University of Groningen. Mastocytosis van Anrooij, Bjorn

Transcriptie

1 University of Groningen Mastocytosis van Anrooij, Bjorn IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2019 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): van Anrooij, B. (2019). Mastocytosis: A disease at the crossroads of hematology and allergology. [Groningen]: University of Groningen. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Chapter

3 Nederlandse samenvatting Iedere dag worden er in het beenmerg van een gezond volwassen mens meer dan nieuwe bloedcellen gevormd. Dit vindt plaats via een stapsgewijs proces, genaamd hematopoëse, dat begint met de deling van stamcellen en eindigd in volwassen wittebloedcellen, rodebloedcellen of bloedplaatjes. Op een ieder moment in dit proces kan er door een verscheidenheid aan factoren een fout ontstaan in het DNA van de voorloper cellen waardoor deze niet meer reageert op signalen van buitenaf maar ongelimiteerd blijft delen. Het gevolg hiervan is dat er enkele nieuwe voorloper cellen ontstaan die ook deze fouten bevatten en een veel groter aantal rijpe cellen zich in het lichaam ophopen en het normaal functioneren belemmeren. Zodra de ophoping van gemuteerde bloedcellen zodanig ernstig is dat zij de aanmaak van gezonde bloedcellen belemmerd spreekt men van leukemie. Afhankelijk van het type voorloper cel waarin de fout is opgetreden kan dit bijvoorbeeld een teveel aan rode of witte bloedcellen zijn. In dit proefschrift richten we ons echter op een minder voorkomende cel die onderdeel uitmaakt van de witte bloedcel familie, de mestcel, welke na leukemische veranderingen de oorzaak is van de ziekte mastocytose. Mestcellen ontstaan vanuit voorloper cellen die het beenmerg verlaten waarna ze via de bloedbaan in grote getalen terecht komen in de huid, darmen en slijmvliezen. Hier aangekomen rijpen de voorloper cellen uit tot mestcellen, waarbij het uiterlijk en de karakteristieken van de mestcel afhankelijk zijn van het orgaan waar de laatste stap van de uitrijping in plaats vond. Hun naam ontlenen ze aan het feit dat ze vele granulen (korrels gevuld met inhoud) bevatten die de schijn wekken van een goed doorvoede (vol gemeste) cel. De grootste aantallen mestcellen worden gevonden in die organen die als eerste in contact staan met de buitenwereld, zoals de huid en darmen, waardoor zij binnen luttele seconden kunnen reageren op prikkels zoals insectensteken of voedingsmiddelen. Mestcellen zijn met name bekend door hun rol in allergische reacties zoals hooikoorts of anafylactische reacties op wespensteken. Hierbij reageren mestcellen die bekleed zijn met (IgE) antistoffen gericht tegen pollen of wespen gif door mediatoren vrij te 196

4 laten uit hun granulen. Van deze mediatoren is histamine de bekendste is en histamine geeft aanleiding tot onder andere vaatverwijding, lage bloedruk, jeuk, huiduitslag en diarree. In mastocytose patiënten is er een afwijking in het kernmateriaal (mutatie) opgetreden in de mestcelvoorloper welke aanleiding geeft tot ongeremde vorming van nieuwe mestcellen met een afwijkend uiterlijk. Dit is voor volwassenen vrijwel altijd een verworven mutatie van het c-kit gen, dat codeert voor de stamcelfactor receptor en door de mutatie permanent het signaal doorgeeft dat er meer mestcellen gevormd moeten worden. Het gevolg hiervan is dat mestcellen zich ophopen in de huid, wat aanleiding geeft tot de karakteristieke bruinrode zogenaamde urticaria pigmentosa laesies, het beenmerg, het maagdarmstelsel of in ernstige gevallen de lever en milt. Mastocytose wordt onderverdeeld in verschillende subtypes naargelang de uitgebreidheid van de ziekte. Bij de tot de huid beperkte vorm van mastocytose (cutane mastocytose - CM) worden de overmatige en afwijkend gevormde mestcellen alleen gevonden in de huid, dit is tevens de meest voorkomende vorm van mastocytose op kinderleeftijd. Indolente systemische mastocytose (ISM) wordt gekenmerkt door betrokkenheid van andere organen, meestal betreft dit infiltraten van spoelvormige mestcellen in het beenmerg maar ook het maagdarmkanaal is vaak aangedaan. De uitgebreidheid van de mestcelinfiltratie is beperkt in CM en ISM patiënten en blijft vaak stabiel verhoogd over de jaren. Hierdoor hebben deze patiënten een vrijwel normale levensduur, welke echter wel in kwaliteit beperkt kan worden door een verscheidenheid aan symptomen zoals jeuk, levensbedreigende allergische reactie, diarree en botontkalking. Voor deze patiënten bestaat de voornaamste behandeling uit het voorkomen van uitlokkende factoren, anti-histamine medicatie en preventie van fracturen met calcium en bisfosfonaten suppletie. Deze goedaardige vormen van mastocytose zijn tevens de meest voorkomende variant van een desalniettemin zeldzame ziekte, met een prevalentie van 13 per inwoners

