Stimulation en Alcohol Avoidance Training bij. Alcoholverslaving

Transcriptie

1 Klinische Interventie met Transcranial Direct Current Stimulation en Alcohol Avoidance Training bij Alcoholverslaving Nina de Ruiter Universiteit van Amsterdam Studentnummer: Begeleiders: Tess den Uyl; Reinout Wiers Aantal woorden: Juli

2 Abstract Alcoholverslaving veroorzaakt psychische en sociaal-maatschappelijke schade. Het is daarom van groot belang nieuwe interventies te onderzoeken, waarbij aandacht wordt besteed aan craving. Alcohol Avoidance Training (AAT-training) werkt in op de automatische toenaderingsneiging en bleek een effectieve interventie in eerdere studies. Uit onderzoek naar transcranial direct current stimulation (tdcs) kwam naar voren dat het craving kan verminderen. Daarnaast heeft tdcs mogelijk invloed op het nemen van beslissingen en risicogedrag, doordat het executieve functies zou versterken en beloningsgevoeligheid zou verminderen. Bovendien zou tdcs neuroplasticiteit en leereffecten versterken, en daardoor het effect van de AAT-training kunnen vergroten. In deze studie werd onderzocht of tdcs van toegevoegde waarde is op AAT-training bij 63 patiënten met een alcohol verslaving in de Salus Kliniek te Lindow. Er werden drie groepen met elkaar vergeleken: (1) een groep die tdcs tijdens AAT-training kreeg en op een ander moment placebo-tdcs, (2) een groep die placebo-tdcs tijdens AAT-training kreeg en op een ander moment weer placebo-tdcs, en (3) een groep die placebo-tdcs tijdens AAT-training kreeg en op een ander moment echte tdcs. Er werden echter geen verschillen gevonden in effect op craving, de toenaderingsneiging, werkgeheugen en beloningsgevoeligheid tussen de drie groepen. De bevindingen ondersteunden de besproken theorie en hypotheses niet. 2

3 Alcoholafhankelijkheid is een onaangepast gebruik van alcohol dat significante beperkingen of lijden veroorzaakt (DSM-IV-TR, 2000). Verlies van controle en craving zijn hierbij kenmerkend (Spanagel, Zink & Sommer, 2013). Onder craving wordt een intens verlangen naar alcohol verstaan, het is een van de belangrijkste factoren die bijdragen aan terugval en het blijven gebruiken van het middel (Sinha & Li, 2007; Bottlender & Soyka, 2004). Alcoholverslaving heeft een negatieve invloed op de psychische gezondheid en veroorzaakt bovendien sociaal-maatschappelijke schade (Rehm et al., 2009). Het is daarom van groot belang om nieuwe interventies voor alcoholverslaving te onderzoeken en hierbij aandacht te besteden aan craving. In deze studie werd onderzocht of transcranial direct current stimulation (tdcs, een vorm van neurostimulatie) van toegevoegde waarde is op een Alcohol Avoidance Training (AAT-training, een vorm van cognitieve bias modificatie) onderzocht bij patiënten met een alcohol verslaving. Verslavingsgedrag kan men zien vanuit een duaal proces model (Stacy & Wiers, 2010): er is sprake van een disbalans tussen enerzijds sterke impulsieve of associatieve reacties op stimuli die gerelateerd zijn aan de drugs en anderzijds zwakke reflectieve controleprocessen. Zo is een alcohol patiënt zich bewust van de nadelen van drinken, maar toch trekken alcohol-gerelateerde stimuli direct de aandacht (Field & Cox, 2008) en is er een toenaderingsneiging richting deze stimuli: een actie-tendens om alcohol te benaderen (Palfai & Ostafin, 2003; Wiers et al., 2011). De toenaderingsneiging kan gemeten worden met de Approach Avoidance Task (AAT). Bij de AAT dient de deelnemer zo snel mogelijk te reageren op het format (bijvoorbeeld naar links of naar rechts gedraaid) van een alcohol- of frisdrank-plaatje dat op het computerscherm verschijnt, door een joystick van zich af te duwen of naar zich toe te trekken. Bij het wegduwen (vermijdende beweging) wordt het plaatje uitgezoomd en bij het naar zich toetrekken (toenaderingsbeweging) wordt het ingezoomd. Zware alcohol drinkers 3

