Behandelresultaten en prognose bij patiënten met centralezenuwstelsellokalisaties van het non-hodgkin-lymfoom

Transcriptie

1 Oorspronkelijke stukken Behandelresultaten en prognose bij patiënten met centralezenuwstelsellokalisaties van het non-hodgkin-lymfoom j.a.paulus, g.m.j.bos, b.löwenberg en m.j.van den bent Bij patiënten met een systemisch non-hodgkin-lymfoom (NHL) ontstaat bij 5-10% in de loop van de ziekte een lokalisatie in het centrale zenuwstelsel (CZS). 1-7 In ongeveer 90% van de gevallen betreft dit leptomeningeale lokalisaties in de hersenvliezen en (of) de duraalzak; veel minder vaak worden intracerebrale lokalisaties gezien Bij elke patiënt met een NHL die zich presenteert met symptomen als hoofdpijn, visusklachten, encefalopathie, neurologische uitvalsverschijnselen, uitstralende pijn in de extremiteiten of hersenzenuwuitval, moet aan de mogelijkheid van een CZSlokalisatie worden gedacht. 9 Vooral NHL van intermediaire of hoge maligniteitsgraad (volgens de International working formulation ) 10 breiden zich naar het CZS uit. Andere risicofactoren voor het ontstaan van CZS-lokalisaties zijn: de aanwezigheid van een NHL in beenmerg, bloed, orbita of testis; leeftijd onder de 40 jaar; een Ann-Arbor-stadium III/IV (lymfeklieren aangetast zowel onder als boven het diafragma, of uitgebreide extranodale groei van het lymfoom); de aanwezigheid van B-symptomen (koorts, ernstig gewichtsverlies en nachtzweten); een verhoogde lactaatdehydrogenase(ldh)-activiteit in het serum; en een slechte klinische conditie. 2-7 Een aantal van deze factoren is onderdeel van de International index, dat is een prognostische maat voor ziektevrije en langdurige overleving bij het NHL. 11 Nederlands onderzoek heeft bevestigd dat CZS-lokalisaties inderdaad voornamelijk optreden bij de hoogrisicogroepen volgens de International index. 12 In de meeste gevallen gaat een CZS-lokalisatie bovendien gepaard met een systemisch recidief. De in het voorgaande genoemde factoren moeten ten dele dan ook gezien worden als risicofactoren voor het systemisch recidief. Ter evaluatie van de behandelingsresultaten onderzochten wij het beloop bij onze patiënten met een CZSlokalisatie van een niet met HIV samenhangend NHL. Dit artikel geeft een retrospectief overzicht van 34 patiënten met een NHL-CZS-lokalisatie die in de periode 1 januari december 1996 behandeld werden in de Daniel den Hoed Kliniek te Rotterdam. Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam. Afd. Neuro-oncologie: J.A.Paulus, medisch student; dr.m.j.van den Bent, neuroloog. Afd. Hematologie: dr.g.m.j.bos en prof.dr.b.löwenberg, hematologen. Correspondentieadres: dr.m.j.van den Bent. samenvatting Doel. Beschrijving van de klinische presentatie en de behandelingsresultaten van patiënten met een lokalisatie in het centrale zenuwstelsel (CZS) van een systemisch non-hodgkinlymfoom (NHL). Opzet. Retrospectief. Plaats. Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam, afdelingen Neuro-oncologie en Hematologie. Methoden. De statussen van patiënten met een systemisch NHL die in de periode 1 januari december 1996 door de afdeling Neuro-oncologie werden behandeld, werden nagekeken op de aanwezigheid van CZS-lokalisaties. Van patiënten met CZS-metastasering werden verscheidene kenmerken geregistreerd, zoals de maligniteitsgraad van de tumor, het ziektestadium, de aanwezigheid van extranodale lokalisaties en B- symptomen, de lactaatdehydrogenasewaarde in het bloed, de neurologische symptomen, de resultaten van aanvullend onderzoek, de therapie en de respons daarop. Resultaten. Er werden 25 patiënten met een leptomeningeale lokalisatie, 2 met een intracerebrale lokalisatie