5 De agressievere vormen van mastocytose worden gekenmerkt door zulk een sterke infiltratie van mestcellen dat dit het functioneren van organen bedreigt. Beenmerginfiltratie leidt tot verdringing van de bloedaanmaak met bloedarmoede en stollingsstoornissen tot gevolg. Milt- en leverbetrokkenheid leidt initieel tot vergroting van de aangedane organen en uiteindelijk leverfalen, malabsorptie en botbetrokkenheid culminerend in osteolytische haarden. De agressieve vormen van mastocytose worden verder onderverdeeld in subgroepen aan de hand van de mate van beenmerginfiltratie of het tegelijkertijd voorkomen van een tweede hematologische maligniteit, maar allen zijn geassocieerd met een sterk verkorte levensverwachting ondanks chemotherapie. Een van de meest gestelde vragen door patiënten is of een bepaalde klacht die zij ervaren een symptoom is van mastocytose en of anderen met de zelfde klachten kampen. Vanwege de grote verscheidenheid aan symptomen van mastocytose patiënten en de relatieve zeldzaamheid is een betrouwbaar antwoord moeilijk te verkrijgen. Bovendien wordt er voor de goedkeuring van nieuwe therapieën steeds meer de nadruk gelegd op door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten, wat onmogelijk is zonder een ferm begrip van de symptomen van een ziekte. In hoofdstuk 3 beschrijven wij de ontwikkeling en toetsing van een mastocytose-specifieke kwaliteit-van leven-vragenlijst (de MQLQ) en symptoom score formulier (de MSAF) voor mastocytose. Wij ontwierpen deze vragenlijsten volgens de standaard methodiek waarbij in kleine focusgroepen met patiënten alle mogelijke symptomen werden verzameld, waarna in een grotere groep gekeken werd hoe veel voorkomend en hoe belastend deze zijn. Hierdoor verkregen we niet alleen twee meetinstrumenten die noodzakelijk zijn voor toekomstig medicijnonderzoek, maar ook een uitgebreid overzicht van de klachten en lasten van mastocytose patiënten. Opvallend is de grote invloed die vermoeidheid en anafylaxie hadden op het dagelijks leven van mastocytose patiënten, terwijl dit niet werd meegenomen als uitkomstmaat in eerdere medicijnonderzoeken. Een groep van medicijnen met een belangrijke toekomst in mastocytose zijn de tyrosine kinase remmers. Dit zijn medicijnen die 198

