ANTIHYPERTENSIEVE THERAPIE BIJ KINDEREN

Transcriptie

1 Academiejaar ANTIHYPERTENSIEVE THERAPIE BIJ KINDEREN Loïc CUIGNIEZ Promotor: Prof. Dr. Johan Vande Walle Co-promotoren: Dr. Pauline De Bruyne & Dr. Evelien Snauwaert Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Academiejaar ANTIHYPERTENSIEVE THERAPIE BIJ KINDEREN Loïc CUIGNIEZ Promotor: Prof. Dr. Johan Vande Walle Co-promotoren: Dr. Pauline De Bruyne & Dr. Evelien Snauwaert Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4

5

6 VOORWOORD Hypertensieve therapie bij kinderen heb ik gekozen als onderwerp voor mijn thesis omdat de titel mij aansprak. Een schijnbare paradox aangezien ik hoge bloeddruk automatisch associeerde met volwassenen en ouderen. Ik was op zoek naar een interessant onderwerp over een behandelbare aandoening die een grote groep mensen treft. Dit onderwerp stelde me aan het denken. Dagenlang heb ik nog andere onderwerpen gelezen maar niets prikkelde mijn nieuwsgierigheid voldoende om dit onderwerp links te laten liggen. Mijn zelfkennis wist dat nieuwsgierigheid mijn beste drive zou zijn om twee jaar gemotiveerd over een zelfde onderwerp te lezen en te schrijven. Twee jaar later heb ik mij deze keuze allerminst betreurd. Ik heb een thesis geschreven waarin de huidige kennis omtrent het onderwerp wordt aangetoond, aangevuld met het blootleggen van de pijnpunten. Het begin van deze masterproef was moeilijk. Veel lezen maar weinig betekenisvolle alinea s kunnen schrijven. Gelukkig was er een team die mij opving en gidste langs de valkuilen van het schrijven van een thesis. Daarom zou ik maar al te graag volgende mensen oprecht bedanken. Johan Vande Walle, voor mij op een sympathieke manier de weg de te wijzen bij het schrijven van de thesis en voor mijn kritisch oog te verscherpen. Pauline De Bruyne, om mij gedurende twee jaar continue bij te staan. Zelfs vanuit Toronto kreeg ik nog tips, advies en stimulerende feedback. Het was leuk met jou samen te werken. Evelien Snauwaert, bedankt om mij te helpen met structuur in mijn werk te steken en mij bij te staan terwijl je op zwangerschapsverlof was. Elisa Ceulemans, je bent mijn intelligente en bewonderenswaardige vriendin. Schrijven aan deze thesis was een plezier met jou om me heen.

7 INHOUDSTAFEL ABSTRACT INLEIDING Hypertensie bij kinderen Hypertensie bij volwassenen Evaluatie Classificatie Stratificatie van de patiënt op basis van cardiovasculair risico Behandeling van hoge bloeddruk Behandeling van geassocieerde risicofactoren Follow-up Bevorderen van de therapietrouw Volwassenen versus kind Doel METHODOLOGIE RESULTATEN Definitie & classificatie Classificatie Correcte bloeddrukmeting Manchet grootte Percentielen Auscultatoire methode Oscillometrische methode Ambulante methode Witte jas hypertensie Gemaskeerde hypertensie Oorzaken van hypertensie Primaire hypertensie Secundaire hypertensie Diagnose en oppuntstelling Diagnose Oorzaak Orgaanschade Symptomen... 21

8 Genetica Behandeling Indicaties voor behandeling Doel van de behandeling Niet-farmacologische behandeling Farmacologische behandeling DISCUSSIE Gebrek aan studies bij kinderen Algemeen Doel van farmaceutisch bedrijf Groot gebrek bij zeer jonge kinderen Fragmentatie Resultaten Intermediaire eindpunten Duur van de studie Confounders Ethiek Conclusie REFERENTIES... 50

9 AFKORTINGENLIJST ABPM: Ambulatory Blood Pressure Monitoring ACE-I: Angiotensine Converterend Enzyme-Innhibitor ARB: Angiotensine II Receptor Blokker BB: Bèta Blokker BMI: Body Mass Index CACB: Calcium Channel Blocker CINCH: Candesartan in Children With Hypertension CKD: Chronic Kidney Failure CRP: C-Reactief Proteïne CVA: Cerebrovasculair Accident DBD: Diastolische Bloeddruk ECG: Electrocardiogram ER: Extended Release ESCAPE: Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on Progression of Chronic Renal Failure in Pediatric Patients FDA: Food and Drugs Administration GFR: Glomerulaire Filtratie Ratio IMT: Intima Media Thickening LDL: Low Density Lipoproteïne LVH: Linker Ventrikel Hypertrofie LVM: Linker Ventrikel Massa MAP: Mean Arterial Pressure NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey OGTT: Orale Glucose Tolerantie Test PBO: Perifeer Bloed Onderzoek RAAS: Renine Angiotensine Aldosteron Systeem RI: Renine Inhibitor SBD: Systolische Bloeddruk SCORE: Systematic Coronary Risk Evaluation UAE: Urine Albumine Excretie USDA: United States Department of Agriculture

10 ABSTRACT Achtergrond: Hypertensie bij kinderen is een bloeddruk > 95 e percentiel gestandaardiseerd voor leeftijd, lengte en geslacht. De prevalentie stijgt waarschijnlijk door de stijging aan obesitas bij de jeugd. Kinderen en adolescenten met hypertensie worden een niet-farmacologische behandeling aangeraden om hun bloeddruk stabiel te houden. Voldoende beweging en gezonde voeding zijn vaak onvoldoende werkzaam dus wordt een medicamenteuze therapie hieraan gekoppeld om de bloeddruk te verlagen. Doelen: Resultaten: Conclusie: Evalueren of elk antihypertensivum de bloeddruk verlaagt op een dosis afhankelijke wijze. Nagaan of deze medicatie veilig is voor alle kinderen ongeacht de leeftijd. Aantonen dat hypertensie bij kinderen verschilt van hypertensie bij volwassenen. De werkzaamheid en veiligheid van meerdere klassen antihypertensieve medicatie werd geëvalueerd in 19 klinische studies waarin kinderen omvat waren. 1 studie betreffende een bèta blokker, 2 studies over calcium antagonisten, 6 studies over ACE-inhibitoren en 10 studies over angiotensine receptor II blokkers werden geanalyseerd. 4 klinische studies waren placebo gecontroleerde studies. Alle studies publiceerden resultaten over de veiligheid op de korte termijn van enkele weken en over de grootte van bloeddrukdaling. Resultaten over harde eindpunten zoals cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit waren afwezig. Bèta blokkers, calcium antagonisten, ACE-I en ARB verlagen de bloeddruk bij kinderen en adolescenten. Deze medicatie lijkt eveneens veilig te zijn op de korte termijn. De kwaliteit van de studies was wisselend en de betrouwbaarheid van de resultaten kan niet gegarandeerd worden gezien het slecht aangepaste design van de studies, de te kleine studiepopulaties en de sponsoring van de meeste studies door farmaceutische bedrijven. Een langdurige studie die één antihypertensivum bestudeerd bij een grote diverse groep kinderen en adolescenten met en zonder co-morbiditeit dringt zich op. 1

11 1. INLEIDING 1.1. Hypertensie bij kinderen Hypertensie bij kinderen is een gestegen systolische en diastolische bloeddruk boven het 95 e percentiel aangepast voor leeftijd, lengte en geslacht gemeten op drie verschillende tijdsstippen. Hypertensie bij kinderen komt de laatste decennia steeds vaker voor. Voornamelijk door de stijging van obesitas bij de jeugd stijgt het aantal kinderen en adolescenten met hypertensie. De huidige prevalentie van hypertensie bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar ligt rond 4.5%. Eens de diagnose wordt gesteld, wordt gezocht naar een onderliggende pathologie die de hoge bloeddruk kan veroorzaken. Indien een oorzaak gevonden wordt spreekt men van secundaire hypertensie. Secundaire hypertensie komt hoofdzakelijk voor bij jonge kinderen met ernstig nierlijden. Adolescenten ontwikkelen meestal essentiële hypertensie waarbij onderliggend lijden afwezig is. Niet-farmacologische therapie op basis van gezonde voeding en beweging is de eerste stap bij de behandeling van essentiële hypertensie. Dit zal in veel gevallen de bloeddruk onvoldoende doen dalen. Farmacologische behandeling is dan de volgende aangewezen stap. Eén van volgende antihypertensieve geneesmiddelen wordt gebruikt om de bloeddruk van kinderen en adolescenten te verlagen: -blokkers, diuretica, calcium antagonisten, ACE-inhibitoren of ARB. Indien dit niet volstaat, wordt geopteerd voor een combinatie van bloeddrukverlagende middelen. De therapie van secundaire hypertensie is naast het verlagen van de bloeddruk ook gericht op het behandelen van de oorzaak van de hypertensie. De European Society of Hypertension en European Society of Cardiology hebben richtlijnen opgesteld voor de behandeling van hypertensie (gepubliceerd in 2003 en geüpdatet in 2007 en 2013), zonder pediatrische richtlijnen (1-3). De voornaamste redenen hiervoor waren het gebrek aan grote betrouwbare studies bij kinderen en het lange interval tussen hypertensie op kinderleeftijd en ernstige cardiovasculaire verwikkelingen. Hypertensie op jonge leeftijd leidt frequent tot premature cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit op volwassenen leeftijd (tracking) (4). Om te vermijden dat kinderen met hypertensie cardiovasculaire morbiditeit ontwikkelen op adolescente en volwassen leeftijd is het van belang kinderen als een entiteit te beschouwen en te behandelen. Volwassen studies kunnen niet zomaar vertaald worden naar de pediatrische populatie gezien kinderen op vele vlakken verschillen met volwassenen: ze hebben een verschillende lichaamssamenstelling waarbij kinderen nog in volle ontwikkeling zijn met maturatie van alle orgaansystemen. Dit impliceert dat de farmacokinetiek en farmacodynamiek 2

12 bij kinderen ook verschillend is en dat antihypertensieve medicatie die werkzaam en veilig is bij volwassen, niet per se hetzelfde veilige effect heeft bij kinderen. Kinderen moeten behandeld worden met medicatie getest op kinderen. Zo kan men de werkzaamheid en veiligheid van de medicatie bij kinderen juister inschatten dan na extrapolaties uit trials bij volwassenen. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents legde wel specifiek de nadruk op kinderen en adolescenten met hypertensie Hypertensie bij volwassenen Evaluatie De eerste stap bij de volwassene met hypertensie is de evaluatie van de patiënt. De evaluatie heeft vier doelen. 1) de hypertensie bevestigen; 2) de oorzaak van de hypertensie opsporen; 3) eventuele orgaanschade evalueren; 4) overige cardiovasculaire risicofactoren en co-morbiditeit identificeren die de prognose en de behandeling kunnen beïnvloeden. Anamnese Tijdens de anamnese is het belangrijk dat er door de arts gevraagd wordt naar de familiale en persoonlijke voorgeschiedenis van hypertensie. De arts vraagt ook na of de patiënt symptomen van hypertensie of orgaanschade heeft zoals: hoofdpijn, draaierigheid, verminderd zicht, pijn op de borst, hartkloppingen of koude ledematen. Er moet eveneens informatie verkregen worden over voeding, medicatiegebruik, fysieke activiteit en stress. Klinisch onderzoek De diagnose van hypertensie wordt gesteld na meerdere bloeddrukmetingen op minstens twee verschillende doktersbezoeken. Om de bloeddruk van de patiënt correct te meten wordt de patiënt in een rustige omgeving geplaatst. Daar wordt de bloeddruk tweemaal in zittende houding gemeten met een sfygmomanometer met een tussentijd van één à twee minuten. Technische onderzoeken Hypertensie kan negatieve gevolgen hebben voor meerdere delen van het lichaam. Het is belangrijk om alle organen, waar schade kan optreden ten gevolge van een hoge bloeddruk, te onderzoeken. Bloedonderzoek, urineonderzoek, ECG, echo hart, echo carotiden, dipstick, enkel-armindex, oogfundusonderzoek en een orale glucose tolerantie test (OGTT) geven aan of 3

13 er bij een patiënt reeds orgaanschade is. Dankzij deze technische onderzoeken kan het risicoprofiel van een patiënt nauwkeurig ingeschat worden (5) Classificatie Tabel 1 toont de classificatie van hypertensie. Een optimale bloeddruk bij volwassen is een bloeddruk lager dan 120/80 mm Hg. Hypertensie bij volwassenen begint vanaf een bloeddruk boven 140/90 mm Hg. TABEL 1. Classificatie van hypertensie bij volwassenen (3) Systolisch (mmhg) Diastolisch (mmhg) Optimale bloeddruk < 120 en < 80 Normale bloeddruk en/of Hoognormale bloeddruk en/of Hypertensie graad en/of Hypertensie graad en/of Hypertensie graad en/of 110 Geïsoleerde systolische hypertensie 140 en < 90 Geïsoleerde systolische hypertensie wordt eveneens als graad 1, 2 en 3 geklasseerd naargelang de systolische bloeddruk. Graden 1, 2 en 3 komen overeen met de classificatie in licht, matig en ernstig; deze terminologie wordt weggelaten om verwarring te vermijden met de quantificatie van het totale cardiovasculaire risico Stratificatie van de patiënt op basis van cardiovasculair risico De globale risicostratificatie is belangrijk voor het opstarten van een antihypertensieve therapie. De Amerikaanse risicostratificatie van de patiënt is gebaseerd op het gemiddelde risico over 10 jaar op cardiovasculaire dood of niet-fataal cerebrovasculair accident of hartinfarct, voortgaande op het grootschalige Framingham-bevolkingsonderzoek. Patiënten worden ingedeeld in één van volgende categorieën: laag bijkomend risico, matig bijkomend risico, hoog bijkomend risico of zeer hoog bijkomend risico. In de Europese SCORE komen deze categorieën respectievelijk overeen met een risico van < 4%, 4-5%, 5-8% en > 8% (6). SCORE berekent het risico op een dodelijke cardiovasculaire aandoening binnen 10 jaar op basis van vijf parameters: leeftijd, geslacht, roken, cholesterol en systolische bloeddruk. Overige risicofactoren zoals stress, sedentaire levenswijze en metabool syndroom worden niet ingerekend bij de risicostratificatie. 4

14 Asymptomatische orgaanschade Linkerventrikelhypertrofie, intima-media verdikking van de arteria carotis, enkel-armindex < 0,9 en nierschade, onder de vorm van gestegen creatininemie, micro-albuminurie of gedaalde glomerulaire filtratie ratio, zijn frequent voorkomende ziektetekenen van hoge bloeddruk. Gevolgen van hoge bloeddruk op diverse organen Hypertensie kan acute en chronische aandoeningen veroorzaken ter hoogte van multipele organen. Hieronder zijn enkele aandoeningen opgelijst ter hoogte van vijf organen: Hart: angina pectoris, myocardinfarct en hartfalen Hersenen: transiënte ischemische aanval, cerebrovasculair accident en hersenbloeding Nieren: nefropathie met gedaalde GFR, proteïnurie en diabetische nefropathie Bloedvaten: perifeer arterieel vaatlijden Ogen: oogfundusbloeding en papiloedeem Behandeling van hoge bloeddruk De behandeling van hypertensie omvat niet enkel verlaging van de bloeddruk. Het is belangrijk het globaal cardiovasculair risico van de patiënt maximaal te verlagen aan de hand van lifestyle wijzigingen en farmacologische therapie. Lifestyle wijzigingen Patiënten met hypertensie kunnen door onderstaande maatregelen hun bloeddruk doen zakken. Alle mensen met hypertensie of hoognormale bloeddruk moeten gezond eten en bewegen. Door middel van een dieet rijk aan groenten en fruit en arm aan zout en verzadigde vetten. Samen met regelmatige fysieke activiteit aan matige intensiteit. Voorts dienen mensen met overgewicht (BMI > 25) te vermageren en rokers te stoppen met roken. Alcoholgebruik wordt best tot een minimum herleid: 1 of 2 glazen alcohol per dag. Farmacologische behandeling Opstarten van antihypertensieve medicatie wordt overwogen bij patiënten met een hoognormale bloeddruk en een hoog bijkomend cardiovasculair risico. Bij patiënten met hypertensie graad 1 of 2 en een laag of matig bijkomend risico worden farmaca opgestart na een periode van niet-farmacologische maatregelen, indien de bloeddruk door deze maatregelen 5

15 niet voldoende gezakt is. Een farmacologische behandeling is aangewezen bij: 1) diabetespatiënten met hoognormale bloeddruk; 2) patiënten met hypertensie graad 1 of 2 en een hoog bijkomend risico; 3) patiënten met hypertensie graad 3 en 4) patiënten met een zeer hoog bijkomend risico. Keuze van bloeddrukverlagend geneesmiddel Bij de keuze van een specifiek antihypertensivum wordt rekening gehouden met de eventuele aanwezigheid van orgaanschade, co-morbiditeit, interacties met andere medicatie, bijwerkingen en kosten. Voor een optimale therapietrouw wordt best gekozen voor een langwerkend antihypertensivum met zo weinig mogelijk bijwerkingen dat maar eenmaal per dag toegediend moet worden. Er zijn 6 grote klassen van antihypertensiva voor volwassenen: Angiotensine Converterend Enzyme-Inhibitoren (ACE-I), Angiotensine II Receptor Blokker (ARB), renine-inhibitoren (RI), Calcium Channel Blockers (CACB), Bèta Blokkers (BB) en thiazidediuretica. Monotherapie of combinatietherapie De meerderheid van de patiënten zal onvoldoende gebaat zijn bij monotherapie. Combinatie van enkele medicatie zal nodig zijn om de bloeddruk en het cardiovasculaire risico voldoende te verlagen. Monotherapie is de voorkeursbehandeling bij patiënten met een lichte bloeddrukverhoging en een laag of matig cardiovasculair risico. Combinatietherapie met twee medicijnen aan lage dosis is de initiële behandeling bij hypertensie graad 2 en 3. Evenzo bij hypertensie graad 1 met hoog of zeer hoog cardiovasculair risico. Target bloeddruk Het doel van de behandeling is om bij alle patiënten bloeddrukwaarden te bekomen lager dan 140 mm Hg systolisch en 90 mm Hg diastolisch. Target bloeddrukwaarden van diabetici of patiënten met cardiale of renale co-morbiditeit liggen lager. Hier wordt gestreefd naar bloeddrukwaarden lager dan 130 mm Hg systolisch en 80 mm Hg diastolisch (5). Diabetes Diabetici moeten een bloeddruk lager dan 130/80 mm Hg bekomen. Belangrijk bij diabetes is dat de lifestyle maatregelen goed gevolgd worden, zeker glycemiecontrole, zoutrestrictie en het gewicht dienen aandachtig opgevolgd te worden. Farmacologische therapie zal reeds opgestart worden bij hoognormale bloeddruk indien er micro-albuminurie is. Combinatietherapie zal 6