en 7 met zowel een leptomeningeale als een intracerebrale lokalisatie behandeld. Vrijwel steeds trad de CZS-uitbreiding op ten tijde van systemische progressie. De patiënten presenteerden zich meestal met radiculopathie, hersenzenuwuitval, hoofdpijn en (of) encefalopathie. Ruim 80% liet een klinische verbetering zien op intrathecale chemotherapie, radiotherapie of een combinatie daarvan. De mediane overleving was 3,5 maand, de 6- maandsoverleving bedroeg 32%. Systemische ziekteactiviteit was de frequentste doodsoorzaak. Conclusie. Dankzij intrathecale chemotherapie en radiotherapie kon bij het grootste deel van de patiënten goede palliatie van neurologische klachten worden bereikt. De overlevingsduur was echter beperkt, met name vanwege de meestal aanwezige gelijktijdige progressie van systemische ziekte. Indien er nog mogelijkheden voor chemotherapie zijn met een reële kans op langdurige ziektevrije overleving, moet die de kern van de behandeling zijn; anders kan worden volstaan met radiotherapie van symptomatische gebieden en (of) intrathecale chemotherapie. patiënten en methoden Alle statussen van de patiënten met een niet met HIV samenhangend NHL die in de periode 1 januari december 1996 door de afdeling Neuro-oncologie van de Daniel den Hoed Kliniek werden behandeld, werden nagekeken op aanwezigheid van CZS-lokalisaties. Gegevens van patiënten met een primair intracerebraal lymfoom (dat wil zeggen een CZS-lymfoom zonder systemische ziekte) of bij wie de CZS-betrokkenheid alleen bestond uit een epidurale NHL-lokalisatie met myelumcompressie werden buiten het onderzoek gelaten Ned Tijdschr Geneeskd oktober;142(40)

2 De volgende gegevens werden verzameld: geslacht en leeftijd van de patiënt, de histologie van de tumor (volgens de International working formulation ), 10 het stadium van de ziekte (Ann-Arbor-indeling), 13 de algemene klinische conditie (volgens de Eastern cooperative oncology group (ECOG)-indeling), 14 de aanwezigheid van extranodale lokalisaties (bijvoorbeeld in het beenmerg), de LDH-activiteit in het serum (> 300 U/l is afwijkend), de aanwezigheid van B-symptomen, afwijkingen in de liquor, eventuele afwijkingen op CT- of MRIscan, de neurologische symptomen waarmee de CZS-lokalisatie zich manifesteerde, de toegepaste therapie en de respons daarop. Uitvalsverschijnselen en uitstralende pijn in de extremiteiten werden gedocumenteerd als radiculopathie. Diffuse cerebrale verschijnselen zoals concentratieverlies, verwardheid en bewustzijnsstoornissen werden gedocumenteerd als encefalopathie. Een leptomeningeale lokalisatie werd bewezen geacht wanneer bij cytologisch of immunologisch onderzoek maligne cellen in de liquor werden aangetoond, wanneer MRI of CT voor leptomeningeale lokalisatie typische afwijkingen liet zien, of als obductie deze lokalisatie aan het licht bracht. 15 Een intracerebrale lokalisatie werd bewezen geacht indien een CT- of MRI-scan een voor NHL karakteristieke intracerebrale afwijking liet zien of wanneer bij obductie NHL in de hersenen werd gevonden. Wanneer na behandeling tweemaal achter elkaar geen maligne cellen in de liquor gezien waren, werd dit beschouwd als een complete respons van de leptomeningeale lokalisatie op de behandeling. Een daling van tenminste 75% van het aantal mononucleaire cellen in de liquor ondanks blijvende aanwezigheid van enkele maligne cellen werd beschouwd als een partiële remissie. Bij intracerebrale tumorlokalisaties werd een afname van het tumoroppervlak met 50% op MRI- of CT-opnamen als partiële remissie beschouwd, en het geheel verdwijnen van de tumor als complete remissie. 