6 aangrijpen op de signaal overdracht binnen in een cel. Voor mastocytose patiënten zijn deze medicijnen van belang daar ze ook het signaal vanuit de c-kit mutatie kunnen remmen, welke zoals eerder beschreven de drijvende kracht is achter de ziekte. In hoofdstuk 4 geven we een overzicht van de huidige in ontwikkeling zijnde c-kit remmers, deze hebben in experimenteel laboratorium en dierproef onderzoek bewezen effect op mest cel activatie en proliferatie. Een belangrijk detail hierbij is dat activatie van c-kit het effect van IgE-allergeen binding op mestcellen versterkt en hiermee anafylaxie in de hand werkt. Wij speculeerden dat tyrosine kinase remmers dan ook effectief zouden kunnen zijn als therapie voor indolente systemische mastocytose patiënten met symptomen die onvoldoende reageerden op antihistaminica. Een probleem hierbij is dat de meest voorkomende mutatie in mastocytose, de D816V KIT mutatie, mestcellen ongevoelig maakt voor de meeste tyrosine kinase remmers. Het middel midostaurin daarentegen is van bekend dat dit wel werkzaam bij patienent met een D816V KIT mutatie. In hoofdstuk 5 beschrijven wij een fase II-studie met midostaurine bij 20 indolente systemische mastocytose met refractaire symptomen ondanks anti-histamine therapie. De patiënten werden 6 maanden lang behandeld met 200 mg midostaurin in de vorm van tabletten, waarna wij ze gedurende een 2 maanden lange wash-out periode vervolgden om eventuele terugkerende symptomen te kunnen meten. De primaire uitkomst maat voor deze studie was de ernst van de symptomen zoals gemeten door onze eerder ontworpen MSAF en MQLQ meetinstrumenten. We hebben vanwege het verkennende karakter van de studie, gebruikmakend van een nieuw middel waaraan we niet te veel patiënten wilden blootstellen, afgezien van een placebo groep waardoor resultaten voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden. Desalniettemin reageerden driekwart van de patiënten goed op de behandeling met midostaurin, waarbij het grootste effect werd gezien op het symptomen vermoeidheid. Het middel werd tevens redelijk goed verdragen, met als belangrijkste bijwerking misselijkheid, wat aantoont dat midostaurine zowel veilig als effectief is bij het verminderen van de symptomen van mastocytose. Deze studie was echter niet geschikt om te bepalen of midostaurin ook anafylactische reacties kon voorkomen

7 De relevantie van anafylaxie wordt onderstreept door Hoofdstuk 6, waarin een recente fatale anafylactische reactie wordt beschreven en de noodzaak wordt geïllustreerd van een voorspeller van het risico op insecten allergie bij mastocytose. We postuleren dat de ontwikkeling van sensitisatie middels specifiek IgE voldoende indicatie kan zijn om immunotherapie te starten bij mastocytose. Hoofdstuk 7 beschrijft dat er een tegengestelde, omgekeerde relatie bestaat tussen de hoeveelheid mestcellen zoals gemeten door tryptase en het risico op anafylaxie door insectensteken bij mastocytose. Dit is een verrassende bevinding, omdat eerder intuïtief werd aangenomen dat een hogere mestcelbelasting duidde op een hogere mogelijke effector cel populatie en dus een verhoogd risico op anafylaxie. Een mogelijke verklaring is dat de gevonden verschillen tussen mastocytose en niet-mastocytose-patiënten ligt in de CD30-receptor die afwijkend tot expressie komt op mestcellen. Hoofdstuk 8 is een overzicht van de expressie van de CD30 receptor onder normale en pathologische omstandigheden. In het kort gezegd, CD30 is een belangrijke co-stimulerende receptor voor allergische responses. Tevens wordt CD30 vaak afwijkend tot expressie gebracht in lymfomen en T- en B-cel-geassocieerde maligniteiten en is specifiek voor mastocytose als deze op een mestcel wordt aangetroffen. Van belang is dat expressie van CD30 op mestcellen kan werken als een oplosbare lokreceptor voor CD30- ligand, genaamd soluble CD30 (scd30). scd30 verstoord mogelijk de normale interactie tussen CD30 en CD30 ligand op B en T cellen welke nodig is voor de vorming van IgE en allergische reacties. In hoofdstuk 9 beschrijven we hoe hogere waarden van scd30 in het bloed van mastocytose patiënten geassocieerd zijn met een lager risico op wespen allergie. 200