4 waren sneller in het naar zich toetrekken dan in het wegduwen van de alcohol plaatjes (Wiers, Rinck, Dictus & Van den Wijdenberg, 2009). De AAT-training is een aangepaste vorm van de AAT. Deze training is ontwikkeld om de toenaderingsneiging te veranderen richting een neiging tot het vermijden van alcoholgerelateerde stimuli (Wiers, Rinck, Dictus & Van Den Wildenberg, 2009; Wiers et al., 2011). Hierbij dient de patiënt alcoholplaatjes van zich af te duwen en frisdrank plaatjes naar zich toe te trekken. Na de AAT-training verminderde het drinken van alcohol tijdens een smaaktest (Wiers et al., 2010). Bovendien bleek uit twee grote studies dat na AAT-training behandelingsresultaten bij alcoholpatiënten verbeterden en dat ze minder vaak terugvielen na een jaar vergeleken met patiënten die de training niet kregen (Wiers et al., 2011; Eberl & Wiers, 2013). Het effect van de AAT-training werd gemedieerd door verandering van de actie-tendens richting alcohol (Sharbanee, 2014). TDCS is een techniek waarbij een zwakke elektrische stroom door de cortex wordt gebruikt om neuronale polarisatie te beïnvloeden (Boggio et al., 2008). Wellicht zou tdcs het effect van AAT-training kunnen versterken. TDCS versterkte in verschillende studies namelijk leereffecten, wat mogelijk een gevolg is van een vergrote neuroplasticiteit na tdcs stimulatie (Clark et al., 2010; dasilva et al., 2013; Fritsch & Reis, 2010). Stimulatie van de motorische schors met tdcs vergrootte bijvoorbeeld de snelheid van het aanleren van motorische vaardigheden (Reis et al., 2009). Stimulatie van de prefrontale cortex verbeterde het leren bij een training waarbij deelnemers plaatjes moesten classificeren (Bullard et al., 2011). Indien tdcs leereffecten versterkt, dan zou tdcs het effect van AAT-training op de toenaderingsbias kunnen vergroten. TDCS stimulatie van de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) versterkte het effect van een training om de aandachtsbias te veranderen bij deelnemers met milde angstklachten vergeleken met placebo-tdcs (Clarke, Browning, 4

5 Hammond, Notebaert & McLeod, 2014). De combinatie van tdcs en AAT-training is echter nog niet onderzocht. Er is in onderzoek geen effect gevonden van AAT-training op ervaren craving (Wiers et al., 2010), maar er werd wel een trend gevonden (Wiers et al., 2011). Het zou kunnen dat dit effect wel gevonden wordt wanneer AAT-training gecombineerd wordt met tdcs. TDCS stimulatie zelf is mogelijk een waardevolle interventie om craving te verminderen in klinische setting. Craving verminderde namelijk na tdcs bij verschillende middelen, zoals nicotine (Fregni et al., 2008; Boggio et al., 2009), methamfetamine (Shahbabaie, 2014) en bij alcohol (Boggio et al., 2008; DaSilva et al. 2013). Een theorie over de werking van tdcs is dat het invloed heeft op het maken van beslissingen en risicogedrag (Fecteau et al., 2010). De DLPFC is namelijk betrokken bij het nemen van beslissingen (Rogers et al., 1991; Paulus et al., 2001). Na stimulatie van de DLPFC met tdcs werden niet-klinische deelnemers voorzichtiger bij het nemen van beslissingen en vertoonden minder risicogedrag dan deelnemers die placebo tdcs kregen (Fecteau et al., 2007). Risicogedrag en het nemen van riskante beslissingen worden gezien als karakteristiek gedrag bij verslaving (Lejuez et al., 2003). Bovendien speelt risicogedrag een grote rol bij terugval (Kreek et al., 2005). Wellicht is dit gedrag met tdcs te beïnvloeden. Fecteau et al. (2010) beschrijven een model om te verklaren hoe tdcs veranderingen in risicogedrag en craving teweeg kan brengen. Enerzijds verhoogt modulatie van de DLPFC activiteit mogelijk de mate van executief functioneren zoals het werkgeheugen (Levy & Goldman-Rakic, 2000; Petrides, Alivisatos, Evans, & Meyer, 1993), en verhoogt daarmee de controle over impulsief gedrag bij het nemen van beslissingen. Anderzijds is het mogelijk dat modulatie van de DLPFC mogelijk gevoeligheid voor beloningen vermindert, doordat indirect via de DLPFC het mesolimbisch beloningscircuit beïnvloed kan worden (Boggio et al., 2008; Strafella, Paus, Barrett & Dagher, 2001). Een verminderde gevoeligheid voor beloningen 5

6 gecombineerd met verbeterde werkgeheugencapaciteit zou dan een vermindering in craving en in risicogedrag als gevolg kunnen hebben. Om dit model te onderzoeken zou gekeken kunnen worden of tdcs verbetering van werkgeheugen, vermindering van beloningsgevoeligheid en meer voorzichtigheid bij het nemen van beslissingen als gevolg heeft. Meerdere studies lieten activatie van de frontale cortex zien tijdens delay discounting taken (e.g., Ballard & Knutson, 2009; Mitchell, Schirmer, Ames, & Gilbert, 2011). Delay discounting taken meten impulsiviteit, of gevoeligheid voor directe beloningen (Finger et al., 2010; Hecht, Walsch & Lavidor, 2013). Bij deze taken dienen deelnemers een keuze te maken tussen directe en lange termijn consequenties. Alcoholpatiënten kiezen over het algemeen vaker voor een onmiddellijke beloning in plaats van een grotere beloning op een later moment, vergeleken met niet-klinische deelnemers (Petry, 2001; Reynolds, 2006). Het is nog niet duidelijk hoe tdcs stimulatie beloningsgevoeligheid of delay discounting beïnvloedt. In een recente studie van Kekic et al. (2014) werd geen effect van tdcs gevonden op delay discounting bij deelnemers met een eetverslaving. In een studie van Hecht, Walsh en Lavidor (2012) bleek daarentegen dat deelnemers na tdcs stimulatie van de DLPFC vaker voor onmiddellijke beloningen kozen dan deelnemers die placebo-tdcs kregen. Dit resultaat lijkt in tegenspraak met de theorie dat modulatie van de DLPFC de gevoeligheid voor beloningen vermindert (Fecteau et al., 2010). Bovendien ontbreekt onderzoek over het effect van tdcs stimulatie op delay discounting bij alcoholpatiënten. In meerdere studies verbeterde prestatie op een werkgeheugentaak tijdens tdcs stimulatie bij niet-klinische deelnemers (Fregni et al., 2005; Zaehle et al., 2011; Andrews et al., 2011). Er is meer onderzoek nodig bij patienten met alcohol verslaving om te kijken naar het effect van tdcs op beloningsgevoeligheid en executieve functies zoals werkgeheugen. Dit is namelijk niet alleen relevant voor de vraag hoe tdcs werkt, maar ook voor de vraag voor 6

