ESBL in de kliniek: achtergrond, relevantie en epidemiologie

Transcriptie

1 4 ESBL in de kliniek: achtergrond, relevantie en epidemiologie ESBLs in the hospital: background, relevance and epidemiology E.A. Reuland, C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls en N. al Naiemi Samenvatting Het veelvuldig gebruik van beta-lactam antibiotica heeft resistentie tegen deze middelen in de hand gewerkt. Voornamelijk de extended-spectrum beta-lactamasen (ESBL) die door resistente bacteriën geproduceerd worden zijn een bron van zorg, omdat deze enzymen antibiotica met een breed activiteitsspectrum inactiveren en zich gemakkelijk verspreiden van de ene bacteriesoort naar de andere. Een extra probleem is dat resistentie door ESBLproductie vaak gekoppeld is aan andere resistentie-mechanismen waardoor multiresistentie ontstaat. De stijgende prevalentie van ESBL beperkt de therapeutische mogelijkheden aanzienlijk en doet de kans op therapiefalen toenemen. ESBL-producerende bacteriën zijn geregeld verantwoordelijk voor uitbraken en infecties in ziekenhuizen en andere zorginstellingen. Tevens worden deze bacteriën in toenemende mate ook aangetroffen bij personen buiten het ziekenhuis. Zij vormen inmiddels een wereldwijd probleem dat de hele gezondheidszorg aangaat. Snelle en nauwkeurige detectie van ESBL is essentieel aangezien infectiepreventie maatregelen en adequaat antibioticagebruik de enige middelen zijn om verdere toename van ESBL tegen te gaan. (Tijdschr Infect 2011;6:126-32) Summary Resistance to beta-lactam antibiotics in Gram-negative bacteria is increasing at an alarming rate due to the frequent use of beta-lactam antibiotics. The major problem is resistance due to extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs). These enzymes have a broad spectrum of activity against the extended-spectrum antibiotics, they spread easily and the association of ESBL production with multidrug resistance is particularly threatening. Due to the increasing prevalence of ESBLs few therapeutic options remain for patients infected with ESBL-producing bacteria and treatment failure increases. This resistance is becoming a major public health problem, since ESBL-producing bacteria are found not only in hospitals and long term care facilities, but also in the community all over the world. Detection of ESBLs is of great importance as infection control measures and adequate use of antimicrobials are the only means to restrain the further increase of ESBLs. Auteurs: mw. drs. E.A. Reuland, arts-onderzoeker medische microbiologie, mw. prof. dr. C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls, arts-microbioloog, dhr. dr. N. al Naiemi, arts-microbioloog, afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, VU medisch centrum. Correspondentie graag richten aan: mw. drs. E.A. Reuland, arts-onderzoeker medische microbiologie, VU medisch centrum, afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie, postbus 7057, 1007 MB Amsterdam, adres: e.reuland@vumc.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: Extended-spectrum beta-lactamase, ESBL, resistentie, beta-lactam antibiotica Key words: Extended-spectrum beta-lactamase, ESBL, resistance, beta-lactam antibiotics Ontvangen 29 april 2010, geaccepteerd 29 juni Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

2 Inleiding Ernstige infecties zoals bloedbaan-infecties, ziekenhuis geassocieerde pneumonieën, verschillende intraabdominale-infecties en urineweg-infecties worden vaak veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën uit de familie van de Enterobacteriaceae. Toenemende resistentie voor beta-lactam antibiotica bij deze Enterobacteriaceae, grotendeels als gevolg van productie van beta-lactamasen, is dan ook een groot probleem. Van deze enzymen vormen vooral de extended-spectrum beta-lactamasen (ESBL) in toenemende mate een bedreiging voor de volksgezondheid. ESBL zijn geassocieerd met uitbraken, multiresistentie en therapiefalen. In dit artikel zullen we een globaal beeld schetsen van de achtergrond, de relevantie en de epidemiologie van deze ESBL. Achtergrond Beta-lactam antibiotica (penicillinen, cefalosporinen, carbapenems en monobactams) worden in de kliniek veel gebruikt omdat ze effectief zijn, een breed spectrum hebben en weinig toxisch zijn. 1,2 De oxyimino-cefalosporinen (met name cefuroxim, cefotaxim, ceftriaxon en ceftazidim) vormen de standaard therapie voor veel infecties in de kliniek wereldwijd. Het veelvuldig gebruik van deze antibiotica heeft echter resistentie hiertegen in de hand gewerkt, waarbij deze resistentie vandaag de dag steeds verder toeneemt. 3,36 Resistentie tegen beta-lactam antibiotica kan op verschillende manieren tot stand komen. In gramnegatieve bacteriën, zoals Escherichia coli (E. coli) en Klebsiella species, zijn beta-lactamasen de voornaamste oorzaak van resistentie. 4-6 Beta-lactamasen zijn specifieke enzymen die door bacteriën geproduceerd worden, beta-lactam antibiotica hydrolyseren en daarbij inactiveren. Al sinds de introductie van penicilline hebben de beta-lactamasen een grote evolutie doorgemaakt, die in feite een parallelle tred heeft gehouden met alle later ontwikkelde beta-lactam antibiotica. 7 Van deze beta-lactamasen spelen vooral de extendedspectrum beta-lactamasen (ESBL) een belangrijke rol. Er is geen eenduidige definitie van ESBL. De definitie wordt gecompliceerd door uitzonderingen en het ontstaan van nieuwe typen ESBL. 1,2,8 Een veelgebruikte werkdefinitie is dat dit beta-lactamasen zijn die in staat zijn om penicillinen en 1 e, 2 e en 3 e generatie cefalosporinen en aztreonam te hydrolyseren, maar geremd worden door beta-lactamase remmers zoals clavulaanzuur. 1 ESBL-producerende bacteriën zijn daarentegen wel gevoelig voor cefamycinen (zoals cefoxitin en cefotetan) en carbapenems (ertapenem, meropenem, imipenem en doripenem). 9,17 De genen die coderen voor ESBL liggen vaak op plasmiden (losse stukjes DNA) waardoor ze gemakkelijk overdraagbaar zijn tussen bacteriën onderling, zowel tussen bacteriën van dezelfde soort als tussen bacteriën van verschillende soorten. 4 Op deze wijze kunnen deze genen zich wereldwijd sterk verspreiden en zijn ze vaak verantwoordelijk voor uitbraken. 37 De plasmiden met ESBL-genen dragen vaak ook genen voor resistentie tegen andere klassen van antibiotica. ESBL-producerende bacteriën zijn daarom vaak ook resistent tegen aminoglycosiden, cotrimoxazol en (fluoro)quinolonen. Hierdoor worden de behandelmogelijkheden van infecties met deze ESBL-producerende bacteriën sterk beperkt. Carbapenems blijven als enige therapeutische optie over en zijn de eerste keus voor ernstige infecties. 1,9 Helaas wordt ook tegen carbapenems steeds meer resistentie waargenomen, en doemt het schrikbeeld op van bacteriesoorten die ongevoelig zijn voor de meeste beschikbare middelen. Er zijn nauwelijks alternatieve middelen met bewezen even goede effectiviteit en geringe toxiciteit (zie pagina 130: relevantie voor de kliniek). Tevens worden weinig tot geen nieuwe antimicrobiële middelen op korte termijn verwacht. 1 ESBL-typen Er zijn verschillende typen ESBL te onderscheiden. Deze typen worden op verschillende manieren geclassificeerd. Deze classificatie is echter ingewikkeld omdat er verschillende classificatiesystemen bestaan die naast en door elkaar gebruikt worden. Wij beperken ons hier daarom tot het noemen van de meest voorkomende typen ESBL omdat deze vaak genoemd worden in de literatuur. De meeste ESBL zijn derivaten van gewone betalactamasen, dat wil zeggen van beta-lactamasen die geen 3 e generatie cefalosporinen en aztreonam kunnen hydrolyseren. Door mutaties zijn varianten ontstaan die dit wel kunnen. Men onderscheidt verschillende families van beta-lactamasen zoals TEM, 127 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

3 4 SHV en CTX-M. 1 Binnen deze families komen zowel beta-lactamasen als ESBL voor; veel genetische varianten verschillen soms slechts door een enkele puntmutatie van elkaar. Om verwantschap tussen 2 ESBL-producerende bacteriën (bijvoorbeeld bij een uitbraak) vast te stellen is detectie en identificatie van de betrokken beta-lactamase tot op genniveau noodzakelijk. TEM De TEM-familie wordt gevormd door derivaten van TEM-1 en TEM-2, beide gewone beta-lactamasen. TEM-1 is in 1965 beschreven als het eerste plasmide gemedieerde beta-lactamase. Het dankt zijn naam aan een patiënt uit Athene, Temoneira, waarbij een E. coli met deze beta-lactamase voor het eerst herkend werd. Sindsdien zijn reeds meer dan 170 TEM-enzymen herkend. 39 SHV SHV is een afkorting die verwijst naar een biochemische karakteristiek van dit type beta-lactamasen. Net als voor TEM geldt hier ook dat de eerst beschreven SHV-enzymen gewone beta-lactamasen zijn; later ontstonden door mutaties de ESBLvarianten. Het SHV-type ESBL komt meer voor in ziekenhuizen dan het TEM-type ESBL. SHVbeta-lactamasen lijken hun oorsprong te hebben in Klebsiella species. 4 Momenteel zijn er meer dan 125 SHV-derivaten bekend. 39 CTX-M Een andere veel voorkomende groep ESBL is de CTX-M-groep. De naam verwijst naar het feit dat deze enzymen cefotaxim over het algemeen beter hydrolyseren dan ceftazidim. In tegenstelling tot TEM en SHV, worden ESBL van de CTX-M-groep vaker aangetroffen bij gramnegatieve bacteriën buiten het ziekenhuis. Andere ESBL-typen Andere klassen ESBL zijn onder andere OXA, PER, VEB, CME, GES, IBC, BES, BEL, SFO en TLA. Ze worden voornamelijk gevonden in Pseudomonas aeruginosa, waarbij OXA meer voorkomt dan de overige. De geografische verspreiding van deze ESBL is beperkt tot een aantal regio s, zoals Mexico, Japan, Brazilië en Turkije. 11 Detectie van ESBL In het microbiologische laboratorium onderscheiden we grofweg 2 verschillende detectiemethoden voor de identificatie van deze enzymen. Fenotypische detectie De fenotypische detectie van ESBL is complex en verre van eenduidig. Verschillende factoren (bijvoorbeeld: subjectieve waarneming van remming of keuze van het groeimedium voor de bacteriën) bemoeilijken de detectie van ESBL-producerende bacteriën. In Nederland heeft de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) een richtlijn ontwikkeld voor het standaardiseren van de detectie van ESBL in de routine diagnostiek. 12 Zelfs wanneer deze richtlijn gehanteerd wordt, blijft de fenotypische detectie echter tijdrovend en niet altijd makkelijk interpreteerbaar. Genotypische detectie Naast de vraag of er echt sprake is van een ESBL bij een minder duidelijk fenotype, is het vaak ook essentieel exact te weten om welk type ESBL het gaat, onder andere in verband met het opsporen van uitbraken. Wanneer in het ziekenhuis patiënten besmet blijken met eenzelfde bacteriesoort, bijvoorbeeld E. coli, die een ESBL-produceert, is overdracht tussen patiënten mogelijk. Er is waarschijnlijk pas sprake van een epidemie als is aangetoond dat de genen die verantwoordelijk zijn voor de geproduceerde ESBL, identiek zijn. Dit kan door middel van polymerase chain reaction (PCR) op het ESBL-gen en sequencen van het PCR-product. Voor het definitief aantonen van een uitbraak zal kloon- en/of plasmidenanalyse moeten plaatsvinden. De identificatie van beta-lactamase genen is sinds kort ook mogelijk door middel van DNA-microarray Het voordeel van deze methode is dat deze accuraat en snel is. Epidemiologie De prevalentie van ESBL is waarschijnlijk lange tijd onderschat omdat detectie in microbiologische laboratoria niet altijd adequaat is geweest of omdat het belang niet onderkend werd. Het merendeel van de ESBL die in de kliniek aangetroffen worden behoort tot de CTX-M-, SHV- en TEM-families. 1 Het zijn deze ESBL-typen waar in de routine diagnostiek naar wordt gezocht en het is hun verspreiding die Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

4 een bedreiging voor de gezondheidszorg vormt. 1,16 Hoewel ESBL voornamelijk zijn aangetoond in Klebsiella spp. en E. coli, worden ze in toenemende mate aangetroffen in andere Enterobacteriaceae zoals Enterobacter en Salmonella spp. en af en toe ook in andere gramnegatieve bacteriën zoals Pseudomonas aeruginosa en Burkholderia cepacia. E. coli heeft inmiddels Klebsiella spp. vervangen als voornaamste species van ESBL-producerende Enterobacteriaceae in grote delen van de wereld. De prevalentie van ESBL is in Europa hoger dan in de Verenigde Staten maar lager dan in Azië en Zuid- Amerika. 18 Binnen Europa zijn er aanmerkelijke geografische verschillen. 1,16,18 Verscheidene studies laten zien dat de prevalentie in Noord-Europa beduidend lager is (1-5%) dan in Oost-Europa (39-47%), of bijvoorbeeld in Rusland (bijna 50%) en Polen (40%). 19 Data van de European Antibiotic Resistance Surveillance Study (EARSS) laten zien dat in Nederland het percentage E. coli-isolaten uit bloedkweken dat resistent is tegen 3 e generatie cefalosporinen is toegenomen van <1% in 2001 tot 4,3% in Wat betreft K. pneumoniae steeg dit van 3,9% in 2005 naar 5,5% in Een groot Nederlands onderzoek, uitgevoerd in 2006, schatte de ESBL-prevalentie onder nosocomiale isolaten op 5-7%. 20 De data uit de ISIS- AR-database, het systeem voor nationale surveillance van antimicrobiële resistentie, laten zien dat in ,3% van E. coli-isolaten en 5,2% van K. pneumoniae-isolaten ESBL-positief was. 38 Het verschil tussen het onderzoek uit 2006 en de Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem-Antibiotica Resistentie (ISIS-AR) data is dat de ISIS-AR-database gegevens bevat over alle E. coli en Klebsiella die in een aantal laboratoria gekweekt worden; het betreft dus zowel ziekenhuisbacteriën als bacteriën aangetroffen in verpleeghuizen, of in de huisartsenpraktijk. Buiten Europa, in Azië en Zuid-Amerika, is het aantal ESBL-producerende micro-organismen hoog vergeleken met Europa. 21,22 Met de hoge bevolkingsdichtheid in India en China kunnen deze 2 landen beschouwd worden als de grootste reservoirs van CTX-M-ESBL-genen in de wereld. Een studie in India laat een prevalentie van 68% zien onder E. coli en K. pneumoniae-isolaten. 1,21 In ziekenhuizen vormt de intensive care vaak een epicentrum van ESBL-productie. 1,4 Verpleeghuizen en verzorgingshuizen kunnen ook een focus van infecties zijn waardoor ze als reservoir dienen voor influx in ziekenhuizen. 23 Een zorgwekkende ontwikkeling is dat ESBL steeds vaker gevonden worden in E. coli-isolaten die infecties veroorzaken buiten het ziekenhuis; deze ESBL zijn vaak van het CTX-M-type. 6,18 De oorzaak van deze plotselinge toename buiten het ziekenhuis is nog niet geheel duidelijk en waarschijnlijk multifactorieel, maar er zou een associatie kunnen zijn met voedselproducten van dierlijke oorsprong, antibioticagebruik in de veehouderij, en veelvuldig contact met de gezondheidszorg. Recent onderzoek heeft aangetoond dat een groot deel van de kippen in de pluimveehouderijen in Nederland ESBL bij zich dragen. 24,25 Een belangrijke oorzaak hiervan wordt gezien in de grote hoeveelheden antibiotica die aan deze dieren gegeven worden. Het probleem is voornamelijk dat de antibiotica die gebruikt worden, tot dezelfde klassen behoren als antibiotica die bij de mens gebruikt worden. In 2010 werd voor het eerst aangetoond dat kippenvlees in de winkel besmet is met ESBL-producerende E. coli. 24 Een zeer recent onderzoek laat zien dat een derde van de genen die in humane isolaten van ESBL-positieve E. coli gevonden worden overeenkomen met genen uit kippenstammen. 25 De relatie tussen antibioticagebruik in de veehouderij en toename van resistentie bij de mens wordt daardoor steeds aannemelijker. Ook blijkt in Nederland de aanwezigheid van resistente bacteriën in (landbouw)grond de laatste 70 jaar sterk te zijn toegenomen. 26 Welke invloed dit heeft op onze voedselketen is nog onduidelijk. Een Franse studie heeft ESBL-genen aangetoond in rauwe groenten die voornamelijk op en onder de grond groeien. 27 Onderzoek zal moeten aantonen of deze ESBL-genen overdraagbaar zijn naar menselijke bacteriën. Risicofactoren De risicofactoren voor kolonisatie of infectie door ESBL-producerende bacteriën zijn vergelijkbaar met de risicofactoren voor andere nosocomiale-infecties. 28 Patiënten met een hoog risico op ESBL-producerende bacteriën zijn ernstig zieke patiënten met een lang ziekenhuisverblijf en/of lang verblijf op de intensive care 129 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

5 4 waarbij vaak medische hulpmiddelen gebruikt worden (katheters, drains, centraal veneuze lijnen). 1 Zoals eerder aangegeven is veelvuldig gebruik van antibiotica, vooral van cefalosporinen, ook een risicofactor. 29 Verschillende studies tonen een relatie aan tussen het gebruik van 3 e generatie cefalosporinen en het verkrijgen van ESBL-producerende bacteriën door selectie. 1,28,30 Het gebruik van selectieve darm decontaminatie (SDD) en selectieve orofaryngeale decontaminatie (SOD) bij patiënten op de intensive care laat een samenhang zien met ontwikkeling van resistentie onder gramnegatieve bacteriën. 31 Gebruik van breed-spectrum antibiotica selecteert ESBL-producerende mutanten. Relevantie voor de kliniek Wanneer een patiënt een ESBL-producerende bacterie bij zich draagt kan het zijn dat het empirisch ingestelde beleid ter behandeling van een infectie, in afwachting van de kweekresultaten, geen effect heeft. Dit geeft een verhoogde kans op therapiefalen met een kans op verhoogde morbiditeit en kan zelfs mortaliteit tot gevolg hebben. Bij uitblijven van een gunstige reactie op empirische therapie, of bij bekend worden dat de verwekker van de infectie ESBLpositief is, zal uitgeweken moeten worden naar andere antimicrobiële middelen. Het gevolg kan zijn dat een toxischer of minder effectief antibioticum gebruikt zal moeten worden of dat alleen duurdere en intraveneuze therapie een optie is. 1 Mede als gevolg van het vaak voorkomen van ook andere resistenties bij ESBL-producerende bacteriën, blijven carbapenems meestal als enige therapeutische optie over. 1 Colistine, tigecycline, fosfomycine, en nitrofurantoïne zijn ook nog mogelijke alternatieven indien resistentie tegen carbapenems is opgetreden. 10 Deze middelen hebben elk hun eigen nadelen, zoals: toxiciteit of ongunstige farmacokinetiek/farmacodynamiek. Een verdere toename van de frequentie van voorkomen van ESBL-producerende bacteriën zal uiteindelijk leiden tot de noodzaak van aanpassen van het empirisch beleid; zeer waarschijnlijk zal dit betekenen dat aminoglycosiden aan het huidige beleid toegevoegd moeten worden, of dat carbapenems deel zullen gaan uitmaken van de empirische therapie. Dit laatste zal ongetwijfeld de opmars van carbapenem resistentie (die in veel landen reeds duidelijk ver gevorderd is) sterk bevorderen. Preventie van verspreiding van ESBL-producerende bacteriën in het ziekenhuis Een klassiek principe voor het in bedwang houden van multiresistente gramnegatievestammen is het reduceren van antibioticagebruik en daarmee van de selectiedruk, waardoor de kans op therapiefalen wordt gereduceerd. 32 Adequaat antibioticagebruik is dus essentieel, waarbij het gebruik van breed-spectrum antibiotica (met name extended-spectrum cefalosporinen) zo veel mogelijk vermeden moet worden. 30,33 Voor een terughoudend antibioticabeleid zijn richtlijnen ontwikkeld door de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB). Een tweede belangrijk element voor het in bedwang houden van multiresistente gramnegatieve staven is infectiepreventie, dat wil zeggen het nemen van verscheidene maatregelen om de verspreiding van resistente micro-organismen tegen te gaan. Op het moment dat er bij een patiënt ESBL-producerende bacteriën worden gedetecteerd zullen er direct contactisolatie maatregelen getroffen moeten worden. 34 Dit houdt in dat de patiënt gescheiden wordt van medepatiënten door verpleging op een bij voorkeur éénpersoonskamer en dat bij de verzorging en bij mogelijk contact met besmet patiëntenmateriaal handschoenen en schort gedragen dienen te worden. Volgens de Stichting Werkgroep Infectiepreventie (WIP-)richtlijn (deze wordt momenteel herzien) mag de isolatie worden opgeheven na 2 negatieve kweken, afgenomen met een interval van een dag, en tenminste 2 dagen na het staken van de antibiotische behandeling. 34 Of een éénpersoonskamer, naast gebruik van handschoenen en schort, echt noodzakelijk is, wordt door sommigen betwijfeld. Daarom wordt hiernaar op dit moment in Nederland een door ZonMw gefinancierd groot gerandomiseerd onderzoek gestart. 35 Zolang de resultaten van dit onderzoek nog niet bekend zijn, blijft de voorkeur voor een éénpersoonskamer. Conclusie De prevalentie van ESBL-producerende bacteriën neemt wereldwijd sterk toe en heeft zowel klinisch als economisch een grote impact. ESBL zijn geassocieerd met therapiefalen en dienovereenkomstig met een hogere morbiditeit en mortaliteit. Het tegengaan van onnodig gebruik van breed-spectrum antibiotica in ziekenhuizen en het tegengaan van verspreiding door middel van goede infectiepreven- Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Door onnodig gebruik van breed-spectrum antibiotica te voorkomen wordt de kans op het selecteren van ESBL-producerende bacteriën kleiner, waardoor ook de kans op therapiefalen gereduceerd wordt. 2. ESBL-producerende bacteriën zijn vaak resistent voor aminoglycosiden, co-trimoxazol en (fluoro)- quinolonen. 3. Bij bekend ESBL-dragerschap is er een contra-indicatie voor het gebruik van 1e, 2e en 3e generatie cefalosporinen voor empirische therapie. 4. Indien een ESBL-producerende bacterie aangetroffen wordt, is dit een indicatie voor isolatie: in acht nemen van infectiepreventiemaatregelen is essentieel. tiemaatregelen dragen bij aan het onder controle houden van ESBL. Een goede en snelle detectie van ESBL is hiervoor noodzakelijk. Het ongecontroleerde gebruik van antibiotica die ook bij mensen gebruikt worden, in de veehouderij, dient eveneens tegengegaan te worden. Onderzoek naar risicofactoren en mogelijke bronnen van ESBL-producerende bacteriën blijft geboden om richtlijnen voor antibioticagebruik en infectiepreventiemaatregelen verder te verbeteren. Referenties 1. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev 2005;18: Livermore DM. Defining an extended-spectrum beta-lactamase. Clin Microbiol Infect 2008;14: Paterson DL. Resistance in gram-negative bacteria: Enterobacteriaceae. Am J Infect Control 2006;34:S20-8; discussion S Livermore DM. beta-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995;8: Jacoby GA, Munoz-Price LS. The new beta-lactamases. N Engl J Med. 2005;352: Bonnet R. Growing group of extended-spectrum beta-lactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Medeiros AA. Evolution and dissemination of beta-lactamases accelerated by generations of beta-lactam antibiotics. Clin Infect Dis1997;24 Suppl 1:S Giske CG, Sundsfjord AS, Kahlmeter G, Woodford N, Nordmann P, Paterson DL, et al. Redefining extended-spectrum beta-lactamases: balancing science and clinical need. J Antimicrob Chemother 2009;63: Pitout JD, Laupland KB. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging public-health concern. Lancet Infect Dis. 2008;8: Garau J. Other antimicrobials of interest in the era of extended-spectrum beta-lactamases: fosfomycin, nitrofurantoin and tigecycline. Clin Microbiol Infect 2008;14 Suppl 1: Naas T, Poirel L, Nordmann P. Minor extended-spectrum beta-lactamases. Clin Microbiol Infect 2008;14 Suppl 1: Al Naiemi N, Cohen Stuart J, Leverstein-van Hall MA, namens de leden van werkgroep ESBL van de NVMM. NVMM-Richtlijn voor screening en confirmatie van extended-spectrum beta-lactamases (ESBL s) in Enterobacteriaceae Felmingham D, Brown DF. Instrumentation in antimicrobial susceptibility testing. J Antimicrob Chemother 2001;48 Suppl 1: Leinberger DM, Grimm V, Rubtsova M, Weile J, Schroppel K, Wichelhaus TA, et al. Integrated detection of extended-spectrum-beta-lactam resistance by DNA microarray-based genotyping of TEM, SHV, and CTX-M genes. J Clin Microbiol 2010;48: Cohen Stuart J, Dierikx C, Al Naiemi N, Karczmarek A, Van Hoek AH, Vos P, et al. Rapid detection of TEM, SHV and CTX-M extended-spectrum beta-lactamases in Enterobacteriaceae using ligation-mediated amplification with microarray analysis. J Antimicrob Chemother 2010;65: Livermore DM, Canton R, Gniadkowski M, Nordmann P, Rossolini GM, Arlet G, et al. CTX-M: changing the face of ESBLs in Europe. J Antimicrob Chemother. 2007;59: Bradford PA. Extended-spectrum beta-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev 2001;14: Canton R, Novais A, Valverde A, Machado E, Peixe L, Baquero F, et al. Prevalence and spread of extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in Europe. Clin Microbiol Infect 2008;14 Suppl 1: Coque TM, Baquero F, Canton R. Increasing prevalence of ESBL-producing Enterobacteriaceae in Europe. Euro Surveill 2008;13: Mouton J, Voss A, Arends J, Bernards S, on behalf of the ONE study group. Prevalence of ESBL in the Netherlands: the ONE study. 17th ESCMID Hawkey PM. Prevalence and clonality of extended-spectrum beta-lactamases in Asia. Clin Microbiol Infect 2008;14 Suppl 1: Villegas MV, Kattan JN, Quinteros MG, Casellas JM. Prevalence of extended-spectrum beta-lactamases in South America. Clin Microbiol Infect 131 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr

7 4 2008;14 Suppl 1: Nicolas-Chanoine MH, Jarlier V. Extended-spectrum beta-lactamases in long-term-care facilities. Clin Microbiol Infect 2008;14 Suppl 1: Overdevest ITMA, Kluytmans J. Extended-spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae in retail meat. Clin Microbiol Infect 2010;16:S372 P Leverstein-Van Hall MA, Dierikx CM, Cohen Stuart J, Voets GM, Van den Munckhof TMP, van Essen-Zandbergen A, et al. Dutch patients, retail chicken meat and poultry share the same ESBL genes, plasmids and strains. Clin Microbiol Infect 2011;17: Knapp CW, Dolfing J, Ehlert PA, Graham DW. Evidence of increasing antibiotic resistance gene abundances in archived soils since Environ Sci Technol 2010;44: Ruimy R, Brisabois A, Bernede C, Skurnik D, Barnat S, Arlet G, et al. Organic and conventional fruits and vegetables contain equivalent counts of Gram-negative bacteria expressing resistance to antibacterial agents. Environ Microbiol 2010;12: Safdar N, Maki DG. The commonality of risk factors for nosocomial colonization and infection with antimicrobial-resistant Staphylococcus aureus, enterococcus, gram-negative bacilli, Clostridium difficile, and Candida. Ann Intern Med 2002;136: Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, Edelstein PH, Fishman NO. Extendedspectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32: Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Mohapatra S, Casellas JM, Goossens H, et al. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of extended-spectrum beta-lactamase production in nosocomial Infections. Ann Intern Med 2004;140: Oostdijk EA, de Smet AM, Blok HE, Thieme Groen ES, Van Asselt GJ, Benus RF, et al. Ecological effects of selective decontamination on resistant gram-negative bacterial colonization. American journal of respiratory and critical care medicine 2010;181: Warren RE, Harvey G, Carr R, Ward D, Doroshenko A. Control of infections due to extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms in hospitals and the community. Clin Microbiol Infect 2008;14 Suppl 1: Meyer KS, Urban C, Eagan JA, Berger BJ, Rahal JJ. Nosocomial outbreak of Klebsiella infection resistant to late-generation cephalosporins. Ann Intern Med 1993;119: W.I.P. Werkgroep Infectie Preventie. Maatregelen tegen overdracht van bijzonder-resistente micro-organismen (BRMO). Vastgesteld: december Revisie: ZonMw ( Projectnummer Geraadpleegd op 1 maart Al Naiemi N, Duim B, Savelkoul PH, Spanjaard L, De Jonge E, Bart A, et al. Widespread transfer of resistance genes between bacterial species in an intensive care unit: implications for hospital epidemiology. J Clin Microbiol 2005 ;43: ISIS-AR data. Available from: Geraadpleegd op 1 maart Geraadpleegd op 1 maart Tijdschrift voor Infectieziekten vol 6 - nr