8 Dankwoord (Acknowledgements) Prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, Beste Hanneke, ik weet nog goed hoe je tijdens mijn eerste mastocytose bijeenkomst al veel interesse toonde onderzoek dat ik toen deed. Meteen vanaf het begin heb je me de ruimte gegeven om zelf met ideeën te komen maar zorgde je er ook voor dat ik me richte op haalbare doelstellingen. Zonder je begeleiding en steun, niet alleen academisch maar ook persoonlijk, was dit proefschrift er nooit gekomen. Ik heb heel veel van je geleerd de afgelopen jaren over onderzoek, trial design, geneeskunde, maar ook over hoe je werk en onderzoek moet combineren. Ik hoop ook in de toekomst nog een beroep op je kennis te mogen doen. Dr. J.N.G Oude-Elberink, beste Hanneke, je enthousiasme is altijd besmettelijk geweest en dit gold ook meteen toen ik met een idee voor tryptase en wespen allergie in mastocytose bij je langs kwam. Jij was een van de eerste die daar een publicatie in zag en in de jaren daarop heb je me altijd meegenomen en deuren voor mij opengedaan. Tijdens ieder congres samen dacht je er eerst aan om mij aan iedereen voor te stellenen ik vind dit typerend voor hoe jij met een promovendus omgaat. Ik ben er erg trots op dat je bij een lastige patiënt casus mij afgelopen zomer om mijn mening heb gevraagd en ik vind het getuigen van je durf en de vruchtbaarheid van de samenwerking met de hematologie dat je gestart bent met de imatinib behandelingen. Ik hoop dat we onze samenwerking nog lang mogen voortzetten. Dr. L.F.R. Span, Beste Bart, met veel plezier heb ik van jou de afgelopen jaren geleerd hoe je de agressieve systemische mastocytose patiënten behandeld: de balans tussen vaak twee ziektebeelden die ieder op een andere manier behandeld moeten worden en welke zich vaak in de loop van de tijd evolueren. Van jou heb ik ook de interesse in de myeloproliferatieve ziekten overgenomen en ik hoop daarover de komende jaren nog veel van jou over te kunnen leren. Dr. E. de Veer. Beste Evelien, veel van mijn kennis en kunde van statistiek heb ik van jou geleerd. Ik heb dan wel nooit gebruik hoeven maken van al je mappen waar iedere mogelijke statistische uitslag instaat, maar het dreigement heeft me wel heel blij gemaakt dat ik

9 over SPSS beschikte. Bedankt voor al je eindeloos geduld met statistiek en onze plezierige samenwerking Dr. J.J. van Doormaal, beste Jaap. Bij jou is het onderzoek van mij allemaal begonnen na een van mij vanuit het JSM programma over interesse in onderzoek. Ik had toentertijd wilde plannen over het maken van een monoclonaal antilichaam tegen de gemuteerde KIT receptor. Jij hebt samen met prof. de Monchy dit zonder blikken of blozen aangehoord en mijn enthousiasme in goede banen weten te leiden. Niemand leest een artikel zo nauwkeurig als jij en van niemand heb ik zo veel geleerd over het nauwgezet formuleren van een zin. Prof. dr. J.G.R. de Monchy, zoals hierboven beschreven heb je vanaf het begin af aan al veel geduld gehad en je bent altijd blijven prikkelen om ook over de biologie achter allergie na te blijven denken. De leden van de leescommissie, prof. dr. G.A. Huls, prof. dr. A.E.J. Dubois, prof.dr. I.P Kema. Prof. dr. G.A. Huls, Beste Gerwin, ik heb in de eerste week dat ik ben begonnen als ANIOS bij de hematologie gelijk gezegd dat dit voelde als een warm bad instappen en dit is voor een groot gedeelte aan jou te danken. Je hebt met veel geduld en menselijkheid me begeleid bij het starten van mijn carrière als arts maar ook als onderzoeker. Het was voor jou nooit een probleem om mee te denken bij een voor mij lastig klinisch of wetenschappelijk probleem en je laagdrempeligheid en eerlijkheid waardeer ik enorm. Prof. dr A.E.J Dubois, dank voor het beoordelen van mijn proefschrift en de uitleg en tips die ik tijdens congressen van jou heb gekregen. Feedback van jover presentaties die ik toen heb gehouden gebruik ik nog vaak. Prof. dr. I.P Kema, dank voor het beoordelen van mijn proefschrift, en voor al uw fundamenteel en diagnostisch onderzoek waar dit proefschrift zwaar op steunt. Zonder deze ondersteuning had dit proefschrift nooit geschreven kunnen worden. 202