16 nodig zijn om deze target waarden te bereiken. Indien monotherapie volstaat dan wordt best gekozen voor een Renine-Angiotensine-Aldosteron-Systeem (RAAS) blokker: ACE-I of ARB. Deze medicatie is naast bloeddrukverlagend ook nefroprotectief. Nefropathie Patiënten met een gestoorde nierfunctie of nierinsufficiëntie hebben een zeer hoog cardiovasculair risico. Om verdere nierschade te voorkomen is een strikte bloeddrukcontrole ( < 130/80 mm Hg) noodzakelijk en moet proteïnurie tot een minimum herleid worden. Combinatietherapie, met inbegrip van een nefroprotectieve RAAS blokker, zal meestal nodig zijn bij patiënten met hypertensie en renale dysfunctie Behandeling van geassocieerde risicofactoren Het is aangewezen om bij alle hypertensieve patiënten met cardiovasculaire verwikkelingen lipidenverlagende medicatie zoals een statine op te starten opdat de LDL-cholesterolwaarde van de patiënt < 100 mg/dl wordt. Anti-aggregerende medicatie zoals acetylsalicylzuur wordt eveneens aan deze patiënten gegeven indien ze geen verhoogd risico op bloeding lopen. Hypertensieve type 2 diabetici zijn ook gebaat bij een behandeling met statinen. Het is bij de diabeticus van primordiaal belang om de glycemie goed te regelen. Doel is een nuchtere glycemie < 108 mg/dl en HbA1C < 6,5% Follow-up Na het instellen van de therapie wordt de patiënt binnen de maand teruggezien op consultatie om de behandeling aan te passen indien nodig. De dosis kan verhoogd worden indien de bloeddrukverlaging te gering was. Overschakelen naar een ander geneesmiddel is aangewezen wanneer de patiënt hinderlijke bijwerkingen heeft. Wanneer de streefdoelbloeddruk bereikt is wordt de patiënt met hypertensie graad 1 halfjaarlijks teruggezien voor controle omdat te lange intervallen zorgen voor een daling van de therapietrouw. Patiënten met een hoog cardiovasculair risico en patiënten met proteïnurie worden best meerdere malen per jaar teruggezien. Hypertensie is een chronische aandoening die meestal levenslange therapie behoeft. Afbouwen van de medicatie kan eventueel bij laag risico patiënten waarbij de lifestyle maatregelen effectief zijn. 7

17 Bevorderen van de therapietrouw Hoge bloeddruk bij volwassenen is een alom gekende oorzaak van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Desondanks is een groot deel van de bevolking zich niet bewust een verhoogde bloeddruk te hebben. Anderen zijn wel op de hoogte van hun te hoge bloeddrukwaarden maar laten zich niet of onvoldoende behandelen. De streefdoel bloeddruk wordt zelden bereikt bij volwassenen met hypertensie. Door de therapietrouw te verhogen, bij volwassenen die per dag meerdere antihypertensiva slikken, zou de target bloeddruk bij meer volwassenen bereikt worden. Dit kan door de patiënt in te lichten over de gevolgen van onbehandelde hypertensie, door de familie mee te betrekken en te informeren en door de patiënt zelf zijn bloeddruk thuis te laten meten (5) Volwassenen versus kind Hypertensie is uitgebreid bestudeerd bij volwassenen en de werkzaamheid van de verschillende antihypertensiva bij volwassen zijn bijgevolg goed bekend. De definitie van hypertensie bij volwassenen is gebaseerd op data van ruim één miljoen mensen waar de relatie tussen stijgende SBD en DBD en cardiovasculaire events zoals beroerte en myocardinfarct wordt aangetoond (7). Dit staat in scherp contrast met de pediatrische populatie. Heden zijn bij kinderen de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van vele antihypertensiva niet of onvoldoende bestudeerd door schaarste aan studies bij kinderen Doel Kinderen zijn geen kleine volwassenen. Kinderen zijn in volle ontwikkeling met groei van alle organen. De lichaamssamenstelling van kinderen is verschillend van volwassenen. Zeker tijdens het eerste levensjaar verandert de water/vet verhouding waardoor dosisaanpassing voor lipofiele en hydrofiele medicatie nodig is. Organen die instaan voor metabolisatie van medicatie zoals de lever evolueren niet proportioneel mee met de groei van het kind. Dosisaanpassing is daarom vereist om een therapeutisch effect te verkrijgen van de toegediende medicatie. Bovendien zijn kleine kinderen nog niet in staat om pillen door te slikken. De behandeling van hypertensie bij kinderen is niet dezelfde als de behandeling van de hypertensieve volwassene. Deze thesis probeert zo goed mogelijk de behandeling voor kinderen met hypertensie weer te geven. Gaande van juist meten van de bloeddruk over diagnose stelling 8

18 en classificatie tot niet-farmacologische en farmacologische behandeling van het kind. In deze thesis wordt getracht zo adequaat mogelijk te antwoorden op volgende relevante vragen. 1. Wat zijn de oorzaken van hypertensie bij kinderen en adolescenten? Is de hoofdoorzaak van hypertensie bij zeer jonge kinderen en schoolgaande kinderen dezelfde als die van adolescenten? 2. Waarin verschilt hypertensie bij volwassenen van hypertensie bij kinderen? Ontwikkelen kinderen met een hoge bloeddruk op volwassenen leeftijd hypertensie? 3. Wat houdt een niet-farmacologische behandeling in? Wie heeft baat bij een niet-farmacologische behandeling? 4. Bèta blokkers, thiazide diuretica, calcium antagonisten, ACE-inhibitoren en sartanen zijn courant gebruikte bloeddrukverlagende middelen bij volwassenen maar welke medicatie is de beste voor een kind met hypertensie? 5. Hoeveel zakt de bloeddruk met die medicatie? Wat is de streefwaarde van bloeddrukverlaging? Hoeveel kinderen bereiken die streefwaarde? 6. Moet de medicatie gekozen worden aan de hand van de eventuele onderliggende ziekte van het kind? 7. Waarom zijn er veel minder gegevens beschikbaar over hypertensie bij kinderen en adolescenten? 8. Volwassenen overlijden aan hartinfarcten en beroertes als gevolg van lang bestaande hoge bloeddruk maar wat zijn de gevolgen van hoge bloeddruk bij kinderen? 2. METHODOLOGIE Zoekstrategie 1 De Europese richtlijnen over het management van hypertensie bij kinderen en adolescenten uit 2009 werden mij aangeboden door mijn promotor. Deze richtlijnen waren een handig vertrekpunt omdat ze tonen welke antihypertensiva belangrijk en doeltreffend zijn bij kinderen. Uit de referentielijst van deze richtlijnen werden tientallen artikels geselecteerd. 9

19 Deze zoekstrategie werd ook toegepast op artikels die zelf opgezocht werden. Uit de referentielijst van de opgezochte artikels werden frequent nieuwe artikels gekozen. Zoekstrategie 2 De wetenschappelijke databank PubMed werd gebruikt voor de zoektocht naar artikels. Veelvuldig gebruikte zoektermen in PubMed waren child, high blood pressure hypertension en randomized clinical trial. Deze termen werden geassocieerd met een andere zoekterm afhankelijk van het beoogde resultaat. Wanneer artikels over de resultaten van een geneesmiddel nodig waren dan werd de naam van een antihypertensivum toegevoegd aan de zoekopdracht. Eerst werden de bèta blokkers opgezocht, meer bepaald atenolol bisoprolol en metoprolol werden toegevoegd aan child en high blood pressure in de zoekopdracht. In de resultaten stonden veel reviews, die werden niet geselecteerd. 1 studie die metoprolol vergeleek met placebo werd verwerkt in deze thesis. De tweede groep antihypertensiva zijn de calcium antagonisten. Artikels over felodipine, nifedipine en amlodipine werden weerhouden en gebruikt. Veel verschillende ACE-inhibitoren zijn bij kinderen bestudeerd. Artikels over captopril, lisinopril, fosinopril, enalapril en ramipril werden gelezen en gebruikt. De vierde en laatste groep antihypertensiva bij kinderen zijn de sartanen. Op dezelfde wijze als bij alle vorige groepen werden artikels verkregen: door hypertension of high blood pressure bij child en de naam van de medicatie te voegen. Losartan, valsartan, telmisartan, olmesartan en irbesartan werden in de zoekopdracht ingegeven. Dankzij randomized clinical trial, child en hypertension plus de naam van een geneesmiddel in te voeren als zoektermen, werden 4 artikels gevonden die een antihypertensivum rechtstreeks vergeleken met placebo. Wanneer artikels nodig waren over de oorzaken van hypertensie bij kinderen werd bijvoorbeeld obesity, overweight, renal injury of kidney disease toegevoegd aan child en hypertension. Er werd gezocht zonder beperkingen in PubMed. Een aantal abstracts van deze artikels werden vervolgens snel en kritisch gelezen. Om vervolgens één of meerdere artikels integraal te lezen. Was het artikel relevant, bruikbaar en nuttig dan werd het geselecteerd en opgeslagen in my bibliography in PubMed. Na het lezen van vele artikels waren enkele namen van enkele auteurs zoals Lurbe, Flynn, Sorof, Wells verscheidene malen voorgekomen. Deze namen werden soms ook ingevoerd om artikels te zoeken in PubMed. Naast PubMed werd Google scholar sporadisch gebruikt indien toegang tot het artikel niet mogelijk was via PubMed. Voor de tabellen van oorzaken van hypertensie per leeftijdscategorie werd het boek Clinician s Manual of Pediatric Nephrology gehanteerd. 10

20 3. RESULTATEN 3.1. Definitie & classificatie Classificatie De classificatie van hypertensie in tabel 2 werd opgesteld om kinderen in te delen volgens nood aan behandeling. Kinderen en adolescenten met een bloeddruk onder het 90 e percentiel hebben een normale bloeddruk en behoeven geen opvolging. Indien de bloeddruk tussen 90 e en 95 e percentiel blijft na enkele metingen of de bloeddruk hoger is dan 120/80 mm Hg dan is de bloeddruk hoog-normaal. Deze kinderen en adolescenten moeten opgevolgd worden door herhaalde bloeddrukmetingen. De prevalentie van hoognormale bloeddruk is licht verschillend tussen de rassen en ligt gemiddeld rond de 10% (8). Kinderen en adolescenten waarbij de bloeddruk meermaals boven het 95 e percentiel maar onder het 99 e percentiel plus 5 mm Hg ligt, hebben graad 1 hypertensie. Bij deze groep is er tijd om de kinderen eerst grondig te evalueren alvorens te starten met een behandeling, tenzij de kinderen symptomatisch zijn. Kinderen en adolescenten met een persisterende bloeddruk boven het 99 e percentiel + 5 mm Hg hebben graad 2 hypertensie. Zij behoeven een snellere evaluatie en farmacologische behandeling. Symptomatische graad 2 hypertensieve kinderen hebben directe behandeling nodig en hebben nood aan artsen gespecialiseerd in pediatrische hypertensie (9). TABEL 2. Classificatie van hypertensie bij kinderen en adolescenten (10) Correcte bloeddrukmeting Het is onmogelijk om de diagnose van hypertensie vast te stellen indien men niet correct de bloeddruk meet. Daarom is het belangrijk dat huisartsen en kinderartsen dit adequaat uitvoeren. De gouden standaard van bloeddrukmeting bij het kind is de auscultatoire wijze, bij voorkeur in de artsenpraktijk. De bloeddruk van het kind wordt gemeten met een sfygmomanometer, 11

21 manchet en een stethoscoop. Het kind moet eerst 5 minuten rustig zitten met de rug tegen de rugleuning waarbij het kind de benen stil houdt. De rechterarm wordt dan ondersteund op harthoogte met de handpalm opwaarts gericht. De manchet wordt opgeblazen tot 20 mm Hg hoger dan de druk nodig om de arteria brachialis af te knellen. Vervolgens wordt de klep van de manchet geopend waardoor de druk in de manchet zakt aan 2 mm Hg per seconde. Bij herhaalde metingen wordt de rechterarm verkozen om te vergelijken met vorige bloeddrukwaarden en tabellen. De linkerarm kan bovendien valse lage waarden vertonen indien er een coarctatio van de aorta aanwezig is (9) Manchet grootte Naast een sfygmomanometer en een stethoscoop heeft een arts, om de bloeddrukken van kinderen en adolescenten te meten, meerdere groottes van kindermanchetten nodig evenals een normale en grote volwassenen manchet en een dij manchet. Juiste meting van de bloeddruk vereist gebruik van een manchet aangepast aan de breedte, lengte en omvang van de bovenarm van het kind. Verschillende afmetingen zijn weergegeven in tabel 3. Een correct manchet heeft een breedte van minstens 40% van de armomtrek halverwege tussen acromion en olecranon en een lengte van minstens 80% van de armomtrek. Indien een verkeerd manchet gebruikt wordt zal het gemeten resultaat afwijkend zijn. Is de manchet te groot dan wordt de gemeten bloeddruk onderschat en ligt de reële bloeddruk hoger, is de manchet te klein dan wordt de gemeten bloeddruk overschat en ligt de reële bloeddruk lager (9). TABEL 3. Aangeraden manchet maten (9) 12

22 Percentielen De percentielen zijn gepubliceerd door de Task Force van de Fourth Report en zijn gebaseerd op de resultaten van meer dan Amerikaanse normotensieve kinderen (9). Deze resultaten zijn gebundeld door de Task Force on High Blood Pressure in Children and Adolescents in tabel I en II. In Europa is dit ook de referentie omdat men niet beschikt over waarden van lengte, leeftijd en geslacht van normotensieve kinderen van een groep van dergelijke omvang. Waarden van kleinere Europese studies in diverse landen zijn er wel. Studies in Italië (11) en Noorwegen (12) tonen evenwel aan dat de bloeddruk bij jonge Europese kinderen enkele mm Hg hoger ligt. Maar ook binnen Europa is er verscheidenheid. De resultaten van Italiaanse adolescenten zijn enkele mm Hg hoger dan de Amerikaanse maar bij Noorse adolescenten ligt de bloeddruk tot 10 mm Hg per leeftijd hoger. De vraag stelt zich of een grootschalig basisonderzoek in Europa nodig is zoals in de Verenigde Staten zodat deze resultaten de referentie worden binnen Europa voor het stellen van de diagnose van pediatrische hypertensie of er nood is aan een lokale standaard per land Auscultatoire methode De bloeddruk van kinderen en adolescenten wordt gemeten aan de hand van een sfygmomanometer, een oscillometrisch toestel of een ambulant toestel. De meest gebruikte methode is de auscultatoire methode die de bloeddruk meet via de sfygmomanometer door Korotkofftonen van de arteria brachialis te beluisteren. De systolische bloeddruk wordt afgelezen bij de eerste Korotkofftoon (K1), dit is het moment wanneer een pulserend geluid wordt gehoord. De diastolische bloeddruk wordt afgelezen bij de vijfde Korotkofftoon (K5), dit is wanneer dit pulserende geluid verdwenen is. (13, 14) Oscillometrische methode De oscillometrische methode meet de bloeddruk niet. Een algoritme berekent de gemiddelde bloeddruk via een vermeende relatie van de drukoscillaties. Minpunt aan de oscillometrische methode is wanneer de oscillaties korter zijn dan normaal, zoals vaak bij kinderen voorkomt, de foutenmarge groeit (15). Om de foutenmarge zo klein mogelijk te houden moeten oscillometrische toestellen goedgekeurd worden alvorens ze gebruikt mogen worden (16). Voorts toonde de studie in Noorwegen waarbij de bloeddruk oscillometrisch berekend werd dat waarden boven het 95 e percentiel vrij hoog waren zelfs na exclusie van kinderen met overgewicht en obesitas (12). Het is dus niet aangewezen om de bloeddruk van kinderen, 13

