Nieuwe ontwikkelingen in de verloskunde

Transcriptie

1 verloskunde Nieuwe ontwikkelingen in de verloskunde 1. De STAN-technologie: vooruitgang in de bewaking van de Dr. Willy Voets, gynaecologie-verloskunde De geboorte is ongetwijfeld één van de meest kritieke fasen in een mensenleven. De verloskundige die het geboorteproces begeleidt, zal zich voortdurend afvragen of met de baby alles goed gaat. De eerst gebruikte techniek om de foetale conditie te beoordelen, was de auscultatie van de foetale harttonen. Hiermee kon echter slechts nagegaan worden of de baby nog leefde. Later bleek dat een te hoge of te lage hartfrequentie (tachycardie-bradycardie) of tijdelijke vertragingen (deceleraties) kunnen wijzen op foetale problemen. In de jaren 70 maakten ontwikkelingen in de elektronica een significante verbetering in de beoordeling van de foetus mogelijk door middel van het cardiotocogram (CTG). Op basis van een EKG- of een dopplersignaal van het foetaal hart berekent de elektronica constant het interval tussen de hartslagen en daaruit de hartfrequentie, die dan grafisch wordt weergegeven. Tegelijkertijd wordt door een uitwendige druksensor of door een inwendige sonde constant de druk in de uterus geregistreerd en ook grafisch weergegeven. Naast een meer nauwkeurige beoordeling van de hartfrequentie en de deceleraties leverde het CTG een nieuwe parameter op ter beoordeling van de foetale toestand, met name de variabiliteit van de foetale hartfrequentie. Een voldoende variabiliteit bleek een goede predictor te zijn van een baby in goede conditie. Een totaal gebrek aan variabiliteit eventueel gepaard met een tachycardie of deceleraties daarentegen wees op een baby in preterminale of terminale toestand. Vele onderzoekers hebben in de volgende jaren, uitgaande van allerlei CTG-patronen, getracht om criteria te ontwikkelen voor een meer preciese beoordeling van de foetale toestand. Dit is niet helemaal gelukt. Een hele reeks CTG-patronen zijn verdacht. Dit wil zeggen dat ze soms gepaard gaan met een foetus in problemen maar vaak ook niet. In deze omstandigheden restte alleen de door Saling ingevoerde bepaling van de bloedgaswaarden in het schedelbloed om de foetale conditie precies te beoordelen. Het afnemen van een bloedstaaltje uit de foetale schedel is echter nogal bewerkelijk en soms erg moeilijk en wordt daarom in vele centra niet toegepast. Bijgevolg blijft met alleen het CTG ter beoordeling van de foetale toestand, tussen een normaal reactief patroon en een manifest gestoord tracé, een ruime grijze zone bestaan van suboptimale of abnormale beelden, waar mogelijk foetale nood aanwezig is, maar vaak ook niet. Dit geeft in het huidige klimaat van defensieve geneeskunde aanleiding tot veel spoedsectio's wegens vermeende foetale nood, waar achteraf een springlevende baby geboren wordt. Ongetwijfeld is dit een belangrijke oorzaak voor het stijgende aantal CTG classificatie basishartfrequentie variabiliteit ReactiviteiT Deceleraties Normaal CTG sl/min 5-25 sl/min Acceleraties Suboptimaal CTG sl/min sl/min Korte bradycardie-episode >25 sl/min zonder acceleraties <5 sl/min gedurende > 40 min Een combinatie van meerdere suboptimale observaties zullen resulteren in een abnormaal CTG Abnormaal CTG sl/min en verminderde variabiliteit >170 sl/min Persisterende bradycardie <5 sl/min gedurende > 60 min Sinusoïdaal patroon Vroege deceleraties Ongecompliceerde variabele dec. met een duur van < 60 sec en verlies van < 60 slagen Ongecompliceerde variabele dec. met een duur van < 60 sec en verlies van > 60 slagen Gecompliceerde variabele dec. met een duur van > 60 sec Herhaalde late deceleraties Preterminaal CTG Totaal ontbreken van variabiliteit en reactiviteit met of zonder deceleraties of bradycardie 18 JESSALINEA