16 Daarnaast werd gedocumenteerd of de neurologische symptomen verminderden, gelijk bleven of verslechterden. De onderzoeksgroep werd onderverdeeld in 3 subgroepen: de groep die direct bij presentatie van het NHL een CZS-lokalisatie bleek te hebben (aangeduid als initieel ), de groep die tijdens de behandeling van de eerste ziekteperiode of binnen 1 maand na afloop van de laatste therapie van de eerste ziekteperiode een CZSlokalisatie kreeg ( 1e fase ) en de groep die deze op een later tijdstip kreeg ( 2e fase ). De overlevingsduur werd berekend vanaf de datum van diagnose van de CZSlokalisatie tot de datum van overlijden. resultaten Bij 34 van de 182 patiënten met een NHL die in de onderzochte periode door de afdeling Neuro-oncologie in de Daniel den Hoed Kliniek werden gezien, was er een CZS-lokalisatie van een NHL. De mediane leeftijd van deze 34 patiënten was 55 jaar (uitersten: 17-85). Bij 3 (9%) patiënten was er bij het stellen van de diagnose NHL al een CZS-lokalisatie, bij 10 (29%) ontwikkelde deze zich tijdens de eerste ziekteperiode of kort na afloop van de laatste therapie van de eerste ziekteperiode (1e fase) en 21 (62%) kregen deze op een later tijdstip. In tabel 1 staan de klinische kenmerken van de patiënten aan het begin van de ziekte weergegeven: 7 hadden oorspronkelijk een lymfoom van lage maligniteitsgraad, bij 4 van hen was transformatie naar een lymfoom van intermediaire maligniteitsgraad ten tijde van de uitbreiding naar het CZS opgetreden. Bij 1 van de overige 3 was onveranderd sprake van een lymfoom van lage maligniteitsgraad, bij de andere 2 was geen weefsel beschikbaar om dit te beoordelen. Symptomen. In tabel 2 staan de neurologische symptomen waarmee de CZS-lokalisatie zich manifesteerde. Bij 11 (32%) patiënten was er uitval van de N. abducens (VI) of de N. facialis (VII) of van beide; 22 (65%) patiënten meldden zich met een combinatie van de in tabel 2 genoemde neurologische symptomen. TABEL 1. Kenmerken van 34 patiënten op het moment van de diagnose non-hodgkin-lymfoom bij wie een lokalisatie in het centrale zenuwstelsel (CZS) werd vastgesteld, uitgesplitst naar het moment waarop die lokalisatie manifest werd* kenmerk aantal patiënten (%) initieel/1e fase 2e fase (n = 13) (n = 21) geslacht man 10 (77) 13 (62) vrouw 3 (23) 8 (38) leeftijd 40 jaar 8 (62) 18 (86) 40 jaar 5 (38) 3 (14) lokalisatie leptomeningeaal 13 (100) 12 (57) intracerebraal 0 (0) 2 (10) leptomeningeaal en intracerebraal 0 (0) 7 (33) maligniteitsgraad laag 0 (0) 7 (33) intermediair 8 (62) 8 (38) hoog 5 (38) 4 (19) onbekend 2 (10) Ann-Arbor-stadium I/II 2 (15) 9 (43) III/IV 11 (85) 12 (57) serum-ldh 300 U/l 3 (23) 11 (52) 300 U/l 10 (77) 10 (48) ECOG 0 en 1 6 (46) 13 (62) (54) 8 (38) extranodale lokalisatie 1 7 (54) 16 (76) 1 6 (46) 5 (24) LDH = lactaatdehydrogenase. *Initieel = op het moment dat de diagnose non-hodgkin-lymfoom werd gesteld; 1e fase = de CZS-lokalisatie ontwikkelde zich tijdens de behandeling van de eerste ziekteperiode of binnen 1 maand na afloop van de laatste therapie van de eerste ziekteperiode; 2e fase = de CZSlokalisatie ontwikkelde zich op een later tijdstip. Maligniteitsgraad volgens de International working formulation. 10 Uitgebreidheid van de ziekte uitgedrukt in: beperkt (stadium I/II, aan één zijde van het diafragma) versus uitgebreid (stadium III/IV). Klinische conditie volgens de Eastern cooperative oncology group - (ECOG)-schaal: 0 en 1: geen tot vrijwel geen beperkingen, in staat licht werk te verrichten; 2-4: variërend van niet in staat tot enig werk tot ernstig geïnvalideerd. Ned Tijdschr Geneeskd oktober;142(40) 2197