23 berekend met de oscillometrische wijze, te vergelijken met de bloeddruk van kinderen waarvan de bloeddruk gemeten werd met een sfygmomanometer. Daarom zal men bij een vermoeden van hypertensie de diagnose pas kunnen stellen nadat de berekende bloeddruk bevestigd is met een sfygmomanometer. Toch zijn de oscillometrische toestellen even goed in het voorspellen van de lange termijn bloeddruk (tracking), zijn ze minimaal onderhevig aan waarnemingsbias en zijn ze zeer kind- en gebruiksvriendelijk (17) Ambulante methode De Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM) meet de bloeddruk gedurende een periode, meestal 24 uur, terwijl het kind in zich in zijn normale omgeving bevindt. De bloeddruk wordt gemeten op welbepaalde tijdstippen zowel overdag als s nachts. Dankzij ABPM is het mogelijk witte jas hypertensie, gemaskeerde hypertensie en non-dippers op te sporen (18-20). ABPM is beter dan thuismeting en een meerwaarde voor het stellen van de diagnose van hypertensie bij kinderen en adolescenten. Een studie bij 118 kinderen met chronisch nierfalen toonde aan dat indien de bloeddruk gemeten is bij de arts en bij het kind thuis nog steeds 19% van de hypertensieve kinderen niet gediagnosticeerd werden met hypertensie, terwijl de diagnose wel gesteld werd indien hun bloeddruk met een ABPM gemeten werd (21). ABPM kan eveneens helpen bij het onderscheiden van primaire en secundaire hypertensie bij adolescenten. Bij adolescenten met secundaire hypertensie is de systolische bloeddruk s nachts vaak hoger en de diastolische bloeddruk is s nachts en overdag hoger (22). ABPM kan in het bijzonder nuttig zijn bij kinderen waarbij de bloeddruk in de artsenpraktijk binnen de 20% boven het 95 e percentiel ligt (23). Bij deze groep kan ABPM bijdragen tot de risicostratificatie voor orgaanschade. Want zelfs bij normale gemiddelde ABPM waarden kan er een verhoogde bloeddrukvariabiliteit aanwezig zijn. Deze bloeddrukvariabiliteit wordt gelinkt aan orgaanschade op volwassen leeftijd (24). Zeker als er een positieve familiale anamnese is van hypertensie gezien bloeddrukvariabiliteit sterk genetisch gerelateerd is (25, 26) Witte jas hypertensie Witte jas hypertensie is de stijging van de bloeddruk bij het meten van de bloeddruk door de arts. De bloeddruk is verhoogd in de artsenpraktijk en normaal bij ABPM. Witte jas hypertensie bij kinderen is nog onvoldoende bestudeerd om te weten hoe prevalent dit fenomeen voorkomt. Bovendien zijn de gepubliceerde resultaten tegenstrijdig door verschillende testgroepen, gaande van 1 tot 44% (27-29). Algemeen is bij kinderen en adolescenten de bloeddruk buiten 14

24 de artsenpraktijk niet lager en zelfs een tikkeltje hoger dan in de artsenpraktijk. Waarschijnlijk door de hoge fysieke activiteit van kinderen Gemaskeerde hypertensie Gemaskeerde hypertensie is het tegenovergestelde fenomeen van witte jas hypertensie. De bloeddruk bij gemaskeerde hypertensie is verhoogd op ABPM en normaal bij de arts. Zoals witte jas hypertensie is ook de prevalentie gemaskeerde hypertensie onvoldoende bestudeerd. De prevalentie is wel vrij concordant in de verschillende studies en ligt rond 10% (27, 29). In een studie waarin 136 kinderen en adolescenten zijn bestudeerd blijkt dat de prevalentie van gemaskeerde hypertensie hoger is bij jongens (19%) dan bij meisjes (5%). De prevalentie was vergelijkbaar in de leeftijdsgroepen < 15 jaar (11%) en > 15 jaar (12%) (30). Zowel bij gemaskeerde hypertensie als bij witte jas hypertensie is er linker ventrikel hypertrofie (LVH) (27-29) Oorzaken van hypertensie Primaire hypertensie Primaire hypertensie of essentiële hypertensie is frequent een milde vorm van hypertensie die voornamelijk voorkomt bij adolescenten waarbij hoge bloeddruk ook binnen de familie voorkomt Overgewicht Hypertensie bij kinderen is een groeiend probleem. De prevalentie van hypertensie bij kinderen en adolescenten is gestegen tot 4.5% (31), hoofdzakelijk door de stijging aan overgewicht bij de adolescenten. Overgewicht bij kinderen en adolescenten is rasafhankelijk en verschilt per geslacht. Overgewicht bij kinderen wordt gedefinieerd als een BMI boven het 95 e percentiel. Andere factoren die verantwoordelijk zijn voor de gestegen prevalentie van pediatrische hypertensie zijn fysieke inactiviteit, roken, stress en slaaptekort (32). De prevalentie aan overgewicht bij kinderen en adolescenten is de laatste drie decennia spectaculair gestegen tot gemiddeld 20% (31). Een studie op 5102 schoolgaande kinderen toonde aan dat de prevalentie van overgewicht het hoogste was bij hispanics (31%), gevolgd door afro-amerikanen (20%), dan blanken (15%) en als laatste Aziaten (11%). De studie toonde ook een hoger voorkomen van overgewicht bij jongens (24%) dan bij meisjes (16%) (31). De bloeddruk van de schoolgaande kinderen werd eveneens gemeten. De bloeddruk van kinderen met een verhoogde 15

25 bloeddruk werd driemaal gemeten aangezien de diagnose van hypertensie pas gesteld kan worden na meerdere metingen en om het aantal vals positieven te verlagen. Na 3 metingen waren 4,5% van de geteste kinderen hypertensief. De grootste risicofactor voor hypertensie was overgewicht. De prevalentie van hypertensie bij kinderen met een BMI > 95 e percentiel was dan ook 5 maal hoger dan bij kinderen met een BMI < 5 e percentiel (31). Verdere studies betreffende het verband tussen hypertensie en obesitas bewijzen eveneens dat overgewicht de belangrijkste risicofactor is bij kinderen en adolescenten om hypertensie te ontwikkelen (33-36). Duidelijk bewijs kwam er van de Bogalusa Heart Study, een longitudinale tracking studie die begon in 1973 omtrent het cardiovasculaire risico van schoolkinderen (37-39). In multipele studies heeft men kunnen aantonen dat systolische bloeddruk significant verhoogd is bij kinderen binnen de hogere percentielen van BMI of gewicht in vergelijking met hun dunnere leeftijdsgenoten (38) Overgewicht + laag geboortegewicht Kinderen en adolescenten met een normaal geboortegewicht en een normaal huidig gewicht hebben lagere bloeddrukwaarden dan kinderen en adolescenten met een laag geboortegewicht en een normaal huidig gewicht. De bloeddrukwaarden van non-obese kinderen met een laag geboortegewicht zijn gelijkaardig aan de waarden van obese kinderen met een normaal geboortegewicht. De hoogste bloeddrukwaarden worden gevonden bij obese kinderen met een laag geboortegewicht. Laag geboortegewicht bij obese kinderen is dus een extra risicofactor voor vasculaire complicaties. De verschillen in bloeddruk tussen de kinderen met een laag of een normaal geboortegewicht worden het duidelijkst aangetoond bij 24-uursmeting van de systolische bloeddruk (40) Geslacht De studie bij de 5102 schoolgaande kinderen leerde dat jongens meer overgewicht hebben dan meisjes. Wetende dat overgewicht de grootste risicofactor is voor hypertensie, hebben jongens vaker hypertensie dan meisjes. Sterker nog, los van het groter risico op overgewicht, hebben jongens een significant hoger risico op het ontwikkelen van hypertensie dan meisjes (P < 0.001) (31) Etniciteit Parallel met geslacht, hebben sommige rassen zoals hispanics en afro-amerikanen een hoger risico om via overgewicht meer hypertensie te ontwikkelen. In tegenstelling tot het geslacht is de etniciteit op zich geen significante risicofactor voor het ontwikkelen van hypertensie (31). 16

26 Zoutinname De bloeddruk stijgt bij een hogere zoutinname bij volwassenen en kinderen. Studies tonen aan dat kinderen meer zout eten dan nodig is om te groeien. Het is daarom belangrijk het eetpatroon van de jeugd tijdig te corrigeren. Correlatie tussen bloeddruk en natriuminname is er al bij de pasgeborenen. Een dieet arm aan natrium zou reeds bij pasgeborenen lagere systolische bloeddrukwaarden geven (41). Ondanks de evidentie dat verhoogde natriuminname een grote rol speelt in de ontwikkeling van hypertensie bij kinderen en adolescenten, kan het op zichzelf geen hypertensie veroorzaken. Verhoogde zoutinname past in het spectrum van risicofactoren voor het ontwikkelen van hoge bloeddruk. Indien verhoogde natriuminname gecombineerd wordt met een andere risicofactor zoals familiale voorgeschiedenis van hypertensie en/of obesitas kan dit leiden naar hypertensie en een negatief cardiovasculair profiel (42) Inflammatie Een studie bij 281 obese kinderen en adolescenten leerde dat laaggradige systemische inflammatie een effect kan hebben op de bloeddruk bij kinderen. Verhoogde waarden van CRP, IL-6, IL-1 en ICAM correleren met een verhoogde systolische bloeddruk bij 24-uursmeting met ABPM (43) Hyperuricemie Hyperuricemie is een onafhankelijke voorspeller van arteriële vaatstijfheid bij hypertensieve volwassenen. Hoe hyperuricemie kan leiden tot hypertensie is nog onbekend. Zowel hyperuricemie als verhoogd CRP wordt gelinkt met orgaanschade zoals LVH (44). Bij kinderen is dit nog onvoldoende bestudeerd Secundaire hypertensie Bij hypertensieve jonge kinderen onder de leeftijd van 12 jaar gaat men er van uit dat het gaat om secundaire hypertensie tot het bewijs van tegendeel. Secundaire hypertensie is hypertensie veroorzaakt door een aandoening. De aandoening kan bij sommige patiënten reeds gediagnosticeerd zijn voordat de bloeddruk begon te stijgen, dit maakt de diagnose van secundaire hypertensie eenvoudig maar hypertensie kan ook het eerste symptoom zijn van een onderliggende ziekte. Deze pathologie moet dan opgespoord worden daarom moet men waakzaam zijn voor symptomen die secundaire hypertensie doen vermoeden. Meest frequente oorzaken van secundaire hypertensie bij neonaten, kinderen en adolescenten staan opgelijst in tabellen 4 en 5. 17

27 TABEL 4. Oorzaken van hypertensie bij kinderen per leeftijdscategorie (45) Leeftijdscategorie Neonaten < 1 jaar Oorzaak van hypertensie Congenitale nier en urineweg abnormaliteiten Nier parenchym Renovasculair Coarctatio aortae Cardiaal Endocrien Genetisch Tumor (Wilm s, neuroblastoma) Jonge kinderen 1-5 jaar Nier parenchym Renovasculair Coarctatio aortae Essentiële hypertensie en obesitas Cardiaal Endocrien Genetisch Tumor (Wilm s, neuroblastoma) Kinderen 6-11 jaar Nier parenchym Essentiële hypertensie en obesitas Renovasculair Medicatie Cardiaal Endocrien Genetisch Tumor (feochromocytoom) 18

28 TABEL 5. Oorzaken van hypertensie bij adolescenten per leeftijdscategorie (45) Leeftijdscategorie Adolescenten jaar Oorzaak van hypertensie Essentiële hypertensie en obesitas Nier parenchym Medicatie Renovasculair Cardiaal Coarctatio aortae Genetisch Tumor (feochromocytoom) 3.3. Diagnose en oppuntstelling Diagnose Een algoritme is opgesteld voor de diagnose van hypertensie bij kinderen en adolescenten. Ligt de systolische of diastolische bloeddruk van het kind boven het 90 e percentiel dan moet de bloeddrukmeting herhaald worden. Als bij herhaalde metingen de bloeddruk boven het 95 e percentiel ligt dan wordt de diagnose van hypertensie gesteld Oorzaak Eens de diagnose gesteld is, wordt getracht om secundaire hypertensie uit te sluiten. Symptomen suggestief voor secundaire hypertensie zijn: dysurie, polyurie, nycturie, hematurie, oedeem, gewichtsverlies, palpitaties, zweten, koorts, bleke kleur, flushing, koude extremiteiten, claudicatio intermittens, virilisatie en amennorroe Orgaanschade Een hypertensief kind dient bij diagnose uitgebreid en nauwkeurig nagekeken te worden voor subklinische orgaanschade aangezien multipele organen reeds op jeugdige leeftijd aangetast kunnen worden door hoge bloeddruk. Enkele studies bevestigen dat er bij essentiële hypertensie op kinderleeftijd al tekenen zijn van LVH en vaatlijden (46-48). Doch ernstige orgaanschade op kinderleeftijd zal voornamelijk optreden bij secundaire hypertensie door nierlijden (49, 50). 19

29 Onderzoek van het kind na de diagnose van hypertensie: STAP 1: Bloedonderzoek: PBO, elektrolyten, ureum, creatinine en urinezuur STAP 2: Urineonderzoek: hematurie, proteïnurie, glucosurie, 1 microglobulinurie en cultuur STAP 3: Echo: hart, A. Carotis en nieren STAP 4: Fundoscopie: inspectie van de retina Symptomen suggestief voor orgaanschade zijn: epistaxis, hoofdpijn, vertigo, visuele beperking, aangezichtsverlamming, beroerte en dyspnoe. Progressie van verdere orgaanschade moet voorkomen worden door adequate opvolging. Misschien nog belangrijker dan de progressie te remmen is preventie van organen waar nog geen subklinische abnormaliteiten zijn Hart en bloedvaten Linker ventrikel hypertrofie is een risicofactor voor cardiovasculaire verwikkelingen bij volwassenen maar bij kinderen is dit nog niet bewezen gezien het grote tijdsinterval tussen beide. Via echocardiografie kan de linkerventrikelmassa van het kind ingeschat worden. Deze wordt dan berekend via de Devereux vergelijking. LVH wordt uitgedrukt als LVM/m 2. Prevalentie van LVH ligt tussen 20% en 40% afhankelijk van de gebruikte criteria (51-53). Intima media verdikking van de arteria carotis of carotid intima media thickening (cimt) op kinderleeftijd is een surrogaatmarker voor atherosclerose bij volwassenen (54). IMT van de arteria carotis kan gezien worden via echografie bij kinderen met essentiële hypertensie maar is voornamelijk te wijten aan overgewicht (48). Bewijs is voorhanden dat IMT en bloeddruk gecorreleerd zijn (55). Meer bewijs is nodig dat cimt bij kinderen subklinische atherosclerose veroorzaakt. Hypertensie zou ook gepaard gaan met verhoogde vaatverstijving (56) Nier Nierschade door hypertensie wordt nagegaan door meting van de urinaire albumine excretie (UAE) en door een berekende schatting van de nierfunctie. De glomerulaire filtratie (GFR) wordt berekend door de formule van Schwartz gebaseerd op de leeftijd, lengte en serum creatinine (57). Verlaagde GFR en verhoogde serum creatinine wijzen op nieraantasting. Eiwit in de urine duidt op aantasting van de glomerulaire membraan. Proteïnurie, de aanwezigheid van > 300 mg albumine per dag in de urine, stijgt als gevolg van de te hoge bloeddruk en is een teken van parenchymale nierschade. De rol van micro-albuminurie, mg per dag, bij kinderen met hypertensie is nog onvolledig gekend. Er wordt wel gezien dat bij kinderen met essentiële hypertensie vaak LVH en micro-albuminurie geassocieerd voorkomen. 20

30 Enkele studies over de prevalentie van micro-albuminurie gaan van 3 tot 58% (58-60). De prevalentie in een recente studie uit 2010 is 20% (61). Micro-albuminurie kan leiden tot diabetische nefropathie. Opsporen van proteïnurie bij kinderen en adolescenten met hypertensie is van groot belang aangezien de aanwezigheid van proteïnurie een striktere bloeddrukcontrole vereist Hersenen Kinderen met verhoogde systolische bloeddruk zijn at risk voor aantasting van het centraal zenuwstelsel zoals aangezichtsverlamming, epileptisch insult en beroerte. Een studie bij 5507 Amerikaanse schoolgaande kinderen demonstreerde dat een gestegen systolische bloeddruk leidt tot zwakkere resultaten in vergelijking met normotensieve kinderen. Meerdere studies zijn nodig om in te schatten in hoeverre cognitieve achteruitgang gelinkt is aan gestegen bloeddruk bij kinderen (62) Oog Hoge bloeddruk gaat gepaard met het verkleinen van de diameter van de arteriolen van de retina. Vernauwing van de arteriolen van het netvlies begint reeds op zeer jonge leeftijd. Diameter van de arteriolen in de retina zijn omgekeerd evenredig met de bloeddruk. Voor elke 10 mm Hg stijging is er een vernauwing van 1.70 m bij kinderen tussen 3 en 6 jaar oud (63). Bij kinderen tussen 6 en 8 jaar is er m vernauwing per 10 mm Hg (64). De prevalentie is weinig bestudeerd. Een studie bij 97 kinderen met hypertensie toonde aan dat 41% van de kinderen arteriolaire vernauwingen hadden. 51% van de kinderen had één of andere abnormaliteit zichtbaar via oftalmoscopie (65) Symptomen Vroege hypertensie wordt in het algemeen als een asymptomatische ziekte beschouwd. Ten onrechte volgens de publicatie van Croix et al (66): daarin staat dat 64% van de hypertensieve kinderen klagen over minstens 1 symptoom en 14% zelfs > 4 symptomen heeft. Frequente symptomen zijn: hoofdpijn (42%), moeilijk inslapen (27%), slaperigheid overdag (26%), pijn op de borst (14%) en buikpijn (10%). Ongeveer de helft van de kinderen (49%) klaagt over somatische pijn die meer dan één keer per week voorkomt en 39.4% klaagt over slaapproblemen. Deze symptomen zijn bloeddruk gerelateerd en behandelbaar met antihypertensiva. Na 4 tot 6 maanden behandeling daalt het percentage symptomatische kinderen tot 28%. De drie meest voorkomende symptomen dalen sterk tot respectievelijk 6.2%, 21

31 1.5% en 10% na behandeling. Vroege hypertensie is geen asymptomatische ziekte. De hoge prevalentie aan symptomen en hun gevoeligheid voor behandeling maakt dat, indien er onvoldoende bloeddruk screening is of te late diagnose stelling, veel hypertensieve kinderen onnodig met symptomen blijven zitten Genetica Hypertensie door Mendeliaanse overerving is zeldzaam maar ernstig. De diagnose dient op vroege kinderleeftijd gesteld te worden, mede door meting van elektrolyten, plasma renine en aldosteron, opdat het kind tijdig de juiste behandeling krijgt en geen gevaarlijke hypertensie geassocieerde sequellen ontwikkelt (67, 68). Aan een onderliggende monogene aandoening moet gedacht worden bij kinderen met een hoge bloeddruk met een laag of laagnormaal renine gehalte in combinatie met familiale anamnese van één van de volgende: ernstige hypertensie op kinderleeftijd, hartfalen of overlijden door een CVA of refractaire hypertensie. De huidig gekende monogene oorzaken van hypertensie kenmerken zich door de triade van abnormaal natrium transport in de nieren, laag renine gehalte en volume expansie. Bijvoorbeeld het syndroom van Liddle (69), syndroom van Gordon (70), apparent mineralcorticoid excess syndrome (68) en hypertensieve vormen van congenitale bijnierhyperplasie (71) Behandeling Indicaties voor behandeling Bij kinderen wordt het moment wanneer een medicamenteuze behandeling gestart moet worden gebaseerd op verworven kennis omdat bewijs hierover volledig ontbreekt. Kinderen en adolescenten met een hoognormale bloeddruk zouden een niet-farmacologische behandeling moeten krijgen. Kinderen en adolescenten met essentiële hypertensie graad 1 zonder symptomen, orgaanschade of diabetes zouden een niet-farmacologische behandeling moeten krijgen. Kinderen en adolescenten met essentiële hypertensie graad 2 zonder symptomen, graad 1 met symptomen, orgaanschade of diabetes zouden een niet-farmacologische behandeling en een farmacologische behandeling moeten krijgen. Kinderen en adolescenten met secundaire hypertensie dienen een oorzakelijke farmacologische behandeling te krijgen. 22