2 foetus tijdens de arbeid sectio's zonder significante verbetering van de perinatale mortaliteit en morbiditeit. Een nieuwe techniek, de STAN-technologie, laat ons toe weer een stap vooruit te gaan bij de preciese beoordeling van de foetale conditie. Naast de hoger vermelde CTG-criteria worden bij de beoordeling ook veranderingen in het ST-segment van het foetaal EKG betrokken. De foetale conditie is grotendeels afhankelijk van de placentaire uitwisseling van bloedgassen (O2 en CO2) en de overgang van glucose en andere bestanddelen. De placentaire uitwisseling wordt bepaald door de kwaliteit van de placenta en de perfusie van de placenta. De placentaire perfusie kan langs maternale zijde verminderen door een bloeddrukval (peridurale anesthesie, vena cava compressiesyndroom, antihypertensiva) of een solutio en langs foetale zijde door navelstrengproblemen (omstrengeling of torsie van de navelstreng of een dunne navelstreng met weinig vruchtwater). Afhankelijk van hun duur en intensiteit ontstaat tijdens de contracties een tijdelijke beperking van of zelfs volledige perfusiestop met als gevolg een vermindering van de oxygenatie van de foetus. Dit proces verklaart waarom het risico op een verslechtering van de foetale toestand het grootst is tijdens de arbeid. De kans dat en de mate waarin de foetale toestand verslechtert, wordt bepaald door de conditie bij de aanvang van de arbeid en de mate en de duur van de perfusievermindering. Afhankelijk hiervan is meer of minder intensieve controle tijdens de arbeid aangewezen. Fysiologie: voor de energievoorziening van zijn lichaamsfuncties gebruikt de foetus, zoals alle levende wezens, zuurstof en glucose met afgifte van CO2. In de mate dat bij een verminderde perfusie progressief een hypoxaemie en vervolgens een hypoxie ontstaat en toeneemt, zal de foetus toenemend moeten overschakelen op een anaëroob metabolisme. Door het sterk toenemend verbruik, ontstaat een hypoglycemie en door de productie van zure radicalen en de verminderde afgifte van CO2, een aërobe en/of metabole acidose. Hierdoor zullen ook belangrijke lichaamsfuncties, zelfs die van het hart en de hersenen, snel gecompromitteerd geraken. De graad van hypoxie en acidose kan vastgesteld worden door een micro-bloedonderzoek van zuur-basestatus van de foetus, maar wordt vaak achterwege gelaten. Daar de verstoring van de energievoorziening ook een invloed heeft op het hart, kan de bestudering van de functie van de hartspier door middel van een EKG een bijdrage leveren bij de beoordeling van de foetale toestand, net zoals bij de volwassene een decompenserende hartspier tengevolge van een coronaire insufficiëntie beoordeeld kan worden aan veranderingen in het ST- segment. De STAN-monitor identificeert en analyseert automatisch wijzigingen in de T-golf en in het ST-segment van het foetale EKG. Dit EKGsegment weerspiegelt het myocardiale vermogen om te reageren op hypoxie. Een amplitudevergroting van de T-golf in verhouding tot de QRS-amplitude correspondeert met het verbruik van glycogeenvoorraden. Aangezien het anaërobe metabolisme de primaire foetale verdediging is tegen hypoxie, levert de T/QRS-ratio directere informatie op over een beginnende verslechtering van de foetale status dan het CTG. Een verlaging van het STsegment geeft aan dat een foetus niet meer volledig in staat is om op hypoxie te reageren. In de praktijk zal bij een risicozwangerschap of een verdacht CTG de STAN-monitor worden aangesloten. Zo nodig worden de vliezen gebroken en vervolgens een elektrode geplaatst op het voorliggend deel. Naast de registratie van de hartfrequentie en de uterusdruk zoals bij een gewone CTG-monitor wordt in een derde rij continu de T/QRS-ratio weergegeven. Een gezonde baby heeft tijdens de gehele arbeid een tamelijk stabiele T/QRS-ratio. Het ontbreken van opvallende stijgingen van de T/QRS-ratio en bifasische ST s wijst erop dat de foetus de situatie nog goed onder controle heeft. Onder deze omstandigheden zal het logboek geen berichten over ST-gebeurtenissen tonen. De ST-analyse is gebaseerd op ons vermogen een situatie te registreren waarin de foetus zich verdedigt tegen hypoxie. Het is ECG-complex R RR-interval R hartfrequentie contractie van de voorkamers Het hart bereidt zich voor op de volgende slag P T QRS-complex contractie van de hartkamers Q T-golfamplitude QRS-amplitude Q S S T 5 wijzigingen = = 0,10 QRS 50 tijdens hypoxie De berekening van de T/QRS-ratio van 0,10 zou in ST-segment dit geval overeenkomen met een T-golfamplitude st-interval van 5 gedeeld door een QRS-amplitude van 50. JESSALINEA 19