3 TABEL 2. Neurologische symptomen bij patiënten met non-hodgkinlymfoom ten tijde van het stellen van de diagnose lokalisatie in het centrale zenuwstelsel symptoom aantal patiënten (%) (n = 34) radiculopathie 28 (82) hersenzenuwuitval 14 (41) N. abducens (VI) 6 N. facialis (VII) 8 overige hersenzenuwen 11 hoofdpijn 12 (35) encefalopathie 7 (21) epileptische insulten 3 (9) geen 1 (3) Liquoronderzoek. Bij 33 patiënten was liquoronderzoek gedaan (bij 1 patiënt werd geen lumbaalpunctie gedaan omdat MRI-onderzoek intracerebrale en leptomeningeale lokalisaties van het NHL liet zien). Bij 26 (84%) van de 31 patiënten met een leptomeningeale lokalisatie werden bij het eerste liquoronderzoek maligne cellen gezien. Bij 4 patiënten werd de diagnose pas gesteld na een tweede lumbaalpunctie en bij 1 patiënt bij obductie na één negatieve liquoruitslag. Bij 2 van de 9 patiënten met intracerebrale lokalisaties werden in de liquor geen maligne cellen gevonden. In tabel 3 zijn de mediaan en de uiterste waarden van de belangrijkste liquorbepalingen weergegeven. Bij 29 (88%) patiënten was er een afwijking in de glucoseconcentratie, de eiwitconcentratie of het celaantal van het eerste liquormonster. Bij 2 van de overige 4 patiënten waren naast de chemische samenstelling en het celaantal ook de cytologische bepalingen normaal. De diagnose werd bij één van hen gesteld bij obductie en bij de andere na een 2e lumbaalpunctie. Beeldvormend onderzoek. Bij alle 34 patiënten werd MRI of CT van de schedel en (of) de wervelkolom verricht. De 16 MRI-scans van de hersenen, de 10 CT-scans van de schedel en de 9 MRI-scans van de wervelkolom die bij de patiënten met een leptomeningeale lokalisatie of een intracerebrale met tevens een leptomeningeale lokalisatie (n = = 32) gemaakt werden, toonden in respectievelijk 4 (25%), 3 (30%) en 5 (56%) van de gevallen afwijkingen passend bij een leptomeningeale lokalisatie. Van de 9 patiënten met een intracerebrale lokalisatie of een intracerebrale en leptomeningeale lokalisatie hadden 8 patiënten afwijkingen op de scan (7 maal was MRI van de hersenen en 1 maal CT van de schedel verricht) die duidden op een intracerebrale lokalisatie. Bij 1 van de patiënten met intracerebrale en TABEL 3. Resultaten van het eerste liquoronderzoek bij 31 patiënten met een leptomeningeale lokalisatie van een non-hodgkin-lymfoom referentiewaarde mediaan (uitersten) celaantal < 12/3 114/3 (1/3-2400/3) glucoseconcentratie 2,5-5,0 mmol/l 3,0 (0,1-4,9) eiwitconcentratie 0,15-0,45 g/l 1,00 (0,12-7,70) leptomeningeale lokalisatie toonde een MRI-scan van de wervelkolom geen aanwijzingen voor een CZS-lokalisatie, een MRI van de hersenen was niet gemaakt. Bij obductie 5 dagen later werden zowel intracerebrale als leptomeningeale lokalisaties gevonden. Bij 3 van de 34 patiënten was de CZS-lokalisatie al in het begin van de ziekte aanwezig. Van de overige 31 patiënten werd bij 22 (71%) vlak voor, tijdens of binnen 2 maanden na de diagnose van de CZS-lokalisatie progressie van de systemische ziekteactiviteit vastgesteld. Bij 6 (19%) patiënten waren er restafwijkingen van systemische ziekte zonder progressie; 3 (10%) patiënten hadden een solitair CZS-recidief zonder aantoonbare systemische ziekte. Therapie. In tabel 4 staat weergegeven welke therapie de patiënten kregen. Bij 20 patiënten was er systemische ziekteactiviteit waarvoor geen behandelingsmogelijkheid meer reëel geacht werd, vaak nadat eerder al meerdere therapieën waren beproefd. De behandeling richtte zich bij die patiënten op palliatie van de symptomen van de CZS-uitbreiding, met intrathecale chemotherapie en (of) radiotherapie van symptomatische gebieden; 12 patiënten ontvingen daarnaast systemisch chemotherapie. Bij 19 (61%) van de 31 patiënten die op enigerlei wijze behandeld werden voor hun CZS-lokalisatie werd een complete respons in de liquor of van de intracerebrale lokalisatie bereikt en bij 11 (35%) patiënten een partiële. Bij 25 (81%) patiënten werd een klinische verbetering gezien. Bij 11 van deze patiënten (35%) hield de respons of de verbetering stand tot aan het overlijden. Bij de patiënten met een complete of partiële remissie bedroeg de mediane periode vanaf de start van de therapie voor de CZS-lokalisatie tot aan progressie in het CZS of overlijden 11 weken. Overlevingsduur. De overlevingsduur van de met chemotherapie behandelde patiënten bedroeg 2-13 maanden (mediaan: 5); 1 van hen was na meer dan 14 maanden nog in leven. Van de totale groep was de directe doodsoorzaak bij 17 (50%) patiënten de systemische progressie van het lymfoom, bij 8 (24%) patiënten de CZS-lokalisatie, bij 6 (18%) een combinatie van de sys- TABEL 4. Gegeven therapie aan 34 patiënten met een lokalisatie van non-hodgkin-lymfoom in het centrale zenuwstelsel (CZS) therapie intrathecale chemotherapie 7 intrathecale chemotherapie met radiotherapie 11 intrathecale chemotherapie, radiotherapie en systemische chemotherapie 9 intrathecale chemotherapie met systemische chemotherapie 3 radiotherapie 1 palliatieve bestraling op een orbitalokalisatie, niet op de CZS-lokalisatie 1 geen* 2 aantal patiënten (n = 34) *Bij 1 patiënt was het beleid abstinerend, bij de andere werd de diagnose bij obductie gesteld Ned Tijdschr Geneeskd oktober;142(40)

4 temische progressie en de CZS-lokalisatie. Bij 1 was de doodsoorzaak niet te achterhalen. De mediane overleving na het stellen van de diagnose CZS-lokalisatie was 3,5 maand, de 6- en 12-maandsoverleving was respectievelijk 32% en 9%. De mediane overleving van de 3 patiënten met een solitair CZS-recidief was beter (7 maanden). Twee patiënten waren nog in leven bij de laatste follow-up, respectievelijk 14 en 39 maanden, 1 van hen was na een goede respons op systemische chemotherapie verder behandeld met hoge doses chemotherapie met periferestamceltransplantatie. beschouwing Ontwikkeling van een CZS-lokalisatie bij het NHL gaat vaak gepaard met ernstige morbiditeit. Indien het een recidief van een systemisch NHL betreft, heeft dit bovendien een slechte prognose. De mediane overleving in onze patiëntengroep was 3,5 maand, maar de overleving werd bij tweederde tenminste gedeeltelijk bepaald door de systemische ziekteactiviteit. De nauwe relatie tussen systemische ziekteactiviteit en CZS-lokalisaties blijkt verder uit het feit dat de CZS-uitbreiding doorgaans tijdens of vlak voor systemische progressie optrad. Deze resultaten zijn overeenkomstig met die van anderen. Wel blijkt de prognose van patiënten die ten tijde van het stellen van de diagnose NHL al een CZS-lokalisatie hebben vergelijkbaar met die van patiënten met een andere extranodale lokalisatie, 11 en is langdurige overleving gerapporteerd bij solitaire CZS-recidieven Ondanks de slechte prognose kon met de ingestelde behandeling bij 81% een duidelijke verbetering van de vaak invaliderende neurologische symptomen behaald worden. Dit betekent dat het toch zinvol is om te streven naar palliatie. Onze patiënten presenteerden zich met voor leptomeningeale en intracerebrale uitbreiding karakteristieke symptomen als radiculaire uitvalsverschijnselen, hersenzenuwuitval en encefalopathie. Vaak waren verschillende klinische verschijnselen aanwezig. Evenals bij leptomeningeale metastasering van solide tumoren zijn bij leptomeningeale lokalisatie van het NHL van de hersenzenuwen de N. facialis en de zenuwen naar de oogspieren het frequentst aangetast; radiculaire verschijnselen uiten zich vaak in een slappe