32 3.4.2 Doel van de behandeling Het hoofddoel van de behandeling van hoge bloeddruk is het voorkomen van complicaties in verschillende organen op lange termijn Afwezigheid van chronisch nierfalen In tegenstelling tot volwassenen (140/90 mm Hg) (72) is er bij de behandeling van essentiële hypertensie bij kinderen en adolescenten geen wetenschappelijk vastgelegde target bloeddrukwaarde. Het doel van de bloeddrukverlaging is een bloeddruk onder het 95 e percentiel, gestandaardiseerd voor leeftijd, lengte en geslacht (9). Toch lijkt het veiliger en verstandiger om te mikken naar een bloeddruk onder het 90 e percentiel (10, 32) Aanwezigheid chronisch nierfalen Bij volwassenen met renale of cardiovasculaire co-morbiditeit of diabetes wordt gestreefd naar een striktere bloeddrukcontrole (130/80 mm Hg). Bij kinderen met chronisch nierfalen (CKD) is er een belangrijk verschil op vlak van behandelingsdoel tussen kinderen met en zonder proteïnurie. De bloeddruk van kinderen en adolescenten zonder proteïnurie moet verlaagd worden tot onder het 75 e percentiel. De bloeddruk van kinderen en adolescenten met proteïnurie moet verlaagd worden tot onder het 50 e percentiel. Bloeddrukcontrole en een vermindering van de proteïnurie zorgen onafhankelijk van elkaar voor een latere progressie van het nierfalen (73) Niet-farmacologische behandeling Globaal De niet-farmacologische behandeling is een behandeling voor iedereen met een verhoogde bloeddruk die zich focust op de idee dat kinderen met essentiële hypertensie dikker zijn, minder sporten en ongezonder eten dan hun normotensieve leeftijdsgenoten. Kinderen en adolescenten met hoognormale bloeddruk en essentiële hypertensie zijn gebaat bij een niet-farmacologische behandeling. Dankzij volgende maatregelen kan voorkomen worden dat kinderen en adolescenten met een hoog normale bloeddruk hypertensie ontwikkelen en kan beoogd worden dat kinderen met graad 1 hypertensie normotensief worden. Desalniettemin zal de bloeddrukdaling door louter niet-farmacologische therapie beperkt zijn. Een grote meerderheid van de kinderen en adolescenten met hypertensie zal naast deze maatregelen ook nood hebben aan medicatie om hun bloeddruk onder controle te krijgen. 23

33 Lifestyle maatregelen om hoge bloeddrukwaarden te vermijden BMI < 85 e percentiel 40 aerobe beweging 3-5 dagen/week aan matige intensiteit Weinig dierlijke en verzadigde vetinname Veel groenten en fruit Rookstop Weinig alcohol Lage zoutinname Beperken van frisdrank Vermijden van psychologische stress Vermageren Obesitas is een majeure maar behandelbare risicofactor van hypertensie. Het is geweten dat kinderen die zich bevinden in de hoogste percentielen van BMI frequenter hypertensie hebben dan kinderen in de lagere percentielen (31). Om de bloeddruk van deze kinderen te doen zakken moet hun gewicht dalen. Aanpakken van het overgewicht gaat hand in hand met daling van de bloeddruk. Vermageren is de boodschap, helaas is dit helemaal niet eenvoudig. De American Hearth Association geeft 5 aanbevelingen aan jongeren met overgewicht die gemotiveerd zijn om af te vallen (74). 1. Stel individuele doelen, gebaseerd op de leeftijd van het kind, de mate van overgewicht en de aanwezigheid van co-morbiditeit. 2. Betrek familie en belangrijke zorgverstrekkers mee in het proces. 3. Voorzie frequente controle en opvolging. 4. Denk aan de gedragsmatige, psychologische en sociale gevolgen van gewichtstoename bij het behandelingsplan. 5. Voorzie aanbevelingen voor voedingsveranderingen en toename van fysieke activiteit die toegepast kunnen worden binnen de familie ter bevordering van gezondheid, groei en ontwikkeling. Wijzigen van het eetpatroon vormt de hoeksteen van de behandeling van overgewicht. De drie belangrijkste doelen van de dieetbehandeling zijn A) juiste calorie-inname garanderen, B) optimale voeding voorzien voor het behouden van een normale groei en gezondheid en C) het kind helpen bij het ontwikkelen en behouden van gezonde eetgewoontes. 24

34 Een gezond eetpatroon bestaat uit veel groenten en fruit, weinig dierlijke en verzadigde vetten, veel kalium en weinig natrium. Dergelijk gezond eetpatroon lijkt sterk op het mediterraan dieet. Het mediterraan dieet, bestaande uit: brood en pasta, groenten, fruit en noten, vis en een beetje vlees, plantaardige olie en een beetje alcohol, zou bij volwassenen met hoog cardiovasculair risico, het risico op een ernstig cardiovasculair event doen dalen (75). Of dit dieet de bloeddruk bij kinderen doet dalen of het risico op een cardiovasculair event verlaagt is nog niet bestudeerd. Het is wel geweten dat goed opvolgen van een mediterraan dieet gepaard gaat met minder vaatstijfheid bij kinderen (76) Fysieke inspanning Het aantal specifieke studies betreffende fysieke activiteit als niet-farmacologische behandeling van hypertensie bij kinderen is beperkt. De meerderheid van de niet-farmacologische studies peilen naar het effect van alle lifestyle veranderingen, onder andere het effect van verhoogde fysieke activiteit. Het is in sommige studies niet duidelijk of de verkregen bloeddrukdaling rechtsreeks het gevolg is van de verhoogde fysieke activiteit of het gevolg is van de geassocieerde gewichtsreductie (77, 78). Desalniettemin suggereren de meeste studies dat matig intense fysieke activiteit effectief de bloeddruk doet dalen bij kinderen en adolescenten (79-81) Fitheid verhogen Longitudinale studies tonen aan dat bij de jeugd de algemene fitheid en een verbeterde fitheid na één jaar follow-up beide geassocieerd worden met lagere bloeddruk (82, 83). Specifiek met betrekking tot kinderen die geen verandering in fitheid hadden, was de leeftijd gerelateerde stijging van de systolische bloeddruk bijna 40% lager (2,94 mm Hg versus 5,10 mm Hg) bij kinderen die de grootste verbeteringen in fitheid vertoonden na één jaar follow-up (83). Uit gegevens over adolescenten van de NHANES studie uit , blijkt dat er een significante negatieve relatie bestaat tussen fitheid en systolische bloeddruk bij adolescenten, terwijl een lage graad van fitheid geassocieerd was met een 35% hogere kans om hypertensie te ontwikkelen (84). Vroegere studies gericht op de rol van lichamelijke activiteit op de systolische bloeddruk bij hypertensieve adolescenten, welke door de huidige normen zwaarlijvig zouden beschouwd worden. Aerobe activiteit aan een intensiteit van 70%-80% voor minuten per dag, 5 dagen per week werd geassocieerd met een significante 6-10 mm Hg afname in systolische bloeddruk bij hypertensieve adolescenten (85). 25

35 Helaas, keerde de bloeddruk terug naar pre-trainingswaarden binnen 9 maanden na het stoppen met frequent bewegen. Dit suggereert dat de fysieke activiteit moet worden onderhouden voor duurzame controle van de bloeddruk. Niet enkel de frequentie en de duur zijn van belang maar ook de intensiteit. Een studie uitgevoerd bij obese adolescenten die gedurende 8 maanden 5 dagen per week moesten sporten aan een intensiteit van 55%-60% hadden maar een verwaarloosbare bloeddrukdaling (2 mm Hg) terwijl de adolescenten die trainden aan 75%- 80% een grotere bloeddrukdaling (6 mm Hg) kenden (77) Zoutrestrictie In de VS overschrijdt de inname van natrium voor de meeste kinderen boven de leeftijd van 6 jaar zowel de elementaire dagelijkse behoefte als de hoeveelheid aanbevolen door de USDA ( 2300 mg/dag bij gezonde individuen, 1500 mg/dag hoogrisicogroepen). De voordelen van een natriumarm dieet op de bloeddruk zijn goed gekend op basis van klinische studies bij volwassenen. Deze voordelen worden ook gesuggereerd bij kinderen. Desalniettemin kan het volgen van een zoutarm dieet vrij moeilijk zijn aangezien het meeste zout zich bevindt in voorbereide maaltijden die deel uitmaken van het Amerikaanse dieet (86). Zoutrestrictie zou een effectieve maatregel bij kinderen met essentiële hypertensie kunnen zijn, zeker als deze kinderen ook overgewicht hebben (87). Aangezien de combinatie obesitas en verhoogde zoutinname een hoger risico creëert op de ontwikkeling van hypertensie dan verhoogde zoutinname alleen. Een bijkomend voordeel van verminderde zoutinname zou de parallelle daling aan frisdrankconsumptie zijn, gezien zout dorst uitlokt. Het gebruik van gezoete dranken is een belangrijke bron van calorieën bij kinderen en adolescenten en is gelinkt met obesitas (88) Perinatale preventie Moeders moeten ontmoedigd worden om te roken tijdens en na de zwangerschap en aangemoedigd worden om 6 tot 9 maanden borstvoeding te geven. Deze preventieve maatregelen worden reeds zeer vroeg in het leven van het kind ingevoerd omdat er groeiend bewijs is dat deze factoren reeds intra-uterien en postnataal het cardiovasculair profiel van het kind kunnen wijzigen (89) Vermijden van passief roken In een studie bij 4236 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 5.7 jaar rookten 28.5% van de vaders en 20.7% van de moeders. Bij 11.7% rookten beide ouders. Ouderlijk roken verhoogt de systolische bloeddruk, ook na correctie van andere risicofactoren zoals overgewicht, ouders 26

36 met hypertensie of laag geboortegewicht. Jonge kinderen zouden in een gezonde rookvrije omgeving moeten kunnen opgroeien. Hiervoor is het nodig dat ouders stoppen met roken opdat hun kinderen op lange termijn geen eventuele cardiovasculaire nadelen van ouderlijk roken zouden ondervinden (90) Farmacologische behandeling Initiëren van medicamenteuze behandeling Medicamenteuze behandeling van hypertensie bij kinderen begint met een lage dosis van één antihypertensivum. Men verwacht dat de bloeddruk voldoende zakt binnen de 8 weken. Indien dit niet zo is wordt de volledig dosis gegeven. Wanneer bij de volledige dosis de bloeddruk nog steeds onvoldoende zakt of er treden duidelijke neveneffecten op is het aangeraden om over te schakelen naar een ander antihypertensivum. Monotherapie zal vaak niet volstaan om de bloeddruk onder controle te houden. Hypertensie bij kinderen en adolescenten wordt medicamenteus behandeld met -blokkers, diuretica, calcium antagonisten, ACE-inhibitoren of ARB. De keuze van het meeste geschikte antihypertensivum is multifactorieel en gebaseerd op enkele belangrijke factoren namelijk effectiviteit van het geneesmiddel, co-morbiditeit van het kind en de bijwerkingen van het geneesmiddel. Bèta blokkers worden weinig gebruikt bij kinderen en adolescenten met essentiële hypertensie vanwege hun gering bloeddrukverlagend effect en diabetogene eigenschappen. Daarenboven werken bèta blokkers bradycardiserend en is inspanningsintolerantie een zeer ongewenst neveneffect aangezien kinderen en adolescenten met essentiële hypertensie net veel beweging en sport behoeven. Bèta blokkers mogen tevens niet gegeven worden aan kinderen met astma. Deze factoren maken dat bèta blokkers naar de achtergrond verdrongen wordt bij de keuze van een geschikt antihypertensivum. Recente studies over het gebruik van diuretica bij hypertensieve jongeren ontbreken. Diuretica hebben net zoals bèta blokkers nadelige metabole effecten. Hierdoor worden diuretica zelden gebruikt voor essentiële hypertensie bij jongeren. Calcium antagonisten uit de dihydropyridine groep verlagen de bloeddruk door de arteriële weerstand te verlagen via vasodilatatie. De meeste calcium antagonisten zijn weinig bestudeerd bij kinderen. Desondanks lijkt amlodipine de bloeddruk voldoende te verlagen bij kinderen. Jonge kinderen met hypertensie hebben frequent reeds enige vorm van nieraantasting, voor hen zijn RAAS inhibitoren de aangewezen medicatie. Inhibitoren van het renine-angiotensine II- 27

37 aldosteron systeem (RAAS) namelijk ACE-inhibitoren en ARB, zijn de meest bestudeerde en meest tevens gebruikte antihypertensiva. RAAS inhibitoren worden als nefroprotectief beschouwd omdat ze de efferente nierarteriole vasodilateren waardoor de intracapillaire druk daalt resulterend in een vermindering van de proteïnurie. ACE-I en ARB werken inhiberend op angiotensine II. Blokkeren van angiotensine II ter hoogte van de nier werkt diuretisch en natriuretisch met een daling van het circulerend volume en een daling van de bloeddruk tot gevolg. Dit volume verlies kan niet gecompenseerd worden omdat de ACE-I en ARB eveneens de stimulatie van aldosteron inhibeert. Voor kinderen met geassocieerd nierlijden is monotherapie vaak onvoldoende. Combinatie van antihypertensiva blijkt efficiënter te zijn en heeft minder nevenwerkingen vergeleken met een hogere dosis in monotherapie. Antihypertensiva van verschillende klassen hebben complementaire effecten, resulterend in een grotere daling van de bloeddruk (10) Design van de trials 4 RCT s vergeleken een antihypertensivum rechtstreeks met een placebo. De meerderheid van de studies gebruikten een design waarin de initiële screening of wash-out periode werd gevolgd door een actieve medicatie fase. Kinderen werden gerandomiseerd en in groepen verdeeld afhankelijk van de medicatie dosis die ze toegediend kregen. Gedurende enkele weken kregen de kinderen dagelijks de groepsdosis van dezelfde medicatie (fase 1). Na fase 1 werden de kinderen opnieuw gerandomiseerd en in groepen verdeeld. Een groep die de medicatie uit fase 1 verder innam en een groep die stopte met de medicatie en een placebo kreeg (fase 2). Gezien er geen wash-out periode was tussen beide fasen kon men geen carry-over effect uitsluiten van fase 1 naar fase 2. Daarom werden enkel de resultaten van fase 1 bestudeerd. De bloeddrukverlagende geneesmiddelen die rechtstreeks getest werden versus placebo waren felodipine (CACB), metoprolol ( -blokker), candesartan (ARB) en telmisartan (ARB) (91-94). Er is nog geen randomized controlled trial die een ACE-inhibitor direct vergelijkt met een placebo. 28

38 Leeftijdsdistributie van de studiepopulatie Grafiek 1. Leeftijdsdistributie van antihypertensivatrials bij kinderen en adolescenten De meerderheid van de studies gebruikten leeftijdsgroepen van 6-16 jaar met een gemiddelde leeftijd rond 12 jaar en standaarddeviatie (zwarte lijnen) tussen 10 en 15 jaar. Enkel in de studies van irbesartan, candersartan (Trachtman) en captopril werd niet vermeld wat de gemiddelde leeftijd van de populatie was noch werd de standaarddeviatie genoteerd. De studiepopulatie van de meeste studies bevatte voornamelijk blanke jongens. De studie van olmesartan werd uitgevoerd bij 2 verschillende groepen met parallelle leeftijden, ingedeeld op basis van ras: groep A was een groep met 62% blanken en groep B met 100% zwarten. Candesartan en valsartan zijn uitgebreider bestudeerd. Hierbij werden ook studies uitgevoerd bij jonge kinderen onder de leeftijd van 6 jaar. De trials die olmesartan, valsartan (Wells) en losartan uittesten gebruikten leeftijdsgroepen van 6-16 jaar. Valsartan (Schaefer) en candesartan (Trachtman) werden getest bij kinderen en adolescenten van 6-17 jaar oud. Telmisartan werd getest bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar. 29