10 Afdeling hematologie, UMCG: Beste Marcel, bedankt voor je geduldige uitleg over lymfomen, je bereidheid om gelijk ook literatuur te delen, en de bijzonder prettige manier waarop je een jonge en nog wat onzekere ANIOS superviseerde. Beste Marco, bedankt voor het enthousiast willen beantwoorden van eindeloze vragen over transplantaties na al erg drukke poli s terwijl je maag rommelde. Beste Mar bedankt voor je vriendelijke woorden en tips voor mijn opleidingstraject, ik neem je adviezen graag ter harte. Beste Goda, bedankt voor al het onderwijs dat eigenlijk bedoeld was voor fellows maar waar je me altijd voor uitnodigde. Beste Anja, bedankt voor je benaderbaarheid en enorme bereidheid om niet alleen advies te geven over beleid maar zelfs tijdens je poli s nog uitleg te geven over de achterliggende gedachte. Beste Carin, bedankt voor je altijd ongelofelijk geduldige supervisie, je eeuwig bruikbare adviezen over infuusbeleid en je herkenning van mijn uitstekende opvoeding door mijn zus, ik wens je veel plezier in Seattle. Beste Martijn, van niemand heb ik meer geleerd over hoe je een internist moet worden en ik kan me ook niemand voorstellen die dit een knuppeltje met meer humor, geduld en kennis had kunnen leren. Beste Manu, bedankt voor het gezellig samen eten, samen filosoferen over het ontstaan van leukemie en je eindeloze creativiteit in het bedenken van onderzoek. Ik heb nog nooit iemand ontmoet die in een dergelijk korte tijd zoveel goede ideeën heeft en ik kijk er naar uit om dit allemaal samen met je te blijven doen. Beste Tom, bedankt voor je wijze woorden over hoe ik beter een grote vis kan zijn in een kleine vijver dan een kleine vis in een grote vijver, ik voel me erg op mijn plek in de kleine mastocytose vijver. Beste Wouter: bedankt voor je heldere uitleg over de diagnostiek en stadiering van lymfomen. Beste Wilfried, bedankt voor je onuitputtelijke bron van beeldspraak en zegswijzen, bij iedere grote visite waar ik dreigde weg te suffen wist je met een pracht van een zin weer iedereen wakker te maken

11 Beste Edo, bedankt dat je door kritische vragen te stellen mij altijd hebt gepushed nog beter de pathofysiologie en risicoclassificatie te begrijpen. Beste Karina, bedankt voor je geduldige uitleg van de voor mij nog lastige stolling vraagstukken. Beste Tamara, bedankt voor je grote hart dat altijd bereid was om beginnende dokters op zaal te helpen met logistiek, diagnostiek en lastige gesprekken met familie en patiënten, ongeacht hoe laat het al op de vrijdag middag was, ik wens je al het beste in zowel Assen als Groningen. Beste Jaap, bedankt voor het samen eten, sporten, onderzoeken en bovenal professioneel genoeg zijn om zowel vriend als supervisor te kunnen zijn. Beste fellows dank voor de fijne samenwerking en de gezelligheid op E2. Dear prof dr. Akin and dr. Castells, thank you for your hospitality and your insightfull lessons on mast cell activation disorders and mastocytosis. Beste verpleging, D1, D2 en E2, jullie zijn met zoveel dat ik jullie niet allemaal met naam kan noemen zonder failliet te gaan, maar bedankt voor de bijzonder prettige samenwerking en jullie motivatie om arme dokter Bjorn ook op tijd naar huis te laten gaan. Beste Sylvia en Else, bedankt voor al jullie logistieke ondersteuning en al jullie geduldige regelwerk. Roland, bedankt voor het instant houden van een jarenlange vriendschap ondanks dat ik er rare werktijden en onbegrijpelijke wetenschappelijke ambities op na houd. Er is niemand met wie ik liever naar slechte films kijk, gewoon zodat we wat te klagen hebben. Nina, bedankt voor je gezelligheid, je lezen van papers voor spelfouten waar je niets van snapt en vooral je aandringen om het werken los te laten door interventies met excursies naar optredens en bandjes. Lieve Iris, Ivar en Noa, bedankt voor al jullie steun, toewijding en gezelligheid. Ik heb vaak verkondigd dat ik een zus heb die voor drie telt, en dat is meer dan waar. 204