paraparese en in lumbosacrale radiculopathieën Hoewel het merendeel van de patiënten ten tijde van het ontstaan van de CZS-uitbreiding hiervoor duidelijk at risk was (op grond van hun klinische gegevens), was dit minder duidelijk in de groep bij wie de CZS-uitbreiding optrad in een latere ziekteperiode. Een klein gedeelte van hen had oorspronkelijk zelfs een laaggradige tumor met beperkte ziekte-uitbreiding. Dit betekent dat ook bij patiënten met een laaggradig NHL in de voorgeschiedenis bij neurologische klachten aan een CZS-lokalisatie moet worden gedacht. In de meeste gevallen zal er dan bij het ontstaan van een CZS-lokalisatie echter sprake zijn van transformatie naar een hogere maligniteitsgraad. Het aantonen van leptomeningeale lokalisaties kan moeilijk zijn. In andere onderzoeken bleek dat bij eenderde van de patiënten geen maligne cellen in de liquor konden worden aangetoond. 2 6 In ons onderzoek was bij 84% van de patiënten met een leptomeningeale lokalisatie het eerste liquoronderzoek al positief. Een voor NHL typisch beeld op een MRI- of CT-scan kan het vermoeden van een CZS-lokalisatie bevestigen en kan andere oorzaken voor de neurologische symptomen uitsluiten Soms kan immunologisch onderzoek van de liquor monoklonaliteit en daarmee het maligne karakter van B-lymfocyten aantonen. Helaas zijn de meeste tumormarkers onvoldoende specifiek. Mogelijk is bepaling van het oplosbare CD27-antigeen een aanwinst voor de diagnostiek, maar hierover is nog onvoldoende bekend. 21 Een MRI-scan van het spinale kanaal blijkt vaker dan een MRI van de hersenen typische afwijkingen voor een leptomeningeale lokalisatie te laten zien. 20 Omdat CZS-aantasting zich meestal voordoet in het kader van een systemisch recidief, moeten eerst de systemische behandelingsmogelijkheden worden geanalyseerd. Is het niet meer mogelijk de patiënt systemisch verder te behandelen, dan is palliatie van de vaak hinderlijke neurologische klachten het behandelingsdoel. Dit kan door middel van intrathecale injecties methotrexaat en (of) cytarabine, radiotherapie van de symptomatische gebieden (in de schedel en (of) in het wervelkanaal) of een combinatie van beide. Bij een deel van de patiënten zullen er nog wel curatieve therapeutische opties zijn. Dit betreft dan met name patiënten bij wie er nog reële chemotherapeutische behandelingsmogelijkheden zijn. Bij een goede respons daarop kan dat eventueel gevolgd worden door hoge dosis chemotherapie met bloedstamcel- of beenmergtransplantatie. Er zijn aanwijzingen in de literatuur dat voor deze patiënten de CZS-uitbreiding, mits deze onder controle te krijgen is, niet van invloed is op de uiteindelijke prognose. Voor deze groep is afzien van systemische therapie vanwege de CZS-uitbreiding dan ook niet het juiste beleid. In dergelijke situaties is overleg met een gespecialiseerd centrum gewenst. abstract Results of treatment and prognosis in patients with localizations of non-hodgkin s lymphoma in the central nervous system Objective. A description of clinical features and treatment results in patients with a central nervous system (CNS) localization of systemic non-hodgkin s lymphoma (NHL). Design. Retrospective. Setting. Department of Neuro-oncology and Haematology, Daniel den Hoed Cancer Centre, Rotterdam, the Netherlands. Methods. All patients with NHL (but not primary CNS lymphoma) treated in the period January 1st, 1990-December 31st, 1996 at the department of neuro-oncology were reviewed for presence of CNS localizations. Clinical characteristics like malignancy grade, disease stage, presence of extranodal localizations, B-symptoms, serum LDH, neurological signs and symptoms, results of ancillary investigations, treatment and response were recorded. Results. In this period 25 patients were diagnosed with leptomeningeal lymphoma, 2 with an intracerebral lymphoma, and 7 with both. In almost all patients the CNS localization developed during systemic progression of the NHL. Most patients Ned Tijdschr Geneeskd oktober;142(40) 2199