39 De ESCAPE studie testte ramipril bij een zeer grote groep (n = 397) kinderen en adolescenten met chronisch nierfalen met een grote leeftijdsrange: 3-18 jaar. Captopril werd getest in 1985 bij kinderen van 0-15 jaar maar captopril is dus een ouder antihypertensivum. Fosinopril, enalapril (Wells) en lisinopril zijn bestudeerd geweest bij kinderen en adolescenten van 6-16 jaar. Enalapril (Schaefer) werd getest bij kinderen van 6 tot 17 jaar oud. Bèta blokker metoprolol en calcium antagonisten amlodipine en felodipine werden getest bij kinderen van 6-16 jaar Werkzaamheid medicatie Bèta blokker Metoprolol ER Metoprolol extended release is de enige uitgebreid bestudeerde bèta blokker. 140 kinderen tussen 6 en 16 jaar werden op willekeurige wijze dubbel blind ingedeeld in 4 groepen. 1 groep kreeg een placebo toegediend, de overige groepen kregen een lage dosis (0.2mg/kg), medium dosis (1.0 mg/kg) of hoge dosis (2.0 mg/kg) metoprolol ER dagelijks toegediend. De bloeddrukdaling na 4 weken behandeling: placebo: -1.9/-2.1 mm Hg, lage dosis metoprolol - 5.2/-3.1 mm Hg, medium dosis -7.7/-4.9 mm Hg en hoge dosis -6.3/-7.5 mm Hg. Vergeleken met placebo verlaagde de lage dosis de bloeddruk met -3.3/-1.0 mm Hg, de medium dosis -5.8/- 2.8 mm Hg en de hoge dosis -4.4/-5.4 mm Hg. Metoprolol ER verlaagde de SBD significant voor 1.0 mg/kg en 2.0 mg/kg (respectievelijk P = en P = 0.049) en de DBD voor 2.0 mg/kg (P = 0.017) in vergelijking met placebo. Een significante dosis effect relatie was afwezig voor SBD (P = 0.57) maar aanwezig voor DBD (P = 0.010). Geen ernstige bijwerkingen zijn genoteerd noch zijn er kinderen moeten stoppen met de testmedicatie door ernstige complicaties. De SBD en DBD van ongeveer de helft (46%) van de kinderen doken onder het 95 e percentiel na 4 weken metoprolol behandeling. Een kwart (26%) werd door placebo normotensief (92) Calcium antagonisten Amlodipine Amlodipine is een derde generatie dihydropyridine dat werd bestudeerd bij 268 kinderen met essentiële of secundaire hypertensie tussen de 6 en 16 jaar oud. Bloeddrukken werden gemeten met een oscillometrisch toestel. Bij aanvang van de studie hadden 96.2% van de kinderen systolische hypertensie, 27.7% diastolische hypertensie en 26.5% zowel systolische als 30

40 diastolische hypertensie. De kinderen werden gerandomiseerd en verdeeld in 2 groepen. De ene groep kreeg 4 weken dagelijks 2.5 mg amlodipine. De andere groep kreeg 2 weken dagelijks 2.5 mg gevolgd door 2 weken dagelijks 5 mg amlodipine. De gemiddelde resultaten na 4 weken behandeling: de bloeddruk zakte met -7.3/-3.7 mm Hg bij een lage dosis en zakte iets meer met een hoge dosis amlodipine: -9.0/-4.4 mm Hg. De grootte van SBD reductie was onafhankelijk van de oorzaak van hypertensie. Er is geen significant verschil tussen beide doses. Een dosis effect relatie kon aangetoond worden bij amlodipine. Hogere doses per kilogram lichaamsgewicht gingen gepaard met grotere reducties van SBD en DBD vanaf 0.06 mg/kg. SBD van 34.6% en DBD van 55.1% van de kinderen met respectievelijk systolische en diastolische hypertensie ging na 4 weken onder het 95 e percentiel (95). Felodipine Felodipine is net zoals amlodipine een dihydropyridine. Het effect van felodipine werd getest gedurende 3 weken bij 133 kinderen van 6-16 jaar met essentiële hypertensie. De dubbel blinde studie verdeelde kinderen in 4 groepen. 1 groep werd dagelijks een placebo gegeven, de overige 3 groepen kregen dagelijks een lage dosis (2.5 mg), medium dosis (5 mg) of hoge dosis (10 mg) felodipine. Bloeddrukdaling na 3 weken felodipine therapie vergeleken met een placebo: lage dosis felodipine verlaagde de bloeddruk met -0.7/-2.1 mm Hg, medium dosis verlaagde de bloeddruk met -0.1/-4.6 mm Hg en bij een hoge dosis felodipine verlaagde de SBD met -1.1 mm Hg maar verhoogde de DBD met 1.3 mm Hg. Er was geen aantoonbare dosis effect relatie voor felodipine omdat de lage en hoge dosis niet effectief bleken in het verlagen van de diastolische bloeddruk vergeleken met placebo. De response rate in deze studie was 11.4% in de placebo groep versus respectievelijk 15.2%, 17.6% en 19.4% voor felodipine 2.5-mg, 5.0- mg en 10-mg groepen. De grens van response rate stond hier op SBD en DBD onder het 90 e percentiel (91) ACE-inhibitoren Captopril De oudste ACE-inhibitor is captopril. Captopril is een kortwerkend antihypertensivum dat twee tot driemaal per dag toegediend moet worden. Dit benadeelt de therapietrouw waardoor het vervangen is geworden door de langwerkende ACE-I. In 1984 kregen 73 kinderen van 15 jaar of jonger 3 maanden tot een jaar captopril toegediend. De meerderheid van de geïncludeerde kinderen hadden secundaire hypertensie door nier- of vaataantasting. Significante bloeddrukdalingen werden gerapporteerd van zowel SBD als DBD na toediening van captopril, 31

41 vaak in associatie met een ander antihypertensivum zoals een bèta blokker of diureticum. Na 6 maanden therapie waren 53% normotensief voor SBD en 45% voor DBD (96). Enalapril Enalapril is 2 weken getest geweest bij 110 kinderen met hypertensie tussen 6 en 16 jaar. Kinderen werden vooreerst ingedeeld in twee groepen, afhankelijk of hun gewicht boven of onder 50 kg lag. Daarna werden de twee groepen willekeurig verder onderverdeeld in 3 kleinere groepen, naargelang de dosis enalapril. Lage dosis van 0.02 mg/kg (0.625 mg of 1.25 mg), medium dosis van 0.08 mg/kg (2.5 mg of 5 mg) en hoge dosis 0.58 mg/kg (20 mg of 40 mg) enalapril hadden een dosis verhouding van 1:4:32. Enalapril liet de bloeddruk gemiddeld meer zakken bij kinderen onder 50 kg in alle doses dan bij kinderen boven 50 kg. Gemiddelde bloeddrukdalingen waren -7.1/-6.3 mm Hg voor de lage dosis, -6.6/-8.9 mm Hg voor de medium dosis en -12.5/-14.9 mm Hg voor de hoge dosis. Behandeling met enalapril wordt best opgestart met de medium dosis (0.08 mg/kg) eenmaal per dag. Een lineaire dosis effect relatie kon bij enalapril aangetoond worden betekenend dat een hogere dosis enalapril gepaard gaat met grotere bloeddrukreducties (97). In een studie met 300 kinderen tussen 6-17 jaar is enalapril rechtstreeks vergeleken met valsartan. Bloeddrukken van de kinderen werden gemeten met een sfygmomanometer of berekend met een oscillometer. Tijdens de trial werden de bloeddrukken ook nog tweemaal gemeten met een ABPM. 149 kinderen kregen gedurende 1 week de halve dosis enalapril gevolgd door 11 weken de volledige dosis. De resultaten na 12 weken toonden een gedaalde bloeddruk met -11.8/-7.9 mm Hg. SBD van 70% van de kinderen, die 12 weken dagelijks enalapril kregen, lag na de trial < 95 e percentiel (98). Fosinopril Fosinopril is bestudeerd geweest bij 253 kinderen met hoognormale bloeddruk of hypertensie in Rusland, VS en Israël. De leeftijd van de kinderen lag tussen 6 en 16 jaar. De kinderen werden random in 3 dosisgroepen verdeeld. Lage dosis (0.1 mg/kg), medium dosis (0.3 mg/kg) of hoge dosis (0.6 mg/kg) fosinopril werd gedurende 4 weken dagelijks aan de kinderen gegeven. Deze doses waren gebaseerd op geëxtrapoleerde data van volwassen. De resultaten toonden een gelijkaardige bloeddrukverlaging in alle 3 groepen. De lage dosis verlaagde de bloeddruk met -10.9/-4.5 mm Hg, de medium dosis met -11.3/-4.2 mm Hg en de hoge dosis zorgde voor een reductie van -11.9/-5.1 mm Hg. 32

42 Een dosis effect relatie was bijgevolg niet aantoonbaar. De response rate was respectievelijk voor lage, medium en hoge dosis 45%, 47% en 42%. De target bloeddruk stond hier op SBD en DBD < 90 e percentiel. De response rate van de open label studie van 52 weken, volgend op de trial van 4 weken, lag een pak hoger. De bloeddruk van 174 van de 209 kinderen (83%) dook onder het 90 e percentiel. De gemiddelde SBD reductie bij de open label studie was -13 mm Hg, de gemiddelde DBD was -8.3 mm Hg (99). Lisinopril 115 hypertensieve kinderen en adolescenten kregen gedurende 2 weken dagelijks lisinopril. Kinderen werden opgesplitst in twee groepen. Een groep met kinderen en adolescenten > 50 kg en een groep kinderen < 50 kg. Deze groepen werden random onderverdeeld in drie subgroepen afhankelijk van de dosis lisinopril. Lage dosis 0.02 mg/kg (0.625 mg of 1.25 mg), medium dosis van 0.07 mg/kg (2.5 mg of 5 mg) en hoge dosis 0.61 mg/kg (20 mg of 40 mg) lisinopril hadden een dosis verhouding van 1:4:32. Kinderen die de lage dosis lisinopril kregen bekwamen een gemiddelde bloeddrukverlaging van -5.4/-7.6 mm Hg. Voor de medium dosis was de gemiddelde reductie groter namelijk -12.1/-9.3 mm Hg. De hoge dosis gaf de grootste gemiddelde bloeddrukdaling: -15.2/-16.4 mm Hg. Hogere doses resulteerden in grotere bloeddrukreducties en er een dosis effect relatie werd aangetoond voor lisinopril. De beste initiële dosis lisinopril is 0.07 mg/kg eenmaal per dag. Indien dit onvoldoende effectief blijkt kan de dosis verhoogd worden tot 0.61 mg/kg (100). Ramipril Het antihypertensief effect van ramipril werd 6 maanden getest bij een populatie van 397 kinderen met chronisch nierfalen verspreid over 13 Europese landen. Kinderen werden willekeurig een dosis toebedeeld. Lage dosis was 1.25 mg, medium dosis 2.5 mg en hoge dosis 5 mg ramipril. De trial kaderde in de ESCAPE studie rond het effect van strikte bloeddrukcontrole op de progressie van chronisch nierfalen bij kinderen. De trial testte het effect van ramipril bij kinderen met en zonder hypertensie. 119 kinderen hadden een mean arterial pressure (MAP) boven het 95 e percentiel. De reductie bij deze kinderen na 6 maanden ramipril bedroeg 11.5 mm Hg, significant hoger (P < ) dan de 4.4 mm Hg bij kinderen wier MAP < 95 e percentiel lag. De bloeddrukdaling van ramipril was voldoende om 65% van de hypertensieve kinderen en adolescenten te shiften naar de normotensieve groep. Voorts was de 24-uurs MAP daling door ramipril significant groter bij kinderen met een GFR < 40 ml/min/1.73 m 2 (P < 0.005) vergeleken met kinderen met een betere nierfunctie. 33

43 Verder was het antihypertensief effect significant groter bij kinderen met ernstige proteïnurie dan bij kinderen met lichte of afwezige proteïnurie (P < ) (101). Grafiek 2. Bloeddrukdaling van BB, CACB en ACE-I Angiotensine Receptor II blokker Candesartan Candesartan cilexetil in suspensievorm is gedurende 4 weken getest geweest bij 93 hypertensieve kleine kinderen tussen 1-5 jaar oud waarvan 74 kinderen onderliggend nierlijden hadden. De kinderen werden gerandomiseerd en in één van de dosisgroepen geplaatst. De lage dosis was 0.05 mg/kg, de medium dosis 0.20 mg/kg en de hoge dosis was 0.40 mg/kg candesartan cilexetil. De bloeddruk zakte met -6.0/-5.2 mm Hg na 4 weken lage dosis candesartan, medium dosis gaf een daling van -8.9/-7.9 mm Hg en hoge dosis candesartan leverde een reductie van -12.1/-11.1 mm Hg. Een dosis effect relatie werd aangetoond zowel voor SBD (P = 0.014) als voor DBD (P = 0.03). De proportie aan kinderen, die onder het 95 e percentiel uitkwamen na 4 weken candesartan cilexetil inname, was respectievelijk 27.6%, 50% en 65.6% voor lage, medium en hoge dosis (102). Candesartan werd bij 6-17 jarigen getest versus placebo. 240 kinderen en adolescenten kregen gedurende 4 weken ofwel een placebo ofwel een lage (2 mg of 4 mg), medium (8 mg of 16 mg) of hoge dosis candesartan (16 mg of 32 mg). Kinderen > 50 kg kregen een dubbel zo hoge dosis 34

44 als kinderen < 50 kg. Placebo verlaagde de bloeddruk bij de kinderen met -3.7/-1.8 mm Hg. Vergeleken met placebo verlaagde de lage dosis de bloeddruk met -4.9/-3.0 mm Hg, de medium dosis met -7.5/-6.2 mm Hg en de hoge dosis met -7.2/-5.1 mm Hg. Een dosis effect relatie kon niet opgesteld worden voor candesartan. De response rate voor placebo was 31%, significant lager dan 54%, 62% en 65% respectievelijk voor lage, medium en hoge dosis candesartan (P < 0.05) (93). Losartan 175 kinderen tussen 6-16 jaar werden in twee groepen verdeeld op basis van gewicht boven of onder 50 kg. De kinderen in deze groepen werden op willekeurige wijze dubbel blind ingedeeld in drie dosisgroepen. Kinderen kregen afhankelijk van hun groep 3 weken dagelijks één van volgende doses: lage dosis van 0.07 mg/kg, medium dosis van 0.75 mg/kg of hoge dosis van 1.44 mg/kg. Lage dosis verlaagde de bloeddruk met -4.4/-6.0 mm Hg, medium dosis verlaagde de bloeddruk met -10.0/-11.7 mm Hg en hoge dosis verlaagde de bloeddruk met -8.6/-12.2 mm Hg. Een dosis effect relatie was aanwezig voor losartan. De response rate voor lage, medium en hoge dosis was respectievelijk 20%, 37.5% en 42.2% mg/kg losartan is een effectieve startdosis voor kinderen en adolescenten met hypertensie aangezien dosering van 0.07 mg/kg geen consistente bloeddrukverlaging gaf (103). Telmisartan Telmisartan werd gedurende 4 weken getest versus placebo. 77 hypertensieve kinderen werden vooreerst in twee leeftijdsgroepen verdeeld: 6-11 jaar en jaar. Deze groepen werden verder opgesplitst afhankelijk van de dosis of placebo. Lage dosis was 1 mg/kg en hoge dosis 2 mg/kg. De bloeddruk daalde met -6.0/-3.5 mm Hg bij de groep die dagelijks placebo innam. Vergeleken met placebo zakte de bloeddruk bij de lage dosis groep met -3.6/-4.5 mm Hg en bij de hoge dosis groep met -8.5/-4.8 mm Hg. De response rate voor de lage dosis was 50.0% bij de 6-11 jarigen en 68.2% bij jarigen. Voor de hoge dosis lag de response rate op 85.7% bij de jonge groep en 79.2% bij de oudere groep. De response rate voor placebo lag op 33.3% voor de 6-11 jarigen en 27.3% bij jarigen (94). Valsartan Valsartan in suspensievorm werd bij 90 hypertensieve kleine kinderen bestudeerd van 1-5 jaar gedurende 2 weken. Jonge kinderen werden eerst verdeeld in groepen per gewicht. Kinderen < 18 kg kregen halve doses vergeleken met kinderen > 18 kg. Daarna werden de kinderen 35

45 willekeurig in de lage (5 mg of 10 mg), medium (20 mg of 40 mg) of hoge dosis (40mg of 80 mg) groep geplaatst. Valsartan verlaagde de bloeddruk met -8.4/-5.5 mm Hg voor lage dosis, -8.3/-6.4 mm Hg voor medium dosis en -8.6/-5.5 mm Hg voor hoge dosis. Een dosis effect relatie was afwezig. Na de trial werd een 52 weken durende open label studie opgestart waaraan 88 deelnamen. 80 kinderen behielden dezelfde dosis als in de trial en 8 kinderen kregen valsartan + hydrochlorothiazide. Op het einde van de open label studie hadden 77.3% van de kleine kinderen een SBD < 95 e percentiel (104). Een trial met 261 kinderen en adolescenten met SBD > 95 e percentiel tussen 6-16 jaar kregen gedurende 2 weken een lage dosis (0.4 mg/kg), medium dosis (1.3 mg/kg) of hoge dosis valsartan (2.7 mg/kg). Kinderen werden ingedeeld volgens gewicht > 35 kg of < 35 kg. Dagelijkse toediening van lage dosis valsartan gaf een bloeddrukverlaging van -7.9/-4.6 mm Hg. Medium dosis resulteerde in een reductie van -9.6/-5.8 mm Hg. Hoge dosis valsartan leverde de grootste reductie op: -11.5/-7.4 mm Hg. Een dosis effect relatie kon aangetoond worden (105). Valsartan is ook rechtstreeks vergeleken in een studie met 300 kinderen van 6-17 jaar met enalapril. 151 kinderen kregen gedurende 1 week de halve dosis valsartan gevolgd door 11 weken de volledige dosis. De resultaten na 12 weken valsartan toonden een gedaalde bloeddruk met -13.0/-8.2 mm Hg. SBD van 67% van de kinderen, die 12 weken dagelijks valsartan kregen, lag na de trial < 95 e percentiel (98). Olmesartan Olmesartan is bestudeerd geweest bij 302 hypertensieve kinderen in 2 groepen met een verschillende raciale verdeling. Cohort A bestond voor 62% uit blanken met een leeftijd van 6-17 jaar, cohort B bestond uit 100% zwarten van 6-16 jaar. Kinderen > 35 kg kregen een dubbel zo hoge dosis als kinderen < 35 kg. Lage (2.5 mg of 5 mg) en hoge dosis ( 20 mg of 40 mg) olmesartan werden in beide cohorten getest gedurende 3 weken. Olmesartan in lage dosis zorgde bij cohort A voor een -7.8/-5.5 mm Hg reductie. In hoge dosis gaf olmesartan in cohort A een bloeddrukverlaging -12.6/-9.5 mm Hg. In cohort B verlaagde lage dosis de bloeddruk met -4.7/-3.5 mm Hg. Hoge dosis in cohort B verlaagde de bloeddruk met -10.7/-7.6 mm Hg. De bloeddrukreducties voor cohort A waren groter voor cohort B. Een dosis effect relatie was aanwezig in beide cohorten (106). 36