3 verloskunde echter mogelijk dat de registratie laat in een hypoxisch proces begint, wanneer de hulpbronnen al zijn opgebruikt. In deze situatie kan de T/QRS-ratio constant zijn, maar dan is het CTG-patroon altijd consistent abnormaal met het volledig ontbreken van reactiviteit en variabiliteit. Episodische T/QRS-stijging Een episodische stijging betekent dat de T/QRS-ratio stijgt en binnen 10 minuten terugkeert. De mate van verandering van de T/QRSratio is een weergave van de foetale stress. De klinische impact van verhoogde T/QRS-ratio is afhankelijk van het CTG-patroon. Wanneer het CTG slechts suboptimaal is, kan een sterkere stijging van T/QRS-ratio worden geaccepteerd dan wanneer het CTG abnormaal is. Basis T/QRS-stijging Een basisstijging betekent dat de stijging in de T/QRS-ratio langer duurt dan 10 minuten. Een T/QRS-verhoging van meer dan O,O5 is significant en wordt geregistreerd als een STgebeurtenis. Het logboek geeft informatie over de verandering en het tijdstip waarop het gebeurde. Een basis T/QRS-stijging ontstaat in een situatie waarin de foetus reageert op hypoxie met een anaëroob metabolisme. Dit betekent een toestand van persisterende stress met weinig kans op herstel. Bifasische ST De STAN-technologie identificeert automatisch abnormale ST-segmenten, zogenaamde bifasische ST s. Ze worden verdeeld in 3 klassen, afhankelijk van hoeveel het ST-segment afwijkt van de norm. Het logboek toont het tijdstip van gebeurtenis en de tekst bifasische ST wordt geprint. Bij bifasische ST klasse I is er geen interventie nodig, terwijl herhaalde episodes van bifasische ST klasse 2 of 3 altijd gezien moet worden als teken van abnormaliteit. STAN vereenvoudigde klinische richtlijnen Het doel van het STAN-systeem is het verschaffen van doorlopende informatie over het vermogen van de foetus te reageren op stress van het geboorteproces. De ST-informatie moet samen met het CTG worden gebruikt. Een normaal reactief CTG betekent in principe dat de foetus de situatie onder controle heeft. Wanneer er CTG-veranderingen zijn, biedt de ST-analyse gedetailleerde informatie over de ernst van de stress en het logboek aanbevelingen voor klinische actie. Resultaten van STAN-technologie De effecten van de ST-analyse op de frequentie van sectio s en metabole acidose bij de pasgeborene werd onderzocht in twee grote gerandomiseerde trials. In een reeks van 2400 hoogrisico à terme bevallingen vond een groep in Plymouth door het gebruik van STAN-monitor in vergelijking met alleen een CTG-monitor een reductie van 46% van het aantal sectio s. Niettemin waren er in de STAN-groep maar 5 kinderen met een ernstige metabole acidose (ph in art.umb kleiner dan 7.05) tegen 13 in de CTG-groep. In een Zweedse multicenter gerandomiseerde studie bij normale zwangeren met een baby in hoofdligging werd, nadat de beslissing was gevallen een caputelectrode aan te brengen, gecontroleerd ad random ofwel met een CTGmonitor ofwel met een STAN-monitor. In de STAN-groep waren er 61% minder pasgeborenen met een ernstige metabole acidose en tegelijkertijd 28% minder sectio s. In beide studies bleek dat het gebruik van de STAN-monitor het inzicht in en de evaluatie van de CTG-registraties door vroedvrouwen of gynaecologen sterk verbeterde. literatuur Amer-Wahlin et al. Intrapartum Fetal monitoring: Cardiotocographie versus cardiotocographie plus STAnalysis of the Fetal ECG. A Swedish Randomised Controlled Trial. Lancet 2001; 358: Westgate et al. cases Plymouth randomised trial of cardiotocogram only versus ST waveform plus cardiotocogram for intrapartum monitoring: 2400 cases. Am. J. Obstet. Gynecol., 169: P Q R S St-golfvergroting een foetus reageert op hypoxie T bifasische st een foetus die niet kan reageren op hypoxie of niet de tijd heeft gehad om te reageren Logboek 03:49 bifasische ST 03:51 episodische T/QRS-stijging 0,20 ST-presentatie De T/QRS-ratio wordt geprint op een schaal variërend van -0,125 tot 0,500. De T/QRSratio wordt in kaart gebracht als een kruis. Corresponderend met elke T/qrs is er ook de identificatie van bifasische ST. Deze wordt geprint als de cijfers 1, 2 of 3, afhankelijk van de mate van abnormaliteit. Het STAN -systeem bevat een logfunctie die automatisch significante ST-veranderingen identificeert. De informatie wordt gegeven door het op het scherm afgedrukte bericht 'ST Event'. Om meer informatie te krijgen over het type en de mate van abnormaliteit, moet u de 'logboek'-functie invoeren. Hier vindt u het tijdstip waarop het is gebeurd en het type STgebeurtenis dat wordt geïdentificeerd. 20 JESSALINEA

4 2. Preventie van vroeggeboorte door het vaginaal toedienen van progesterone bij een korte cervix na een echografische lengtemeting van de cervix bij 20 weken. Een vroeggeboorte is nog steeds de voornaamste oorzaak van perinatale mortaliteit en morbiditeit. De laatste decennia nam het aantal vroeggeboorten gestaag toe vooral door de enorme vlucht van de fertiliteitsbehandelingen met meerlingen als gevolg. De incidentie bedraagt nu ongeveer 7% (Europa) tot 12% (USA). De gevolgen van een vroeggeboorte zijn vooral afhankelijk van de zwangerschapsduur en het gewicht bij de geboorte, de tijdige prenatale toediening van corticosteroïden voor longrijping en de kwaliteit van de opvang van de baby liefst intra-uterien op een MIC-NIC afdeling. De voornaamste gevolgen van een vroeggeboorte zijn een hialijne membraanziekte, een bronchopulmonaire dysplasie, een persisterende open ductus arteriosus, een necrotiserende enterocolitis, intraventriculaire bloedingen en een periventriculaire leucomalacie met als gevolg uiteenlopende vormen en graden van neurologische deficits. De oorzaak van een partus prematurus is dikwijls onduidelijk. Bij de evolutie naar een partus prematurus spelen ongetwijfeld vele, voor een deel onbekende factoren een rol. Bijgevolg is het nemen van effectieve preventieve maatregelen moeilijk. Afgezien van het aanbrengen van een shirodkarbandje bij een duidelijke ostiuminsufficiëntie ontbraken tot voor kort effectieve strategieën om vroeggeboorten te voorkomen. De beslissing voor enkele jaren om bij IVF in principe slechts een embryo terug te plaatsen heeft wel voor een trendbreuk ten goede gezorgd. Het corrigeren of vermijden van negatieve factoren zoals roken en ander druggebruik, een anemie, een asymptomatische bacteriurie of urineweginfectie, genitale infecties, ernstige stress, een interval tussen twee zwangerschappen van minder dan 6 maanden kan ook de kans op een vroeggeboorte verminderen. Een belangrijke risicofactor, vast te stellen zonder verder onderzoek, is de voorgeschiedenis van een partus prematurus. Arpad Scarpo toonde in de jaren zestig van de vorige eeuw de belangrijke rol aan van het progesterone bij het in stand houden van de zwangerschap. Het progesterone dat tijdens de zwangerschap in toenemende hoeveelheden wordt geproduceerd, eerst in het corpus luteum graviditatis en later in de placenta, brengt het myometrium tot rust. Met deze wetenschap werd in die periode veel onderzoek verricht met progestativa bij de behandeling van een dreigende miskraam of dreigende vroeggeboorte. De resultaten waren erg wisselend, soms teleurstellend zodat de aandacht werd afgeleid naar de tocolytica die in die periode beschikbaar kwamen. Nochtans, de Vlaamse gynaecoloog Marc Keirse verrichte ook in deze periode een meta-analyse van alleen studies die gebruik maakten van wekelijkse injecties met 