5 presented with a radicular syndrome, cranial nerve deficits, headache or encephalopathy. More than 80% of the patients showed clinical improvement after treatment with intrathecal chemotherapy, radiation therapy or a combination of both. The median survival was three and a half months, six month survival was 32%. Progression of systemic disease was the most frequent cause of death. Conclusion. In most patients good palliation of neurological signs and symptoms could be obtained with intrathecal chemotherapy and radiation therapy. Survival in these patients was limited, however, in part because of the frequent concurrent progression of systemic disease. Patients with CNS localizations with chemotherapeutic treatment possibilities with a realistic chance of cure or longterm survival should be treated accordingly. Otherwise, treatment shoud consist of intrathecal chemotherapy or radiation therapy of involved areas only. literatuur 1 Bollen ELEM, Brouwer RE, Hamers S, Hermans J, Kluin M, Sankatsing SV, et al. Central nervous system relapse in non- Hodgkin lymphoma. A single-center study of 532 patients. Arch Neurol 1997;54: MacKintosh FR, Colby TV, Podolsky WJ, Burke JS, Hoppe RT, Rosenfelt FP, et al. Central nervous system involvement in non- Hodgkin s lymphoma: an analysis of 105 cases. Cancer 1982;49: Recht L, Straus DJ, Cirrincione C, Thaler HT, Posner JB. Central nervous system metastases from non-hodgkin s lymphoma: treatment and prophylaxis. Am J Med 1988;84(3 Pt 1): Ersboll J, Schultz HB, Thomsen BLR, Keiding N, Nissen NI. Meningeal involvement in non-hodgkin s lymphoma: symptoms, incidence, risk factors and treatment. Scand J Haematol 1985;35: Liang RHS, Woo EKW, Yu YL, Todd D, Chan TK, Ho FC, et al. Central nervous system involvement in non-hodgkin s lymphoma. Eur J Clin Oncol 1989;25: Young RC, Howser DM, Anderson T, Fisher RI, Jaffe E, DeVita jr VT. Central nervous system complications of non-hodgkin s lymphoma. The potential role for prophylactic therapy. Am J Med 1979;66: Keldsen N, Michalski W, Bentzen SM, Hansen KB, Thorling K. Risk factors for central nervous system involvement in non-hodgkinslymphoma a multivariate analysis. Acta Oncol 1996;35: Johnson GJ, Oken MM, Anderson JR, O Connell MJ, Glick JH. Central nervous system relapse in unfavourable-histology non- Hodgkin s lymphoma: is prophylaxis indicated? Lancet 1984;ii: Bent MJ van den, Vecht ChJ. De vele gedaanten van meningitis carcinomatosa. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138: Rosenberg SA, Berard CW, Brown BW, Burké, Dorfman JF, Glatstein E, et al. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-hodgkin s lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 1982;49: Shipp MA, Harrington DP. A predictive model for aggressive non- Hodgkin s lymphoma. The International Non-Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329: Bos GMJ, Putten WLJ van, Holt B van der, Bent MJ van den, Verdonck LF, Hagenbeek A. For which patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma is prophylaxis for central nervous system disease mandatory? Dutch HOVON Group. Ann Oncol 1998;9: Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the Committee on Hodgkin s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971;31: Sorensen JB, Klee M, Palshof T, Hansen HH. Performance