46 Irbesartan Irbesartan werd bestudeerd bij 36 kinderen en adolescenten met chronisch nierfalen en hypertensie. De initiële dosis was 2.6 mg/kg. Die de dosis werd opgetitreerd tot 4.1 mg/kg op het einde van de studie. Dagelijks irbesartan gedurende 18 weken resulteerde in een bloeddrukval van -17/-10 mm Hg. Een dosis effect relatie kon niet aangetoond worden. 56% van de kinderen werden normotensief na irbesartan behandeling (107). Grafiek 3. Bloeddrukdaling van ARB Medicatie bij chronisch nierfalen Kinderen met hypertensie in combinatie met chronisch nierfalen behoeven een striktere bloeddrukcontrole zeker indien er proteïnurie aanwezig is. De striktere controle van de bloeddruk is nodig om verdere deterioratie van de nier te verhinderen. Hoewel meerdere klassen van antihypertensiva de bloeddruk voldoende verlagen bij hypertensieve kinderen met chronisch nierfalen, zijn het vooral de RAAS inhibitoren die gebruikt worden bij deze kinderen en adolescenten. Amlodipine werd getest versus irbesartan bij kinderen met chronisch nierfalen. Beiden toonden vergelijkbare reducties van bloeddrukwaarden maar irbesartan zorgde eveneens voor een daling van de proteïnurie (108). Dankzij het nefroprotectief profiel van ACE-inhibitoren en ARB genieten RAAS inhibitoren de voorkeur over andere antihypertensiva. 37

47 4. DISCUSSIE 4.1. Gebrek aan studies bij kinderen Algemeen In navolging van de Verenigde Staten (met the Best Pharmaceuticals for Children Act, Pediatric Research Equity Act) raakten ook de Europese autoriteiten er meer en meer van overtuigd dat kinderen ook het recht hebben om te worden behandeld met medicatie dat getest is op kinderen en waarvan het gebruik geautoriseerd is voor kinderen, daarom werd in 2006 de Pediatric Regulation (EU Regulation 1901/2006/EC) uitgevaardigd. Het doel was tweeledig: een grotere beschikbaarheid van geregistreerde geneesmiddelen voor kinderen zijn en betere informatie over het gebruik van geneesmiddelen moet verbeteren bij de pediatrische populatie. De Regulation of Medicinal Products for Pediatric Use zal in Europa leiden tot goedkeuring van nieuwe antihypertensieve medicatie bij kinderen Doel van farmaceutisch bedrijf Verschillende actoren Een patiënt wil geholpen worden, een bedrijf wil winst boeken. De arts is hierin de tussenschakel tussen patiënt en farmaceutisch bedrijf. Het hoofddoel van een farmaceutisch bedrijf is helaas niet de patiënt genezen. Daarom is het logisch dat er verschillende doelstellingen zijn bij de patiënt en het bedrijf. Hierin moet een consensus gevonden worden aangezien alle partijen elkaar nodig hebben. De patiënt wil de beste medicatie van de arts. Die medicatie kan geleverd worden door farmaceutische bedrijven. De bedrijven willen dat artsen hun medicatie voorschrijven zodat de bedrijven winst kunnen maken. De verschillende doelstellingen zorgen voor enkele knelpunten Bias Heden is er nog steeds een groot gebrek aan grootschalige, betrouwbare studies omtrent antihypertensieve medicatie bij kinderen. Om dit op te lossen krijgen farmaceutische bedrijven, zoals beschreven in de Pediatric Regulation, een verlenging van het monopolie van de markt bij het uitvoeren van een goede, betrouwbare pediatrische studie. Zo worden bedrijven aangespoord om onderzoek te doen zodat er in de toekomst meer evidence based medicatie voorgeschreven kan worden. Dit is evenwel niet het doel voor een farmaceutisch bedrijf. Het doel van de studie voor het farmaceutisch bedrijf is om dosis effect relatie aan te tonen zodat 38

48 het bedrijf winst boekt. Deze discrepantie kan leiden tot doelbewuste bias door het bedrijf. Door publicatie- en selectiebias worden sommige geneesmiddelen ten onrechte als significant werkzaam beschouwd. Na de studie krijgt het farmaceutisch bedrijf het monopolie. Deze monopolie is uiteraard economisch heel interessant voor het farmaceutisch bedrijf. Hierdoor kan het bedrijf groeien en investeren in grotere studies waarin mogelijks opnieuw een bias optreedt zodat de werkzaamheid van dat medicament ook overschat wordt. Op die manier is er een vicieuze cirkel van bias. Het is bovendien geweten dat industrie-gesponsorde trials het effect van de medicatie overschatten in vergelijking met niet-industrie-gesponsorde trials (109) Veiligheid Nieuwe geneesmiddelen geproduceerd door farmaceutische bedrijven zijn niet per se beter of werkzamer dan reeds bestaande medicatie. De bedrijven trachten sterkere medicatie te maken dan wat er heden voorhanden is maar dit lukt niet altijd. Als het geneesmiddel even werkzaam is als de huidige medicatie dan zal het bedrijf dit toch op de markt willen krijgen. Het is moeilijk om geneesmiddelen te maken die beter zijn dan het huidige aanbod daarom verleggen de bedrijven hun focus. De focus ligt meer op veiligheid dan op werkzamer zijn zodat de medicatie vlot op de markt kan worden gebracht. De nieuwe medicatie is dus geen meerwaarde voor de behandeling van kinderen met hypertensie maar brengt wel geld binnen voor de farmaceutische bedrijven. Op die manier is er geen parallelle stijging van aantal geneesmiddelen en de effectiviteit ervan Groot gebrek bij zeer jonge kinderen Het is overigens geen toeval dat er weinig studies bij kleine kinderen worden gedaan. De meerderheid van de studies worden uitgevoerd bij oudere kinderen en adolescenten. Er zijn meerdere redenen waarom het voor een farmaceutisch bedrijf interessanter is om een oudere populatie te onderzoeken in plaats van een zeer jonge populatie. Ten eerste worden kostelijke studies gesponsord door farmaceutische bedrijven. Deze trials evalueren de werkzaamheid en veiligheid van de medicatie. Farmaceutische bedrijven zijn er zich van bewust dat er bij kleine kinderen een andere farmacokinetiek en farmacodynamiek is dan bij oudere kinderen en adolescenten. Hierdoor kan het heel snel mislopen. Indien een kind ernstige complicaties zou ontwikkelen, na toediening van de te testen medicatie, zouden de gevolgen catastrofaal zijn voor bedrijven. Daarom is het niet opportuun om studies uit te voeren bij kleine kinderen als men wil aantonen dat de medicatie veilig is. Studies worden uitgevoerd bij oudere kinderen omdat de onvoorziene gevolgen van de medicatie bij deze leeftijdsgroep minder spectaculair is 39

49 in vergelijking met kleine kinderen. Ten tweede krijgen de farmaceutische bedrijven incentives of een patentverlenging bij het uitvoeren van studies ongeacht de leeftijdsgroep van de studiepopulatie. De bedrijven stellen liever eerst klinische studies op bij adolescenten en later bij kleine kinderen en neonaten. Bij neonaten is het uitvoeren van een klinische studie overigens praktisch complexer. Moeilijke bloedafnames, moeilijke urineverzameling maar ook het kind rustig houden voor en tijdens de bloeddrukmeting maakt deze leeftijdscategorie minder aantrekkelijk voor onderzoekers. De bedrijven kiezen logischerwijs eerst voor de makkelijkste en veiligste leeftijdsgroep namelijk de adolescenten. Ten derde lijken adolescenten ook meer op volwassenen waardoor extrapolaties van werkzaamheid en veiligheid meer waarschijnlijk zijn. Ten vierde omdat medicatie bij jonge kinderen onder de leeftijd van 5 jaar niet in tabletvorm mag gegeven worden. Jonge kinderen zouden zich kunnen verslikken in een tablet. Siropen zijn een waardig alternatief hiervoor Fragmentatie Klinische studies omtrent antihypertensieve medicatie bij kinderen worden vaak uitgevoerd bij een bepaalde leeftijdsgroep. Zoals duidelijk zichtbaar is in de grafiek zijn de meerderheid van deze studies gericht op de groep van 6-16 jaar. Enkele studies testen de jongere leeftijdsgroep 1-5 jaar. Over kinderen onder de leeftijd van 1 jaar is er ontstellend weinig gekend. Bovendien is er een tekort aan studies bij kinderen van 0-18 jaar. Het is niet mogelijk om direct uit een studie af te leiden wat de relatie is tussen dosis, leeftijd en effect. Het studie design met indeling per leeftijd is niet aangepast voor kinderen en moet plaats ruimen voor grote studies die zowel neonaten, kinderen en adolescenten gelijktijdig onderzoeken met dezelfde medicatie. Het indelen per leeftijd heeft verscheidene nadelen. Door de indeling per leeftijd kan men niet concluderen of er een lineaire relatie tussen twee studies is, door de resultaten van een studie bij jonge kinderen en de resultaten van een studie bij adolescenten te plotten in één grafiek en te kijken of er een lineair verband is. De studiepopulaties verschillen hiervoor te veel. De candesartan trials zijn helaas apart uitgevoerd in twee mooi aansluitende leeftijdscategorieën. Het zou beter geweest zijn indien men de populaties samen had genomen zodat er 1 grote representatieve populatie van 1-17 jaar ontstond. De grafiek van de leeftijdsdistributie toont ook aan dat er een gat is tussen de leeftijd van 6-8 jaar. De kinderen die opgenomen zijn in de categorie 6-16 jaar zijn meestal ouder dan 8 jaar. Voorts worden adolescenten van 16 jaar soms niet in dergelijke studies opgenomen omdat sommige adolescenten niet meer naar de pediater gaan maar wel naar de huisarts. 40

50 Dit zorgt ervoor dat de oudste categorie van kinderen onderling niet goed kan vergeleken worden omdat sommigen niet in pediatrische studies worden opgenomen. De studies bestuderen ook zelden adolescenten tot 18 jaar dus de verschillen in ontwikkeling tussen kinderen, adolescenten en jonge volwassen van 18 jaar kunnen zo ook niet bestudeerd worden. Het blijft zo gissen naar de omvang van de rol van lichaamsoppervlak, leeftijd en maturatie op de medicamenteuze bloeddrukdaling. Grote omvangrijke studies bij kinderen van 0-18 jaar zijn hiervoor noodzakelijk. Heden zijn er meerdere studies over verschillende ACE-I en ARB bij 6-16 jarigen terwijl er geen studies zijn die de volledige pediatrische leeftijdsrange van 0-18 jaar bestuderen. Beter zou zijn indien men stopt met leeftijden te verdelen, stopt met de verschillende ACE-I uit te testen en begint met 1 ACE-I te testen bij een zeer grote groep kinderen van 0-18 jaar Resultaten Bèta blokker De studiepopulatie bestond voornamelijk uit blanke kinderen met een verhoogd BMI en geïsoleerde systolische hypertensie. De verschillende doses van metoprolol resulteren in een grotere bloeddrukdaling dan placebo maar een dosis effect relatie kon niet aangetoond worden. Mogelijks door het studie design die verplichtte om de hoge dosis 2 weken op te titreren. Hierdoor hebben kinderen en adolescenten die een hoge dosis metoprolol kregen maar 2 weken de volledige dosis gekregen in plaats van 4 weken. De open label studie van metoprolol gedurende 52 weken toonde aan dat metoprolol een veilig en goed getolereerd bloeddrukverlagend geneesmiddel bij kinderen is. < 5% van de kinderen, die een jaar gevolgd werden, moest de therapie onderbreken voornamelijk door hoofdpijn, bovenste luchtwegen infecties en hoest. CACB Zowel 2.5 mg als 5 mg amlodipine verlaagde significant de SBD bij hypertensieve kinderen. De grootte van de bloeddrukdaling is onafhankelijk van ras of onderliggende oorzaak van hypertensie. DBD werd ook verlaagd maar in een mindere mate dan SBD, waarschijnlijk omdat DBD normaal was bij het begin van de studie bij de meeste kinderen in de studiepopulatie. Amlodipine heeft een dosis effect relatie vanaf 0.06 mg/kg. Dit suggereert dat 0.06 mg/kg per dag de ideale startdosis is voor hypertensieve kinderen. Doses tot 0.34 mg/kg werden 41

51 toegediend zonder stijgend voorkomen van neveneffecten. Bijwerkingen blijken onafhankelijk van de dosis van amlodipine te zijn. ACE-I Enalapril verlaagt de bloeddruk op de korte termijn en lijkt een veilig geneesmiddel. Doses tot 0.58 mg/kg blijken veilig te zijn maar doses > 0.58 mg/kg zijn niet getest geweest bij kinderen en zijn dus niet aanbevolen. Symptomatische hypotensie kan optreden bij hogere doses enalapril. Kinderen zouden opgevolgd moeten worden nadat de dosis enalapril is verhoogd. De vergelijkende studie tussen enalapril en valsartan demonstreerde dat de bloeddrukreducties onafhankelijk waren van geslacht, leeftijd, ras, en nierfunctie. Fosinopril is reeds bij volwassenen getest geweest. Een dosis effect relatie kon hierbij aangetoond worden. Onderzoekers wilden dit eveneens aantonen bij kinderen via een extrapolatie van de dosis, zonder succes weliswaar. De afwezigheid van een dosis effect relatie is waarschijnlijk te wijten aan een te hoge minimum dosering suggererend dat startdosis < 0.1 mg/kg moet liggen. De doses van 0.1 mg/kg tot 0.6 mg/kg blijken wel veilig te zijn. In deze trial waren 60% van de kinderen blank en 20% zwart. Bij de gehele groep was er geen dosis effect relatie aantoonbaar. Een dosis effect relatie was wel aantoonbaar voor de populatie zwarten. SBD reducties bij de blanken waren bij alle doses vergelijkbaar en lagen rond 12 mm Hg. Bij de zwarten hadden kinderen met een lage dosis een SBD reductie van 5 mm Hg terwijl kinderen die hoge dosis fosinopril kregen een SBD verlaging van 13 mm Hg kenden. Lisinopril blijkt een zeer effectief bloeddrukverlagend geneesmiddel te zijn dat veilig lijkt te werken tot een dosis van 0.61 mg/kg. Doses > 0.61 mg/kg worden niet aangeraden omdat informatie over werkzaamheid en veiligheid ontbreekt. Kinderen die lisinopril krijgen worden best nauwkeurig opgevolgd tot de gepaste dosis is bereikt. Bij het begin van de ESCAPE studie was duidelijk dat kinderen met een glomerulopathie duidelijk hogere bloeddrukken hadden dan kinderen met renale hypo-/dysplasie of kinderen met erfelijke nieraandoeningen. Desalniettemin verlaagt ramipril de bloeddruk onafhankelijk van geslacht en onderliggende aandoening. De bloeddruk van de kinderen werd op verschillende wijzen gemeten. Bij het begin en einde van de studie door middel van een ABPM. Tussendoor werden de kinderen om de 2 maanden bij de arts gecontroleerd. Hierbij werd de bloeddruk auscultatoir gemeten of oscillometrisch berekend. Droge hoest is een frequente bijwerking van ACE-inhibitoren bij volwassenen, toch werd er geen verhoogde incidentie van 42

52 hoest gerapporteerd. Ramipril blijkt een effectief bloeddrukverlagend geneesmiddel te zijn bij kinderen en adolescenten met chronisch nierfalen. ARB Het doel van het Candesartan in Children With Hypertension programma (CINCH) was om candesartan te testen in siroopvorm bij hypertensieve kinderen van 1-6 jaar en in tabletvorm bij kinderen en adolescenten van 6-17 jaar. Kinderen < 1 jaar werden geëxcludeerd vanwege het mogelijke risico dat RAAS inhibitoren de groei van de nier zou tegengaan. Candesartan cilexetil werd in siroopvorm toegediend gezien de lage leeftijd van de patiëntenpopulatie. De studie onderzocht de mate van bloeddrukdaling van candesartan en de mate van proteïnuriedaling. Candesartan blijkt een effectief bloeddrukverlagend middel dat eveneens de proteïnurie vermindert. De mate van proteïnurie vermindering is niet gecorreleerd met van de mate van bloeddrukdaling. De bloeddrukreductie was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, ras of oorzaak van hypertensie. Candesartan cilexetil werd door de meeste kleine kinderen goed verdragen. Helaas zijn 2 kinderen door ernstige bijwerkingen met de medicatie moeten stoppen en is 1 kind van 15 maanden oud overleden. Candesartan blijkt een werkzaam en getolereerd antihypertensivum te zijn bij kinderen en adolescenten. De farmacokinetiek van de jongere kinderen uit de studie (6-12 jaar) was gelijkaardig met die van de adolescenten (12-17 jaar). De farmacokinetiek van de hele studiepopulatie was vergelijkbaar met de farmacokinetiek bij volwassenen. De vermindering van de bloeddruk van SBD en DBD door candesartan was kleiner bij zwarten vergeleken met de andere rassen. Losartan gegeven bij hypertensieve kinderen en adolescenten lijkt een veilig en werkzaam geneesmiddel met een groter effect op de DBD dan op de SBD mg/kg losartan elke dag is een effectieve startdosis voor kinderen en adolescenten met hypertensie aangezien dosering van 0.07 mg/kg geen consistente bloeddrukverlaging gaf. Doses tot 1.44 mg/kg blijken veilig te zijn en worden goed getolereerd. De verschillen in bloeddrukreductie tussen telmisartan en placebo waren enkel significant voor de SBD bij hoge dosis telmisartan. De verschillen waren niet significant voor DBD bij hoge dosis en SBD en DBD bij lage dosis. Toch werden de verschillen in SBD en DBD voor zowel lage als hoge dosis als klinisch significant beschouwd. 43

53 De discrepantie tussen statistische en klinische significantie is waarschijnlijk grotendeels veroorzaakt door een te kleine studiepopulatie. Een longitudinale analyse van alle beschikbare DBD demonstreerde wel een statistisch significant verschil tussen placebo en beide doses van telmisartan. De farmacokinetiek van telmisartan bij kinderen en adolescenten blijkt vergelijkbaar te zijn met die bij volwassenen voor een gelijkaardige dosis per kilogram. Meerdere studies zijn nodig om dit verder te bewijzen, zeker bij jonge kinderen < 12 jaar. Valsartan lijkt werkzaam antihypertensivum bij kleine kinderen tussen 1-6 jaar oud. Verdere studies in deze leeftijdsgroep van RAAS inhibitoren zoals valsartan zijn nodig en aangewezen gezien bij jonge kinderen de oorzaak van de hypertensie meestal renaal is. Een dosis effect relatie kon in de trial niet aangetoond worden. Waarschijnlijk door een kleine te nauwe dosis range over de verschillende groepen in combinatie met een kleine studiepopulatie. In de open label studie kregen 8 kinderen naast valsartan ook hydrochlorothiazide indien valsartan in monotherapie geen effect had. Deze combinatie was wel werkzaam bij deze kinderen. Valsartan lijkt veilig te zijn bij jonge kinderen. Het overlijden van één kind tijdens de open label fase als gevolg van gastro-enteritis, al dan niet door dehydratie door RAAS inhiberende medicatie zoals valsartan, benadrukt het belang van goede opvolging van kinderen die dergelijke medicatie innemen. Valsartan is een werkzaam antihypertensivum bij kinderen en adolescenten vanaf 0.4 mg/kg. Indien onvoldoende effect bekomen wordt, mag de dosis gradueel verhoogd worden tot maximum 4.6 mg/kg bij kinderen < 35 kg. Lagere doses zijn onvoldoende effectief en hogere doses zijn niet bestudeerd geweest en worden daarom niet aangeraden. Draaierigheid en hoofdpijn werden weerhouden als voornaamste neveneffecten. Hoofdpijn kwam voor bij ruim 1 op 10 kinderen en was de meest frequente bijwerking van valsartan. De bloeddrukverlagende werkzaamheid van valsartan bij 6-16 jarigen lijkt onafhankelijk van gewicht, ras, maturatie en geslacht. De vergelijkende studie bij 300 kinderen van valsartan met enalapril toonden aan dat de effectiviteit van beiden vergelijkbaar is na 12 weken. Bij 56 kinderen werden de resultaten van de 24-uursmeting vergeleken. Deze resultaten toonden wel verschillen tussen beide antihypertensiva. Valsartan verlaagde de SBD significant meer dan enalapril (P = 0.03). De verlaging van DBD was vergelijkbaar bij beide medicatie. Met 24-uursmetingen kon eveneens gezien worden dat valsartan de bloeddruk lichtjes meer verlaagde zowel voor overdag als voor s nachts. Meerdere studies zijn nodig om betrouwbare conclusies te kunnen trekken over de 44

54 nachtelijke effecten van valsartan. Hoofdpijn was de voornaamste bijwerking bij enalapril en valsartan. Hoest werd gezien bij enalapril en valsartan, zij het wel in mindere mate dan bij volwassenen. De lage prevalentie van hoest werd ook gezien bij de ESCAPE studie betreffende ramipril. Toch is het enerzijds verrassend dat een ARB eveneens hoest geeft aangezien ARB de afbraak van het hoestinducerende bradykinine niet inhibeert. Iets wat ACE-inhibitoren wel doen. Olmesartan lijkt een veilig en werkzaam antihypertensivum in hoge dosis. Lage dosis verlaagt te bloeddruk in mindere mate. Olmesartan is niet getest geweest versus placebo. Waarschijnlijk is de lage dosis niet sterk genoeg en zou een placebo een gelijkaardig effect hebben. Olmesartan verlaagde de bloeddruk in beide cohorten. Een klein verschil is toch merkbaar waar olmesartan in cohort B, bestaande enkel uit zwarte kinderen, lichtjes minder effectief is. Een verminderd antwoord van zwarten op RAAS inhibitoren is reeds gekend en in vroegere studies opgemerkt geweest (110, 111). Irbesartan Irbesartan lijkt een goed getolereerd, werkzaam bloeddrukverlagend geneesmiddel bij kinderen met chronisch nierfalen. Verdere studies rond irbesartan moeten opgestart worden waarbij verschillende doses met elkaar vergeleken worden in een grotere studiepopulatie Intermediaire eindpunten De werkzaamheid van antihypertensiva bij kinderen wordt telkens op dezelfde wijze bestudeerd. Kinderen krijgen de testmedicatie of een placebo en na enkele weken meten de onderzoekers hoeveel de bloeddruk van het kind gedaald is. Als de bloeddruk voldoende gedaald is dan beschouwt men de medicatie als werkzaam. Antihypertensiva doen inderdaad de bloeddruk dalen maar wat is de meerwaarde voor het kind? Zorgt de huidige medicatie ervoor dat kinderen over enkele decennia geen verhoogd risico hebben om een cardiovasculaire event door te maken? Zorgen de huidige antihypertensiva ervoor dat het cardiovasculair sterftecijfer zal dalen? Huidige studies bieden hier helemaal geen antwoord op omdat het veel moeilijker is om dergelijke studies op te stellen. Huidige studies voorzien een minimum aan informatie over de werkzaamheid en veiligheid van antihypertensiva. 45

55 Duur van de studie De duur van alle studies is te kort om conclusies te kunnen trekken over de effectiviteit. De meerderheid van de trials duurden slechts enkele weken. Deze periode is lang genoeg om vast te stellen dat een antihypertensivum in staat is de bloeddruk te verlagen. Helaas blijft het gissen naar de werkzaamheid over verschillende maanden tot jaren. Sommige studies verrichtten naast een dubbel blinde testperiode ook een open label studie van een jaar. Dit is goed voor het aantonen van de effectiviteit over een langere periode en voor het aantonen van frequente bijwerkingen. Lange termijn resultaten over de werking en de veiligheid van de verschillende klassen van antihypertensiva ontbreken volledig. Extrapolaties van resultaten over de lange termijn werking van de verschillende antihypertensiva bij volwassenen zijn omslachtig. Langdurige prospectieve studies bij grote studiepopulaties zijn noodzakelijk in de toekomst Confounders De FDA verplicht onderzoekers om, in studies die antihypertensiva bij kinderen bestuderen, 30% zwarte kinderen of hispanics op te nemen. Dit cijfer is ongeveer het percentage aan zwarte kinderen en hispanics in de VS. De FDA wil zo vermijden dat er enkel blanken meedoen in de studies. Toevoegen van andere rassen in de studie creëert volgens hen een reëler beeld van de werkelijkheid aangezien het effect van bloeddrukverlagende therapie deels rasgebonden is. De invoering van deze regel heeft voor enkele problemen gezorgd. Het is voor onderzoekers niet evident om het hoge percentage van 30% zwarten te bekomen in elke studie. Dus trekken onderzoekers erop uit, bijvoorbeeld naar Brazilië. Hier is het geen probleem om dit percentage te halen. Maar Brazilianen zijn anders en leven anders dan Amerikanen en Europeanen. Ondanks hun recente economische groei, hebben ze nog lagere levensstandaarden. De vraag is of de resultaten extrapoleerbaar zijn naar andere bevolkingsgroepen. Het doel van de FDA was, door middel van zwarte kinderen verplicht te includeren, om ras geen confounding factor meer te laten zijn. Ras is evenwel niet de enige confounder. Geslacht, lichaamslengte, BMI en zoutintake zijn enkele voorbeelden van andere confounders maar voor deze factoren heeft de FDA geen verplichtingen. Het is dan maar de vraag in hoeverre het nuttig was dat de FDA één confounder wilde wegwerken als er nog vele anderen niet aangepakt worden. 46

56 4.3. Ethiek Ethiek is een belangrijk element bij het opstellen van placebo gecontroleerde studies. Bij mensen die nood hebben aan medicatie is het onethisch om hen te includeren in een studiepopulatie en hen een placebo te geven waardoor hun gezondheid achteruit gaat. Bovendien is dit moreel helemaal fout om een placebo te geven aan medicatie behoevende kinderen. Kinderen hebben enerzijds nog een lang leven voor zich en anderzijds kritische ouders die waken over de gezondheid van hun kind. Hypertensie bij kinderen is een chronische aandoening waar enkele weken therapie onderbreking door een placebo geen grote gevolgen heeft. Wetende dat dergelijke studies zeer veel informatie en kennis met zich meebrengen, is het ethisch verantwoord om kinderen placebo te geven voor een korte periode enkel indien deze kinderen hierdoor geen ernstige acute gezondheidsnadelen door krijgen. Als gevolg van de richtlijnen van de FDA, moeten studies voldoende kleurlingen bevatten om een reëel beeld van de maatschappij te scheppen. Brazilië vormt een ideale studiepopulatie gezien de gevarieerde mix van culturen en rassen. Een kanttekening moet hierbij toch gemaakt worden. Nieuwe medicatie wordt soms succesvol uitgetest in Brazilië maar komt daar vervolgens niet op de markt. De Braziliaanse kinderen worden hier dus louter als proefkonijnen aanzien. Dit getuigt van opportunisme van de farmaceutische bedrijven en is onaanvaardbaar Conclusie Hypertensie is op vlak van zowel epidemiologie, pathogenese als therapeutische aanpak verschillend bij kinderen dan bij volwassenen. Hypertensie bij kinderen is een persisterende bloeddruk > 95 e percentiel gestandaardiseerd voor leeftijd, lengte en geslacht. De prevalentie van hypertensie bij kinderen en adolescenten is gestegen tot 4.5%, voornamelijk te wijten aan de stijgende prevalentie van obesitas bij de jeugd. Essentiële hypertensie is een milde vorm van hypertensie die voornamelijk voorkomt bij adolescenten zonder co-morbiditeit met een verhoogd BMI. Risicofactoren voor het ontwikkelen van essentiële hypertensie zijn overgewicht, mannelijk geslacht en verhoogde zoutinname. Er is tevens een erfelijke component waardoor essentiële hypertensie frequenter binnen sommige families voorkomt. 47

57 Secundaire hypertensie is meer prevalent bij jonge kinderen en kan veroorzaakt worden door meerdere aandoeningen. Congenitale nier-, en urinewegaandoeningen zorgen bij neonaten voor hoge bloeddrukwaarden. Bij jonge kinderen is nierparenchymlijden de frequentste oorzaak van hypertensie. De diagnose van hypertensie wordt gesteld na 3 herhaalde metingen waarbij de bloeddruk telkens > 95 e percentiel ligt. Een bloeddruk < 95 e percentiel moet volgens de huidige richtlijnen bekomen worden met behulp van therapie. Veiliger lijkt om te richten naar een target bloeddruk < 90 e percentiel. Indien hypertensieve kinderen chronisch nierfalen hebben, moet een bloeddruk < 75 e percentiel bekomen worden. Als kinderen met hypertensie en nierfalen proteïnurie vertonen, dan moet de nog bloeddruk strikter verlaagd worden tot < 50 e percentiel. De bloeddruk kan verlaagd worden door niet-farmacologische interventies zoals gezonde voeding, sport, rookstop en minder zoutinname. Kleine bloeddrukdalingen kunnen hiermee verkregen worden. Medicamenteuze behandeling met bèta blokkers, calcium antagonisten, ACE-I of ARB is bij de grote meerderheid van de kinderen evenwel nodig om de bloeddruk voldoende te verlagen. Mijn onderzoek baseerde zich voornamelijk op medicamenteuze behandeling, specifiek de ACE-I en ARB gezien de hoge frequentie aan renale pathologieën bij hypertensieve kinderen. De bloeddruk daalt dankzij deze medicatie en kinderen hebben meestal geen last van hinderlijke bijwerkingen. Studies bevestigen bovendien dat bloeddrukverlagende geneesmiddelen effectief werken en veilig zijn. De literatuur lijkt aan te geven dat antihypertensiva probleemloos aan kinderen met hypertensie kunnen gegeven worden maar is dit wel zo? De verschillende antihypertensiva worden telkens getest in een kleine groep kinderen en adolescenten van een welbepaalde leeftijd. Deze groep kinderen is vaak zo oud mogelijk om risico s te vermijden indien er complicaties zouden optreden. Deze groep is tevens een bewust samengestelde groep van mild zieke kinderen wier bloeddruk vaak niet veel verhoogd is. Indien kinderen co-morbiditeit hebben worden ze bijna systematisch geëxcludeerd uit de klinische studies. Dit is het resultaat van druk van de farmaceutische bedrijven om ervoor te zorgen dat de studie die door hen gesponsord is aantoont dat hun antihypertensivum de bloeddruk daadwerkelijk verlaagt. Naast werkzaamheid is het voor de farmaceutische bedrijven zeer belangrijk dat de medicatie veilig lijkt. De conclusie dat een geneesmiddel veilig is wordt reeds getrokken na enkele 48

58 testweken. Als er tijdens de korte studie geen kinderen ernstige bijwerkingen ontwikkelen dan is de medicatie zogezegd veilig. Een aanpak waarin winstbejag primeert boven veiligheid. Zolang er geen langdurige trials bestaan over de werkzaamheid en veiligheid van antihypertensiva bij kinderen blijven er vele vragen onbeantwoord. Het is niet gekend of chronisch gebruik van antihypertensieve middelen de groei van kinderen beïnvloed. Het is ook niet gekend of er een verschil is, in effect op de groei van het kind, onder de verschillende klassen van antihypertensiva. Indien dit uitgebreid zou bestudeerd zijn zou blijken dat sommige klassen van antihypertensiva misschien niet aangewezen zijn voor gebruik bij jonge kinderen. Inhibitoren van het RAAS lijken veilig maar het blokkeren van renine kan resulteren in compensatoire stijgingen van hormonen zoals catecholamines. Het effect van chronisch verhoogde waarden van catecholamines op het kinderlichaam blijft ongekend. Het is gekend en bewezen dat antihypertensiva de bloeddruk verlagen maar studies omtrent de harde eindpunten ontbreken. Er is een schrijnend gebrek aan studies betreffende het effect van antihypertensiva bij kinderen op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Gezien het grote tijdsinterval tussen het ontwikkelen van hypertensie op kinderleeftijd en het doormaken van een cardiovasculair event, zal het veel motivatie en inzet vereisen van zowel onderzoekers als patiënten om dergelijke langdurige prospectieve studies uit te voeren. Zo kan men eindelijk te weten komen in hoeverre het echt nuttig is om kinderen dagelijks antihypertensiva te doen slikken. Als men in de toekomst zou merken dat het gebruik van antihypertensiva op kinderleeftijd het aantal cardiovasculaire events op volwassen leeftijd niet doet dalen, zouden veel van de uitgevoerde studies vergeefs geweest zijn. Aangezien het doel van de behandeling niet de bloeddrukdaling is maar wel om cardiovasculaire events te voorkomen. Het is toch opmerkelijk dat de ene studie na de andere volgt om aan te tonen dat een antihypertensivum de bloeddruk doet verlagen maar dat niemand bewijst dat kinderen er op lange termijn effectief baat bij hebben. Het is hoog tijd dat lange prospectieve studies uitgevoerd worden want het blijft gissen naar het effect van antihypertensiva op lange termijn. Men mag niet langer talmen, de studies moeten nu uitgevoerd worden opdat men adequaat de kinderen van de toekomst kan behandelen. Zeker met de verwachte stijging van kinderen met hypertensie door de forse toename aan obesitas. 49

59 REFERENTIES 1. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines C European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of hypertension. 2003;21(6): Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of hypertension. 2007;25(6): Hypertension EETFftMoA Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. Journal of hypertension. 2013;31(10): Bao W, Threefoot SA, Srinivasan SR, Berenson GS. Essential hypertension predicted by tracking of elevated blood pressure from childhood to adulthood: the Bogalusa Heart Study. American journal of hypertension. 1995;8(7): Fagard R. LR, Van Bortel L., Van Der Niepen P. De nieuwste richtlijnen (2007) voor de aanpak van hypertensie volgens de Europese verenigingen voor hypertensie en cardiologie. Tijdschr voor Geneeskunde. 2007;63(22): De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force Of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Archives des maladies du coeur et des vaisseaux. 2004;97(10): Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R, Prospective Studies C. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360(9349): Flynn JT. Hypertension in the young: epidemiology, sequelae and therapy. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2009;24(2): National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in C, Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics. 2004;114(2 Suppl 4th Report): Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, Invitti C, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. Journal of hypertension. 2009;27(9): Menghetti E, Virdis R, Strambi M, Patriarca V, Riccioni MA, Fossali E, et al. Blood pressure in childhood and adolescence: the Italian normal standards. Study Group on Hypertension' of the Italian Society of Pediatrics'. Journal of hypertension. 1999;17(10): Munkhaugen J, Lydersen S, Wideroe TE, Hallan S. Blood pressure reference values in adolescents: methodological aspects and suggestions for Northern Europe tables based on the Nord-Trondelag Health Study II. Journal of hypertension. 2008;26(10): Mourad A, Carney S, Gillies A, Jones B, Nanra R, Trevillian P. Arm position and blood pressure: a risk factor for hypertension? Journal of human hypertension. 2003;17(6): Netea RT, Lenders JW, Smits P, Thien T. Both body and arm position significantly influence blood pressure measurement. Journal of human hypertension. 2003;17(7): Lurbe E, Cremades B, Rodriguez C, Torro MI, Alvarez V, Redon J. Factors related to quality of ambulatory blood pressure monitoring in a pediatric population. American journal of hypertension. 1999;12(9 Pt 1):

60 16. O'Brien E, Pickering T, Asmar R, Myers M, Parati G, Staessen J, et al. Working Group on Blood Pressure Monitoring of the European Society of Hypertension International Protocol for validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood pressure monitoring. 2002;7(1): Butani L, Morgenstern BZ. Are pitfalls of oxcillometric blood pressure measurements preventable in children? Pediatric nephrology. 2003;18(4): O'Brien E, Sheridan J, O'Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet. 1988;2(8607): Pickering TG, James GD, Boddie C, Harshfield GA, Blank S, Laragh JH. How common is white coat hypertension? Jama. 1988;259(2): Pickering TG, Davidson K, Gerin W, Schwartz JE. Masked hypertension. Hypertension. 2002;40(6): Wuhl E, Hadtstein C, Mehls O, Schaefer F, Escape Trial G. Home, clinic, and ambulatory blood pressure monitoring in children with chronic renal failure. Pediatric research. 2004;55(3): Flynn JT. Differentiation between primary and secondary hypertension in children using ambulatory blood pressure monitoring. Pediatrics. 2002;110(1 Pt 1): Graves JW, Althaf MM. Utility of ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents. Pediatric nephrology. 2006;21(11): Parati G, Faini A, Valentini M. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension. Current hypertension reports. 2006;8(3): Katzmarzyk PT, Srinivasan SR, Chen W, Malina RM, Bouchard C, Berenson GS. Body mass index, waist circumference, and clustering of cardiovascular disease risk factors in a biracial sample of children and adolescents. Pediatrics. 2004;114(2):e Somes GW, Harshfield GA, Alpert BS, Goble MM, Schieken RM. Genetic influences on ambulatory blood pressure patterns. The Medical College of Virginia Twin Study. American journal of hypertension. 1995;8(5 Pt 1): Lurbe E, Torro I, Alvarez V, Nawrot T, Paya R, Redon J, et al. Prevalence, persistence, and clinical significance of masked hypertension in youth. Hypertension. 2005;45(4): Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K, Portman R. Evaluation of white coat hypertension in children: importance of the definitions of normal ambulatory blood pressure and the severity of casual hypertension. American journal of hypertension. 2001;14(9 Pt 1): Stabouli S, Kotsis V, Toumanidis S, Papamichael C, Constantopoulos A, Zakopoulos N. Whitecoat and masked hypertension in children: association with target-organ damage. Pediatric nephrology. 2005;20(8): Matsuoka S, Awazu M. Masked hypertension in children and young adults. Pediatric nephrology. 2004;19(6): Sorof JM, Lai D, Turner J, Poffenbarger T, Portman RJ. Overweight, ethnicity, and the prevalence of hypertension in school-aged children. Pediatrics. 2004;113(3 Pt 1): Mitsnefes MM. Hypertension in children and adolescents. Pediatric clinics of North America. 2006;53(3): , viii. 33. Garrison RJ, Kannel WB, Stokes J, 3rd, Castelli WP. Incidence and precursors of hypertension in young adults: the Framingham Offspring Study. Preventive medicine. 1987;16(2): Berenson GS. Obesity--a critical issue in preventive cardiology: the Bogalusa Heart Study. Preventive cardiology. 2005;8(4):234-41; quiz Graf C, Rost SV, Koch B, Heinen S, Falkowski G, Dordel S, et al. Data from the StEP TWO programme showing the effect on blood pressure and different parameters for obesity in overweight and obese primary school children. Cardiology in the young. 2005;15(3): Lurbe E. Childhood blood pressure: a window to adult hypertension. Journal of hypertension. 2003;21(11): Voors AW, Webber LS, Frerichs RR, Berenson GS. Body height and body mass as determinants of basal blood pressure in children--the Bogalusa Heart Study. American journal of epidemiology. 1977;106(2):

61 38. Aristimuno GG, Foster TA, Voors AW, Srinivasan SR, Berenson GS. Influence of persistent obesity in children on cardiovascular risk factors: the Bogalusa Heart Study. Circulation. 1984;69(5): Jiang X, Srinivasan SR, Urbina E, Berenson GS. Hyperdynamic circulation and cardiovascular risk in children and adolescents. The Bogalusa Heart Study. Circulation. 1995;91(4): Lurbe E, Carvajal E, Torro I, Aguilar F, Alvarez J, Redon J. Influence of concurrent obesity and low birth weight on blood pressure phenotype in youth. Hypertension. 2009;53(6): Hofman A, Hazebroek A, Valkenburg HA. A randomized trial of sodium intake and blood pressure in newborn infants. Jama. 1983;250(3): Falkner B, Michel S. Blood pressure response to sodium in children and adolescents. The American journal of clinical nutrition. 1997;65(2 Suppl):618S-21S. 43. Syrenicz A, Garanty-Bogacka B, Syrenicz M, Gebala A, Dawid G, Walczak M. Relation of lowgrade inflammation and endothelial activation to blood pressure in obese children and adolescents. Neuro endocrinology letters. 2006;27(4): Tsai WC, Huang YY, Lin CC, Li WT, Lee CH, Chen JY, et al. Uric acid is an independent predictor of arterial stiffness in hypertensive patients. Heart and vessels. 2009;24(5): Chand D, Valentini R. Clinician's Manual of Pediatric Nephrology Daniels SR, Loggie JM, Khoury P, Kimball TR. Left ventricular geometry and severe left ventricular hypertrophy in children and adolescents with essential hypertension. Circulation. 1998;97(19): Sorof JM, Alexandrov AV, Cardwell G, Portman RJ. Carotid artery intimal-medial thickness and left ventricular hypertrophy in children with elevated blood pressure. Pediatrics. 2003;111(1): Sorof JM, Alexandrov AV, Garami Z, Turner JL, Grafe RE, Lai D, et al. Carotid ultrasonography for detection of vascular abnormalities in hypertensive children. Pediatric nephrology. 2003;18(10): Groothoff JW, Lilien MR, van de Kar NC, Wolff ED, Davin JC. Cardiovascular disease as a late complication of end-stage renal disease in children. Pediatric nephrology. 2005;20(3): Kitzmueller E, Vecsei A, Pichler J, Bohm M, Muller T, Vargha R, et al. Changes of blood pressure and left ventricular mass in pediatric renal transplantation. Pediatric nephrology. 2004;19(12): Hanevold C, Waller J, Daniels S, Portman R, Sorof J, International Pediatric Hypertension A. The effects of obesity, gender, and ethnic group on left ventricular hypertrophy and geometry in hypertensive children: a collaborative study of the International Pediatric Hypertension Association. Pediatrics. 2004;113(2): McNiece KL, Gupta-Malhotra M, Samuels J, Bell C, Garcia K, Poffenbarger T, et al. Left ventricular hypertrophy in hypertensive adolescents: analysis of risk by 2004 National High Blood Pressure Education Program Working Group staging criteria. Hypertension. 2007;50(2): Brady TM, Fivush B, Flynn JT, Parekh R. Ability of blood pressure to predict left ventricular hypertrophy in children with primary hypertension. The Journal of pediatrics. 2008;152(1):73-8, 8 e Poredos P. Intima-media thickness: indicator of cardiovascular risk and measure of the extent of atherosclerosis. Vascular medicine. 2004;9(1): Lande MB, Carson NL, Roy J, Meagher CC. Effects of childhood primary hypertension on carotid intima media thickness: a matched controlled study. Hypertension. 2006;48(1): Sinha MD, Reid CJ. Evaluation of blood pressure in children. Current opinion in nephrology and hypertension. 2007;16(6): Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents. Pediatric clinics of North America. 1987;34(3):

62 58. Assadi F. Relation of left ventricular hypertrophy to microalbuminuria and C-reactive protein in children and adolescents with essential hypertension. Pediatric cardiology. 2008;29(3): Sorof JM, Turner J, Martin DS, Garcia K, Garami Z, Alexandrov AV, et al. Cardiovascular risk factors and sequelae in hypertensive children identified by referral versus school-based screening. Hypertension. 2004;43(2): Belsha CW, Wells TG, McNiece KL, Seib PM, Plummer JK, Berry PL. Influence of diurnal blood pressure variations on target organ abnormalities in adolescents with mild essential hypertension. American journal of hypertension. 1998;11(4 Pt 1): Seeman T, Pohl M, Palyzova D, John U. Microalbuminuria in children with primary and whitecoat hypertension. Pediatric nephrology. 2012;27(3): Lande MB, Kaczorowski JM, Auinger P, Schwartz GJ, Weitzman M. Elevated blood pressure and decreased cognitive function among school-age children and adolescents in the United States. The Journal of pediatrics. 2003;143(6): Gopinath B, Wang JJ, Kifley A, Tan AG, Wong TY, Mitchell P. Influence of blood pressure and body mass index on retinal vascular caliber in preschool-aged children. Journal of human hypertension. 2013;27(9): Mitchell P, Cheung N, de Haseth K, Taylor B, Rochtchina E, Islam FM, et al. Blood pressure and retinal arteriolar narrowing in children. Hypertension. 2007;49(5): Daniels SR, Lipman MJ, Burke MJ, Loggie JM. The prevalence of retinal vascular abnormalities in children and adolescents with essential hypertension. American journal of ophthalmology. 1991;111(2): Croix B, Feig DI. Childhood hypertension is not a silent disease. Pediatric nephrology. 2006;21(4): Williams SS. Advances in genetic hypertension. Current opinion in pediatrics. 2007;19(2): Lifton RP. Molecular genetics of human blood pressure variation. Science. 1996;272(5262): Baker EH, Dong YB, Sagnella GA, Rothwell M, Onipinla AK, Markandu ND, et al. Association of hypertension with T594M mutation in beta subunit of epithelial sodium channels in black people resident in London. Lancet. 1998;351(9113): Wilson FH, Disse-Nicodeme S, Choate KA, Ishikawa K, Nelson-Williams C, Desitter I, et al. Human hypertension caused by mutations in WNK kinases. Science. 2001;293(5532): Zhao LQ, Han S, Tian HM. Progress in molecular-genetic studies on congenital adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency. World journal of pediatrics : WJP. 2008;4(2): Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. Journal of hypertension. 2009;27(5): Group ET, Wuhl E, Trivelli A, Picca S, Litwin M, Peco-Antic A, et al. Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children. The New England journal of medicine. 2009;361(17): Daniels SR, Arnett DK, Eckel RH, Gidding SS, Hayman LL, Kumanyika S, et al. Overweight in children and adolescents: pathophysiology, consequences, prevention, and treatment. Circulation. 2005;111(15): Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MI, Corella D, Aros F, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. The New England journal of medicine. 2013;368(14): Lydakis C, Stefanaki E, Stefanaki S, Thalassinos E, Kavousanaki M, Lydaki D. Correlation of blood pressure, obesity, and adherence to the Mediterranean diet with indices of arterial stiffness in children. European journal of pediatrics. 2012;171(9):

63 77. Rocchini AP, Katch V, Anderson J, Hinderliter J, Becque D, Martin M, et al. Blood pressure in obese adolescents: effect of weight loss. Pediatrics. 1988;82(1): Ribeiro MM, Silva AG, Santos NS, Guazzelle I, Matos LN, Trombetta IC, et al. Diet and exercise training restore blood pressure and vasodilatory responses during physiological maneuvers in obese children. Circulation. 2005;111(15): Hagberg JM, Goldring D, Ehsani AA, Heath GW, Hernandez A, Schechtman K, et al. Effect of exercise training on the blood pressure and hemodynamic features of hypertensive adolescents. The American journal of cardiology. 1983;52(7): Ewart CK, Young DR, Hagberg JM. Effects of school-based aerobic exercise on blood pressure in adolescent girls at risk for hypertension. American journal of public health. 1998;88(6): McMurray RG, Harrell JS, Bangdiwala SI, Bradley CB, Deng S, Levine A. A school-based intervention can reduce body fat and blood pressure in young adolescents. The Journal of adolescent health : official publication of the Society for Adolescent Medicine. 2002;31(2): Gutin B, Basch C, Shea S, Contento I, DeLozier M, Rips J, et al. Blood pressure, fitness, and fatness in 5- and 6-year-old children. Jama. 1990;264(9): Shea S, Basch CE, Gutin B, Stein AD, Contento IR, Irigoyen M, et al. The rate of increase in blood pressure in children 5 years of age is related to changes in aerobic fitness and body mass index. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1): Carnethon MR, Gulati M, Greenland P. Prevalence and cardiovascular disease correlates of low cardiorespiratory fitness in adolescents and adults. Jama. 2005;294(23): Hagberg JM, Ehsani AA, Goldring D, Hernandez A, Sinacore DR, Holloszy JO. Effect of weight training on blood pressure and hemodynamics in hypertensive adolescents. The Journal of pediatrics. 1984;104(1): Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. The New England journal of medicine. 2001;344(1): Rocchini AP, Key J, Bondie D, Chico R, Moorehead C, Katch V, et al. The effect of weight loss on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. The New England journal of medicine. 1989;321(9): Ludwig DS, Peterson KE, Gortmaker SL. Relation between consumption of sugar-sweetened drinks and childhood obesity: a prospective, observational analysis. Lancet. 2001;357(9255): Ong KK, Preece MA, Emmett PM, Ahmed ML, Dunger DB, Team AS. Size at birth and early childhood growth in relation to maternal smoking, parity and infant breast-feeding: longitudinal birth cohort study and analysis. Pediatric research. 2002;52(6): Simonetti GD, Schwertz R, Klett M, Hoffmann GF, Schaefer F, Wuhl E. Determinants of blood pressure in preschool children: the role of parental smoking. Circulation. 2011;123(3): Trachtman H, Frank R, Mahan JD, Portman R, Restaino I, Matoo TK, et al. Clinical trial of extended-release felodipine in pediatric essential hypertension. Pediatric nephrology. 2003;18(6): Batisky DL, Sorof JM, Sugg J, Llewellyn M, Klibaner M, Hainer JW, et al. Efficacy and safety of extended release metoprolol succinate in hypertensive children 6 to 16 years of age: a clinical trial experience. The Journal of pediatrics. 2007;150(2):134-9, 9 e Trachtman H, Hainer JW, Sugg J, Teng R, Sorof JM, Radcliffe J, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of candesartan cilexetil in hypertensive children aged 6 to 17 years. Journal of clinical hypertension. 2008;10(10): Wells TG, Portman R, Norman P, Haertter S, Davidai G, Fei W. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of telmisartan in pediatric patients with hypertension. Clinical pediatrics. 2010;49(10):

64 95. Flynn JT, Newburger JW, Daniels SR, Sanders SP, Portman RJ, Hogg RJ, et al. A randomized, placebo-controlled trial of amlodipine in children with hypertension. The Journal of pediatrics. 2004;145(3): Mirkin BL, Newman TJ. Efficacy and safety of captopril in the treatment of severe childhood hypertension: report of the International Collaborative Study Group. Pediatrics. 1985;75(6): Wells T, Frame V, Soffer B, Shaw W, Zhang Z, Herrera P, et al. A double-blind, placebocontrolled, dose-response study of the effectiveness and safety of enalapril for children with hypertension. Journal of clinical pharmacology. 2002;42(8): Schaefer F, Litwin M, Zachwieja J, Zurowska A, Turi S, Grosso A, et al. Efficacy and safety of valsartan compared to enalapril in hypertensive children: a 12-week, randomized, doubleblind, parallel-group study. Journal of hypertension. 2011;29(12): Li JS, Berezny K, Kilaru R, Hazan L, Portman R, Hogg R, et al. Is the extrapolated adult dose of fosinopril safe and effective in treating hypertensive children? Hypertension. 2004;44(3): Soffer B, Zhang Z, Miller K, Vogt BA, Shahinfar S. A double-blind, placebo-controlled, doseresponse study of the effectiveness and safety of lisinopril for children with hypertension. American journal of hypertension. 2003;16(10): Wuhl E, Mehls O, Schaefer F, Group ET. Antihypertensive and antiproteinuric efficacy of ramipril in children with chronic renal failure. Kidney international. 2004;66(2): Schaefer F, van de Walle J, Zurowska A, Gimpel C, van Hoeck K, Drozdz D, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of candesartan cilexetil in hypertensive children from 1 to less than 6 years of age. Journal of hypertension. 2010;28(5): Shahinfar S, Cano F, Soffer BA, Ahmed T, Santoro EP, Zhang Z, et al. A double-blind, doseresponse study of losartan in hypertensive children. American journal of hypertension. 2005;18(2 Pt 1): Flynn JT, Meyers KE, Neto JP, de Paula Meneses R, Zurowska A, Bagga A, et al. Efficacy and safety of the Angiotensin receptor blocker valsartan in children with hypertension aged 1 to 5 years. Hypertension. 2008;52(2): Wells T, Blumer J, Meyers KE, Neto JP, Meneses R, Litwin M, et al. Effectiveness and safety of valsartan in children aged 6 to 16 years with hypertension. Journal of clinical hypertension. 2011;13(5): Hazan L, Hernandez Rodriguez OA, Bhorat AE, Miyazaki K, Tao B, Heyrman R, et al. A doubleblind, dose-response study of the efficacy and safety of olmesartan medoxomil in children and adolescents with hypertension. Hypertension. 2010;55(6): Franscini LM, Von Vigier RO, Pfister R, Casaulta-Aebischer C, Fossali E, Bianchetti MG. Effectiveness and safety of the angiotensin II antagonist irbesartan in children with chronic kidney diseases. American journal of hypertension. 2002;15(12): Gartenmann AC, Fossali E, von Vigier RO, Simonetti GD, Schmidtko J, Edefonti A, et al. Better renoprotective effect of angiotensin II antagonist compared to dihydropyridine calcium channel blocker in childhood. Kidney international. 2003;64(4): Chaturvedi S, Lipszyc DH, Licht C, Craig JC, Parekh R. Pharmacological interventions for hypertension in children. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;2:CD Ferdinand KC, Armani AM. The management of hypertension in African Americans. Critical pathways in cardiology. 2007;6(2): Menon S, Berezny KY, Kilaru R, Benjamin DK, Jr., Kay JD, Hazan L, et al. Racial differences are seen in blood pressure response to fosinopril in hypertensive children. American heart journal. 2006;152(2): Wuhl E, Witte K, Soergel M, Mehls O, Schaefer F, German Working Group on Pediatric H. Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions. Journal of hypertension. 2002;20(10):

65 BIJLAGEN TABEL I: Bloeddrukwaarden voor jongens volgens leeftijd en lengte (7)

66 TABEL II: Bloeddrukwaarden voor meisjes volgens leeftijd en lengte (7)

67 TABEL III: ABPM dag- en nachtwaarden volgens lengte en geslacht (112)