17-hydroxyprogesterone-caproaat bij de preventieve behandeling van vrouwen met een voorgeschiedenis van een partus prematurus. Deze studie toonde een significante daling aan van de vroeggeboorten in de behandelde groepen. In de loop van de jaren werd veel verwacht van allerlei min of meer actieve tocolytica zoals alcoholinfusen, papaverine, beta-mimetica, calcium-entry-blockers en oxytocineantagonisten. In de praktijk hebben zij nooit een significante invloed kunnen bewerken op de perinatale mortaliteit en morbiditeit. Wel zijn ze bewezen nuttig om de bevalling enkele dagen uit te stellen wat de toediening van corticosteroïden voor longrijping en eventueel de transfer naar een MIC-centrum mogelijk maakt. Het van oudsher door vele verloskundigen routinematig verrichte vaginaal toucher ter beoordeling van de cervix tijdens het prenataal onderzoek heeft, alhoewel logisch, nooit echt een significante invloed op de incidentie van vroeggeboorten kunnen aantonen. Een verklaring hiervoor is vermoedelijk de grote subjectiviteit bij de beoordeling van de cervix. In 1990 toonde Anderson aan dat een vaginale echografie wat de reproduceerbaarheid van de meting van de cervixlengte betreft, veel beter scoort. Met deze techniek kon hij aantonen dat een korte cervix met een lengte van minder dan 2,5 cm bij 20 weken een goede predictor is van een verhoogd risico op een partus prematurus. Door de teleurstellende resultaten met tocolytica en een beter inzicht JESSALINEA 21

5 verloskunde in de functie van het progesterone bij de instandhouding van de zwangerschap, ging de aandacht van de onderzoekers weer terug naar de progestativa. Ondertussen ontstond in de fertiliteitskliniek een ruime ervaring met de vaginale toediening van progesterone. Alhoewel de progesterone bloedspiegels en ook de bijwerkingen met deze toegangsweg veel minder waren, bleek de concentratie in het endometrium hoger evenals de effectiviteit. In de loop van het laatste 10 jaar gebeurden talrijke studies met vaginaal progesterone bij de preventie van een partus prematurus. Hieronder twee grootschalige studies. Fonseca et al. verrichtten een multicenter studie waaraan een aselecte groep van zwangeren deelnam. 413 (1,7%) vrouwen hadden tussen 22 en 25 weken een cervixlengte van 1,5cm. Van deze groep kregen 300 vrouwen een vaginale behandeling met 200 mg progesterone of placebo. In de behandelde groep werd een 40% reductie van een partus prematurus voor 34 weken vastgesteld. Hassan et al. deed een internationale multicenter studie waarbij een aselecte groep van vrouwen werd ingesloten. 733 (2,3%) vrouwen hadden tussen 19 en 24 weken een cervixlengte van 1 tot 2 cm. Hiervan werden 465 vrouwen behandeld met 90 mg progesterone of placebo in de vorm van een vaginale gel. In de behandelde groep ontstond een reductie van vroeggeboorten voor 33 weken van 45% en van voor 28 weken van 50%. Dit ging gepaard met een significante verbetering van de foetale outcome. Besluit: de tweede trimester- echo bij ongeveer 20 weken kan best gecombineerd worden met een echografische meting van de cervixlengte. Hiermee wordt een kleine groep (1,5-2%) zwangere vrouwen geselecteerd met een sterk verhoogd risico op een partus prematurus. Door een vaginale behandeling met progesterone kan dit risico met % gereduceerd worden met als gevolg een dramatische verbetering van de prognose voor de baby s. Ook zwangere vrouwen met een voorgeschiedenis van een partus prematurus niet te wijten aan een ostiuminsufficiëntie of een meerlingzwangerschap hebben met vaginale progesteronbehandeling een vergelijkbare verbetering van hun prognose. Deze behandeling wordt goed verdragen, heeft geen noemenswaardige bijwerkingen en is goedkoop. literatuur Andersen HF, Nugent CE, Wanty SD, Hayashi RH. Prediction of risk for preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: Stuart Campbell. Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births, reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an option. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: JESSALINEA

6 3. Een selectievere behandeling van premature contracties met de fibronectinetest Bij een zwangere die dreigt voor 34 weken te bevallen, werd om de gevolgen van de prematuriteit zoveel mogelijk te beperken, getracht de geboorte 48 uur uit te stellen om door middel van een corticosteroïdenkuur (betamethasone 2 x 12 mg om de 24 uur) een versnelde rijping, vooral longrijping te bekomen en eventueel een intra-uteriene transfer te organiseren naar een MIC-centrum. Hoewel deze routinebehandeling zonder enige twijfel haar nut heeft bewezen bij het voorkomen van de mogelijke ernstige gevolgen van prematuriteit, zoals hierboven reeds beschreven, bestaan toch ook bezwaren tegen deze techniek. Zo hebben de gebruikte tocolytica bijwerkingen, meestal licht tot matig, maar soms zo ernstig dat zij het leven van de zwangere in gevaar brengen. De ongemakken maar ook de wetenschap bij de zwangere en haar omgeving dat iets dreigt verkeerd te gaan, is erg stresserend. Ook van de toediening van hoge doses corticosteroïden aan moeder en foetus kunnen niet met zekerheid negatieve gevolgen worden uitgesloten. Sommige tocolytica zijn zeer duur en daardoor een belasting voor het ziekenhuisbudget. Als nadien de zwangere toch niet bevalt, of soms zelfs over tijd gaat, stelt zich de vraag naar een meer selectieve inzet van deze middelen. Om te differentiëren tussen premature contracties die wel of niet binnen afzienbare tijd dreigen te leiden tot een partus prematus werd in eerste instantie gebruik gemaakt van een echografische lengtemeting van de cervix. Een cervixlengte van 3cm betekent dat een vroeggeboorte binnen afzienbare tijd onwaarschijnlijk is en dat toediening van corticosteroïden en eventueel een verwijzing naar een MIC-afdeling nog niet nodig is. Bij een cervixlengte van minder dan 3 cm is een vroeggeboorte niet meer uit te sluiten en werd behandeld. Echter, ook met deze cutoff werden nog vele zwangeren nutteloos behandeld. Om in de grijze zone van een cervixlengte van minder dan 3 cm beter te differentiëren, bleek een biochemische test, met name een fibronectinebepaling in het vocht van de achterste vaginale fornix een doorbraak te betekenen. Fibronectine is een glycoproteïne dat voorkomt in de decidua, de placenta en het vruchtwater. Bij het op gang komen van de baring worden de onderste vliezen losgewoeld met vrijkomen van fibronectine in het vaginaal vocht. Hierin kan het dan bepaald worden met een Elisa-test. Het vaginaalvocht kan worden opgevangen met een wattenstok in de achterste fornix. Dit moet gebeuren met een speculum voor elk vaginaal onderzoek. Ook bloedbijmenging of een coïtus in de loop van de laatste 24 uur kunnen een vals-positieve uitslag geven. Met de fibronectinetest werden vele onderzoeken verricht. Het nut van de test ligt vooral in zijn zeer hoge negatief voorspellende waarde. Een negatieve test betekent dat de kans dat de zwangere binnen 2 weken bevalt minder dan 1% is. Besluit: Bij een dreigende vroeggeboorte bij een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken laat een combinatie van een echografische meting van de cervixlengte en een fibronectinetest toe een veel selectiever gebruik te maken van tocolytica en corticosteroïden. Bij een cervixlengte van meer dan 3 cm kan een behandeling achterwege blijven; bij 1 tot 3 cm cervixlengte wordt alleen behandeld bij een positieve fibronectinetest; bij een cervixlengte van minder dan 1 cm wordt steeds behandeld. Een economische kostenbatenanalyse gaf in verscheidene onderzoeken ook gunstige resultaten. literatuur Gomez, R, Romero, R, Medina, L, et al. Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:350. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS: Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test in predicting risk of spontaneous preterm birth: systematic review. BMJ 2002, 325:301. JESSALINEA 23