12 Lieve ouders, bedankt voor jullie geduld, steun, kookwekkers en vooral een fantastische jeugd waar ik nog iedere dag de vruchten van pluk. Tevens wil ik de Junior Scientific Masterclass commissie en het GRIAC bedanken voor alle ondersteuning, financieel maar vooral logistiek. Tot slot wil ik de mastocytose patiënten en de patiënten vereniging bedanken. Dit zijn de mensen voor wie al dit onderzoek gedaan wordt en zonder wie ik niets had kunnen bereiken. Met toenaam wil ik Ingrid en haar familie bedanken voor hun strijdlust, geduld en toewijding, welke mij blijven inspireren

13 CURRICULUM VITAE Bjorn van Anrooij werd op 28 september 1990 geboren in Heerenveen. Hij behaalde in 2008 zijn VWO diploma aan de Openbare Scholen Gemeenschap te Sevenwolden. Van 2008 tot 2017 studeerde hij Geneeskunde aan de Rijks Universiteit van Groningen, waarbij hij de masterfase combineerde met een Md- PhD traject. Vanaf begin 2017 tot op heden is hij werkzaam als ANIOS hematologie in het Universitair Medisch Centrum groningen, met als doelstelling om spoedig te starten met de opleiding tot internist-hematoloog. 206

14 LIST OF PUBLICATIONS 1: van Anrooij B, van der Veer E, de Monchy JG, van der Heide S, Kluin-Nelemans JC, van Voorst Vader PC, van Doormaal JJ, Oude Elberink JN. Higher mast cell load decreases the risk of Hymenoptera venom-induced anaphylaxis in patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Jul;132(1): : van Anrooij B, Kluin PM, Oude Elberink JN, Kluin-Nelemans JC. CD30 in systemic mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am May;34(2): : Klein O, Ngo-Nyekel F, Stefanache T, Torres R, Salomonsson M, Hallgren J, Rådinger M, Bambouskova M, Campbell M, Cohen- Mor S, Dema B, Rose CG, Abrink M, Charles N, Ainooson G, Paivandy A, Pavlova VG, Serrano-Candelas E, Yu Y, Hellman L, Jensen BM, Van Anrooij B, Grootens J, Gura HK, Stylianou M, Tobio A, Blank U, Öhrvik H, Maurer M. Identification of Biological and Pharmaceutical Mast Cell- and Basophil-Related Targets. Scand J Immunol Jun;83(6): : van Anrooij B, Kluin-Nelemans JC, Safy M, Flokstra-de Blok BM, Oude Elberink JN. Patient-reported disease-specific quality-of-life and symptom severity in systemic mastocytosis. Allergy Nov;71(11): doi: 5: van Anrooij B, * Vos BJPR *, van Doormaal JJ, Dubois AEJ, Oude Elberink JNG. Fatal Anaphylaxis to Yellow Jacket Stings in Mastocytosis: Options for Identification and Treatment of At-Risk Patients. J Allergy Clin Immunol Pract : * Shared first authors 6: van Anrooij B, Oude Elberink JNG, Span LFR, de Monchy JGR, Rosati S, Mulder AB, Kluin-Nelemans JC. Midostaurin in patients with indolent systemic mastocytosis: An open-label phase 2 trial. J Allergy Clin Immunol. 2018: