofrene recidieven werd niet gecontroleerd in blind klinisch onderzoek. In open onderzoek bij patiënten met schizofrenie, was quetiapine doeltreffend voor het behoud van klinische verbetering tijdens een onderhoudstherapie bij patiënten die een initiële respons vertoonden op de behandeling, wat wijst op enige werkzaamheid op lange termijn. Bipolaire stoornissen In vier placebogecontroleerde klinisch onderzoeken voor de evaluatie van quetiapinedoses tot 800 mg/dag voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes, twee in monotherapie en twee als combinatietherapie met lithium of divalproëx, waren er geen verschillen tussen de groepen op quetiapine en placebo in de incidentie van EPS of gelijktijdig gebruik van anticholinergica. Bij de behandeling van matige tot ernstige manische episodes vertoonde quetiapine een betere werkzaamheid dan placebo in het terugdringen van manische symptomen na 3 en 12 weken, in twee monotherapeutische onderzoeken. Er zijn geen gegevens van langetermijnonderzoeken om aan te tonen dat quetiapine werkzaam is voor de preventie van daaropvolgende manische of depressieve episodes. Gegevens over quetiapine in combinatie met divalproëx of lithium in acute matige tot ernstige manische episodes na 3 en 6 weken is beperkt. De combinatietherapie werd echter goed verdragen. De gegevens toonden een additief effect na week 3. Een tweede onderzoek vertoonde geen additief effect na week 6. De gemiddelde mediane dosis van quetiapine in de laatste week bij de responders was ongeveer 600 mg/dag en ongeveer 85% van de responders waren in het dosisbereik van 400 tot 800 mg per dag. In 4 klinische onderzoeken over 8 weken bij patiënten met matige tot ernstige depressieve episodes in bipolaire II stoornissen van type I of II, was quetiapine 300 mg en 600 mg met onmiddellijke afgifte significant superieur aan placebo voor de relevante uitkomstmaten: de gemiddelde verbetering op de MADRS en voor respons gedefinieerd als ten minste een verbetering met 50% in totale MADRSscore ten opzichte van het begin. Er was geen verschil in de mate van effect tussen de patiënten die 300 mg quetiapine met onmiddellijke afgifte kregen en degenen die een dosis van 600 mg kregen. In de voortzetting van twee van deze onderzoeken werd aangetoond dat langdurige behandeling van patiënten die reageerden op quetiapine 300 of 600 mg met onmiddellijke afgifte, doeltreffend was vergeleken met placebo voor de depressieve symptomen, maar niet voor de manische symptomen. 16 / 23

17 In twee recidiefpreventie-onderzoeken voor de evaluatie van quetiapine in combinatie met stemmingsstabiliserende farmaca bij patiënten met manische, depressieve of gemengde stemmingsepisodes, was de combinatie met quetiapine superieur aan monotherapie met stemmingsstabiliserende farmaca in de verlenging van de tijd tot terugval van alle stemmingsaanvallen (manische, gemengde of depressieve). Quetiapine werd tweemaaldaags toegediend tot een totaal van 400 mg tot 800 mg per dag als combinatietherapie met lithium of valproaat. In een gerandomiseerd onderzoek over 6 weken met lithium en quetiapinetabletten met verlengde afgifte t.o.v. placebo en quetiapinetabletten met verlengde afgifte bij volwassen patiënten met acute manie, bedroeg het verschil in gemiddelde verbetering op de YMRS tussen de lithiumgroep en de placebogroep 2,8 punten en het verschil in % responders (gedefinieerd als 50% verbetering ten opzichte van de begintoestand op de YMRS) was 11% (79% in de lithiumgroep t.o.v. 68% in de placebogroep). In één langetermijnonderzoek (tot 2 jaar behandeling) ter evaluatie van recidiefpreventie bij patiënten met manische, depressieve of gemengde stemmingsepisodes, was quetiapine superieur aan placebo in de verlenging van de tijd tot recidief van alle stemmingsvoorvallen (manische, gemengde of depressieve ), bij patiënten met bipolaire I stoornis. Het aantal patiënten met een stemmingsvoorval was respectievelijk 91 (22,5%) in de groep op quetiapine, 208 (51,5%) in de placebogroep en 95 (26,1%) in de lithiumgroep. Bij vergelijking van voortzetting van quetiapine met overschakeling naar lithium bij patiënten die gunstig reageerden op de quetiapinebehandeling, wezen de resultaten erop dat overschakeling naar de behandeling met lithium niet gepaard leek te gaan met een langere duur tot recidief van een stemmingsvoorval. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat quetiapine doeltreffend is tegen schizofrenie en manie bij tweemaal daagse toediening, hoewel quetiapine een farmacokinetische halfwaardetijd heeft van ongeveer 7 uur. Dit wordt verder ondersteund door de gegevens van onderzoek met positronemissietomografie (PET), dat uitwees dat voor quetiapine de bezetting van 5HT 2 - en D 2 - receptoren tot 12 uur behouden blijft. De veiligheid en werkzaamheid van doses groter dan 800 mg/dag werd niet geëvalueerd. Klinische veiligheid In kort durend placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij schizofrenie en bipolaire manie was de samengevoegde incidentie van extrapiramidale symptomen vergelijkbaar met placebo (schizofrenie: 7,8% voor quetiapine en 8,0% voor placebo; bipolaire manie: 11,2% voor quetiapine en 11,4% voor placebo). Hogere percentages van extrapiramidale symptomen werden waargenomen bij met quetiapine behandelde patiënten dan bij die behandeld met placebo in kort durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij MDD en bipolaire depressie. In kort durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij bipolaire depressie was de samengevoegde incidentie van extrapiramidale symptomen 8,9% voor quetiapine vergeleken met 3,8% voor placebo. In kort durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met monotherapie bij depressieve stoornissen was de samengevoegde incidentie van extrapiramidale symptomen 5,4% voor quetiapine met langdurige afgifte en 3,2% voor placebo. In een kort durend, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met monotherapie bij bejaarde patiënten met een depressieve stoornis, was de samengevoegde incidentie van extrapiramidale symptomen 9,0% voor quetiapine met langdurige afgifte en 2,3% voor placebo. Zowel bij bipolaire depressie en MDD steeg de incidentie van de individuele bijwerkingen (bv. acathisie, extrapiramidale stoornissen, tremor, dyskinesie, dystonie, rusteloosheid, spiercontracties onwillekeurige, psychomotorische hyperactiviteit en spierstijfte) niet boven 4% in elke behandelde groep. 17 / 23

18 In kort durende, placebogecontroleerde onderzoeken met vaste doses (50 mg/d tot 800 mg/d) (van 3 tot 8 weken), bedroeg de gemiddelde gewichtstoename voor met quetiapine behandelde patiënten 0,8 kg voor de dagdosis van 50 mg tot 1,4 kg voor de dagdosis van 600 mg (met een lagere toename bij de dagdosis van 800 mg), vergeleken met 0,2 kg voor de patiënten die placebo kregen. Het percentage van met quetiapine behandelde patiënten met een gewichtstoename 7% bedroeg van 5,3% voor de dagdosis van 50 mg tot 15,5% voor de dagdosis van 400 mg (met een kleinere toename bij de dagdoses van 600 en 800 mg), vergeleken met 3,7% voor patiënten die placebo kregen. Een gerandomiseerd onderzoek over 6 weken met lithium en quetiapinetabletten met verlengde afgifte t.o.v. placebo en quetiapinetabletten met verlengde afgifte bij volwassen patiënten met acute manie wees uit dat de combinatie van quetiapinetabletten met verlengde afgifte met lithium meer bijwerkingen veroorzaakt (63% t.o.v. 48% bij quetiapinetabletten met verlengde afgifte in combinatie met placebo). De veiligheidsresultaten toonden een hogere incidentie van extrapiramidale symptomen bij 16,8% patiënten in de lithiumgroep en 6,6% in de placebogroep, waarvan de meeste beven, gemeld bij 15,6% van de patiënten in de lithiumgroep en 4,9% in de placebogroep. De incidentie van slaperigheid was hoger in de groep op quetiapinetabletten met verlengde afgifte met lithium (12,7%) dan de groep op quetiapinetabletten met verlengde afgifte met placebo (5,5%). Bovendien vertoonde een hoger percentage patiënten behandeld in de lithiumgroep (8,0%) gewichtstoename ( 7%) aan het einde van de behandeling dan in de placebogroep (4,7%). Onderzoeken naar de preventie van terugval over lange termijn hadden een open periode (van 4 tot 36 weken) waarin patiënten werden behandeld met quetiapine, gevolgd door een gerandomiseerde wachttijd waarin de patiënten werden gerandomiseerd naar quetiapine of placebo. Voor patiënten die gerandomiseerd werden naar quetiapine bedroeg de gemiddelde gewichtstoename tijdens de open periode 2,56 kg, en in week 48 van de gerandomiseerde periode was de gemiddelde gewichtstoename 3,22 kg, vergeleken met de beginwaarde van het open onderzoek. Voor patiënten die gerandomiseerd werden naar placebo bedroeg de gemiddelde gewichtstoename tijdens de open periode 2,39 kg, en in week 48 van de gerandomiseerde periode was de gemiddelde gewichtstoename 0,89 kg, vergeleken met de beginwaarde van het open onderzoek. In placebogecontroleerd onderzoek bij bejaarde patiënten met psychose door dementie, was de incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen per 100 patiëntjaren niet hoger bij patiënten behandeld met quetiapine dan bij patiënten op placebo. In alle kort durende placebogecontroleerde monotherapeutische onderzoeken bij patiënten met een uitgangswaarde voor de neutrofielen van 1,5 x 10 9 /l, bedroeg de incidentie 1,9% voor ten minste één geval van verschuiving naar <1,5 x 10 9 /l, bij patiënten behandeld met quetiapine vergeleken met 1,3% bij patiënten op placebo. De incidentie van verschuivingen tot >0,5-<1,0 x 10 9 /l was dezelfde (0,2%) voor patiënten behandeld met quetiapine als voor patiënten die placebo kregen. In alle klinische onderzoeken (placebogecontroleerd, open, actieve referentie) bij patiënten met een beginwaarde voor de neutrofielen van 1,5 x 10 9 /l, was de incidentie 2,9% voor ten minste één geval van een verschuiving naar een waarde 1,5 X 10 9 /l en 0,21% naar <0,5 x 10 9 /l bij patiënten behandeld met quetiapine. De behandeling met quetiapine ging gepaard met dosisafhankelijke dalingen in schildklierhormoonconcentraties. De incidenties van de verschuivingen in TSH bedroegen 3,2 % voor quetiapine t.o.v. 2,7 % voor placebo. De incidentie van potentieel klinisch relevante verschuivingen in beide richtingen van zowel T 3 of T 4 als TSH in deze onderzoeken was zelden, en de waargenomen veranderingen in schildklierhormoonconcentraties waren niet in verband te brengen met klinisch symptomatische hypothyreoïdie. De daling in totaal en vrij T 4 was maximaal binnen de eerste zes weken van de behandeling met quetiapine, zonder verdere daling tijdens een langdurige behandeling. In bijna 2/3 van de gevallen 18 / 23

19 werd de beëindiging van de behandeling met quetiapine geassocieerd met omkering van de effecten op totaal en vrij T 4, ongeacht de duur van de behandeling. Cataract/lensopaciteit In een klinisch onderzoek ter evaluatie van het cataractogene vermogen van quetiapine ( mg/dag) t.o.v. risperidon (2-8 mg) bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornissen, was het percentage patiënten met een toegenomen lensopaciteitsgraad niet hoger in de groep op quetiapine (4%) dan bij risperidon (10%), voor patiënten met ten minste 21 maanden blootstelling. Pediatrische patiënten (10 tot 17 jaar) Klinische werkzaamheid De werkzaamheid en veiligheid van quetiapine werden bestudeerd in een 3 weken durend placebogecontroleerd onderzoek voor de behandeling van manie (n= 284 patiënten uit de VS van jaar). Ongeveer 45% van de patiëntenpopulatie had een aanvullende diagnose van ADHD. Daarnaast werd een placebogecontroleerd onderzoek van 6 weken voor de behandeling van schizofrenie (n = 222 patiënten, jaar) uitgevoerd. In beide onderzoeken werden patiënten met een bekend gebrek aan respons op quetiapine uitgesloten. De behandeling met quetiapine werd ingesteld op 50 mg/dag en op dag 2 verhoogd tot 100 mg/dag. Daarna werd de dosis getitreerd tot een streefdosis (manie mg/dag; schizofrenie mg/dag) met stappen van 100 mg/dag twee of driemaal daags. In het manie-onderzoek bedroeg het verschil in kleinste kwadraten van de gemiddelde verandering t.o.v. begin in totale score op de YMRS (actieve min placebo) 5,21 voor quetiapine 400 mg/dag) en 6,56 voor quetiapine 600 mg/dag. De responderpercentages (YMRS verbetering 50%) waren 64% voor quetiapine 400 mg/dag, 58% voor 600 mg/dag en 37% in de placeboarm. In het schizofrenie-onderzoek bedroeg het verschil in kleinste kwadraten van de gemiddelde verandering t.o.v. begin in de totale PANSS-score (actieve min placebo) 8,16 voor quetiapine 400 mg/dag en 9,29 voor quetiapine 800 mg/dag. Noch de lage dosis (400 mg/dag), noch het hoge doseringsschema (800 mg/dag) van quetiapine was superieur aan placebo wat betreft het percentage patiënten die respons bereikten, gedefinieerd als 30% daling van de totale PANSS-score t.o.v. het begin. Zowel bij manie als schizofrenie leidden hogere doses tot numeriek lagere responspercentages. In een derde kort durend placebogecontroleerd onderzoek naar monotherapie met quetiapinetabletten met verlengde afgifte bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar) met bipolaire depressie, kon de werkzaamheid niet aangetoond worden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het behoud van effect of recidiefpreventie in deze leeftijdsgroep. Klinische veiligheid In het hierboven beschreven kort durend pediatrisch onderzoek met quetiapine, waren de percentages EPS in de actieve arm t.o.v. placebo 12,9% t.o.v. 5,3% in het schizofrenie-onderzoek, 3,6% t.o.v. 1,1% in het bipolaire manie-onderzoek, en 1,1% t.o.v. 0% het bipolaire depressieonderzoek. De percentages gewichtstoename 7% t.o.v. het uitgangslichaamsgewicht in de actieve arm t.o.v. placebo waren 17% t.o.v. 2,5% in de onderzoeken naar schizofrenie en bipolaire manie, en 12,5% t.o.v. 6% in het onderzoek naar bipolaire depressie. De percentages van aan zelfmoord gerelateerde voorvallen in de actieve arm t.o.v. placebo waren 1,4% t.o.v. 1,3% in het schizofrenieonderzoek, 1,0% t.o.v. 0% in het bipolaire manie-onderzoek, en 1,1% t.o.v. 0% het bipolaire depressie-onderzoek. Tijdens een langdurige nabehandelingsfase in het onderzoek naar 19 / 23

20 bipolaire depressie waren er twee extra aan zelfmoord gerelateerde voorvallen bij twee patiënten; één van deze patiënten gebruikte quetiapine ten tijde van het voorval. Veiligheid op lange termijn Een open vervolgonderzoek van 26 weken naar de acute onderzoeken (n= 380 patiënten), met quetiapine flexibel gedoseerd op mg/dag leverde aanvullende veiligheidsgegevens op. Stijgingen in bloeddruk werden gemeld bij kinderen en jongeren en toegenomen eetlust, extrapiramidale symptomen en stijgingen in serumprolactine werden met een hogere frequentie gemeld bij kinderen en jongeren dan bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Quetiapine wordt goed geabsorbeerd en verregaand gemetaboliseerd na orale toediening. De biobeschikbaarheid van quetiapine wordt niet significant beïnvloed door toediening met voedsel. De molaire piekconcentraties bij evenwicht van de actieve metaboliet norquetiapine is 35% van die waargenomen voor quetiapine. De farmacokinetiek van quetiapine en norquetiapine is lineair binnen de goedgekeurde dosisspreiding. Distributie Quetiapine bindt voor ongeveer 83% aan plasmaproteïnen. Metabolisme Quetiapine wordt verregaand gemetaboliseerd door de lever, waarbij de moederverbinding instaat voor minder dan 5% van onveranderd aan het geneesmiddel verwant materiaal in de urine of feces, na toediening van radioactief gemerkt quetiapine. In vitro onderzoek heeft vastgesteld dat CYP3A4 het primaire enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van quetiapine gemedieerd door cytochroom P450. Norquetiapine wordt voornamelijk gevormd en afgevoerd via CYP3A4. Ongeveer 73% van de radioactiviteit wordt uitgescheiden in de urine en 21% in de feces. Quetiapine en verschillende metabolieten (ook norquetiapine) bleken zwakke remmers te zijn van de activiteit van humaan cytochroom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4 in vitro. In vitro wordt inhibitie van CYP alleen waargenomen bij ongeveer 5 tot 50 keer hogere concentraties dan die waargenomen in het dosisbereik van 300 tot 800 mg/dag bij mensen. Op basis van deze in vitro resultaten is het onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van quetiapine met andere farmaca zou leiden tot klinisch significante geneesmiddelinhibitie van cytochroom metabolisme van het andere geneesmiddel gemedieerd door P450. Uit experimenteel onderzoek bij dieren blijkt dat quetiapine de enzymen van cytochroom P450 kan induceren. In een specifiek interactie-onderzoek bij psychotische patiënten werd er echter geen toename waargenomen in de activiteit van cytochroom P450 na toediening van quetiapine. Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van quetiapine en norquetiapine is respectievelijk ongeveer 7 en 12 uur. De gemiddelde molaire dosisfractie van vrij quetiapine en de actieve humane plasmametaboliet norquetiapine is <5 % uitgescheiden in de urine. Speciale populaties Geslacht De kinetiek van quetiapine verschilt niet voor mannen en vrouwen. 20 / 23