status assessment in cancer patients. An inter-observer variability study. Br J Cancer 1993;67: Freilich RJ, Krol G, DeAngelis LM. Neuroimaging and cerebrospinal fluid cytology in the diagnosis of leptomeningeal metastasis. Ann Neurol 1995;38: Macdonald DR, Cascino TL, Schold jr SC, Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990;8: Haddy TB, Adde MA, Magrath IT. CNS involvement in small noncleaved-cell lymphoma: is CNS disease per se a poor prognostic sign? J Clin Oncol 1991;9: Sariban E, Edwards B, Janus C, Magrath I. Central nervous system involvement in American Burkitt s lymphoma. J Clin Oncol 1983; 1: Bent MJ van den. Neurological complications of systemic lymphoma. In: Vecht ChJ, editor. Handbook of clinical neurology. Vol 69. Neuro-oncology. Part III. Neurological disorders in systemic cancer. Amsterdam: Elsevier, 1997: Yousem DM, Patrone PM, Grossman RI. Leptomeningeal metastases: MR evaluation. J Comput Assist Tomogr 1990;14: Kersten MJ, Evers LM, Dellemijn PLI, Berg H van den, Portegies P, Hintzen RQ, et al. Elevation of cerebrospinal fluid soluble CD27 levels in patients with meningeal localization of lymphoid malignancies. Blood 1996;87: Besien K van, Forman A, Champlin R. Central nervous system relapse of lymphoid malignancies in adults: the role of high-dose chemotherapy. Ann Oncol 1997;8: Aanvaard op 26 juni 1998 Bladvulling Over de etiologie van de klompvoet HEUSNER gelooft er niet aan, dat de aangeboren klompvoet ontstaat, doordat in het laatste gedeelte van het foetale leven door den baarmoederwand een zijdelingsche druk op het onderbeen en op den voet uitgeoefend wordt. Wanneer dit het geval was, zou naast den varus niet de equinus, maar eerder de calcaneusstand van den voet aanwezig zijn, daar in de laatste maanden voor de geboorte de voeten in de calcaneusstand staan en zou men tevens meer verschijnselen van druk bij het pasgeboren kind moeten vinden. Klompvoeten vond HEUSNER ook bij de foetus in het begin van het foetale leven en bij extrauterine foetus, bij welke van een druk door de baarmoeder geen sprake kan zijn. De abnormale stand van den voet ontstaat wel door druk, maar niet in de laatste maanden voor de geboorte en niet doordat de reeds gevormde en betrekkelijk vaste voetbeenderen van vorm veranderd worden, maar vroeger, wanneer de geheele voet nog slap is en de voetbeenderen zich beginnen te ontwikkelen, dat is in de 6de tot 7de week van het embryonale leven. Het voor dien tijd sterk gekromde embryo strekt zich dan tamentlijk snel; door deze strekking gaan de voeten naar achter en glijden zij langs den buiksteel de latere navelstreng, welke tusschen de achterste ledematen doorgaat. Wanneer nu meer ingewanden dan gewoonlijk in deze steel ingedrongen zijn, physiologische navelbreuk is deze zeer dik en kunnen de voeten tusschen dien steel en het chorion, dat dan nog dicht om het embryo ligt, beklemd raken. De knieën draaien naar voren en wanneer de voeten vastgehouden worden ontstaat supinatie; wanneer verhinderd wordt, dat de voet loodrecht op het onderbeen komt te staan, blijft de equinusstand behouden, en doordat het kraakbeenig skelet der voetbeenderen zich juist in dezen tijd uit het zachte bindweefsel vormt, krijgen deze beenderen, wanneer de voet in dien foutieven stand vastgehouden wordt, reeds bij hun aanleg een abnormalen vorm. Aangeboren klompvoet ontstaat dus volgens HEUSNER niet, doordat de normaal aangelegde voetbeentjes door druk van vorm veranderd worden, maar doordat door druk een abnormale aanleg van die beentjes veroorzaakt wordt. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1898;42II:492-3.) 2200 Ned Tijdschr Geneeskd oktober;142(40)