7 welke patiëntgroep deze interventie het meest effectief is. Namelijk, wanneer tdcs het werkgeheugen versterkt, zouden alcoholpatiënten met een zwakker werkgeheugenmogelijk het meest baat hebben bij tdcs in vergelijking met patiënten wiens werkgeheugen beter functioneert. De besproken onderzoeken ondersteunen de stelling dat AAT-training en tdcs beiden waardevolle interventies kunnen zijn bij een behandeling voor alcoholpatiënten, waarbij aandacht wordt besteed aan craving. Door tdcs zou het effect van AAT-training op de toenaderingsneiging versterkt kunnen worden, doordat tdcs neuroplasticiteit en leereffecten vergroot. Dit is echter nog niet onderzocht. Daarnaast zou een combinatie van tdcs en AATtraining beter zijn dan tdcs of AAT-training op zichzelf, omdat AAT-training inwerkt op het associatieve, impulsieve systeem en tdcs daarbij reflectieve controleprocessen mogelijk kan versterken. Op deze manier wordt de disbalans tussen automatische en controlerende processen mogelijk hersteld. In deze studie werd onderzocht of tdcs tijdens AAT-training een effectieve interventie is bij alcohol verslaving, vergeleken met AAT zonder tdcs. Alcoholpatiënten van de Salus Kliniek te Lindow werden ingedeeld in drie experimentele groepen die twee trainingsblokken van vier sessies kregen. Vier AAT-training sessies bleken namelijk positieve effecten te hebben op behandelingsresultaten (Wiers et al., 2011) en in eerder onderzoek verminderde craving tot en met de vierde sessie, maar niet meer na de vijfde (Boggio et al., 2009). De groepen werden met elkaar vergeleken door te kijken naar verandering in craving. Een groep kreeg een trainingsblok met tdcs stimulatie tijdens AAT-training en op een ander moment een trainingsblok met placebo-tdcs tijdens rust. De tweede groep kreeg placebotdcs tijdens AAT-training en op een ander moment placebo-tdcs. Door deze twee groepen met elkaar te vergelijken, kon gekeken worden of tdcs een toegevoegde waarde had op de AAT-training. Daarnaast kreeg een groep placebo-tdcs tijdens AAT-training en op een ander 7

8 moment echte tdcs stimulatie. Aan de hand van de resultaten van deze derde groep konden algemene effecten van tdcs onderscheiden worden van effecten van tdcs op de AATtraining. Verwacht werd dat na AAT-training en tdcs op verschillende momenten craving meer verminderde dan na AAT-training met placebo-tdcs. Daarnaast werd verwacht dat tdcs tijdens AAT-training craving het meest zou verminderen. Ten tweede werd een grotere afname van de toenaderingsneiging verwacht bij tdcs tijdens AAT-training in vergelijking met AAT-training met placebo-tdcs. Tot slot werd het werkingsmechanisme van tdcs nader onderzocht. Er werd verwacht dat tdcs het werkgeheugen zou verbeteren en beloningsgevoeligheid zou verminderen vergeleken met placebo-tdcs. 8

9 Methode Deelnemers Drieënzestig alcoholpatiënten van de Salus Kliniek in Lindow deden mee met het onderzoek. Dit is vergelijkbaar met het aantal deelnemers in de tdcs literatuur (Boggio et al., 2008; 2009; Fecteau et al., 2007). De deelnemers hadden een leeftijd tussen 26 en 67 jaar (M = 47.31, SD = 9.80). De deelnemers kregen algemene informatie over het onderzoek en tekenden informed consent indien zij ermee instemden deel te nemen aan het onderzoek. Inclusie criterium was primaire diagnose van alcohol afhankelijkheid (DSM-IV-TR, 2000). De deelnemers werden willekeurig ingedeeld in één van de drie experimentele groepen. TDCS is een veilige techniek (Poreisz, Boros, Antal & Paulus, 2007), maar er waren een aantal exclusie criteria om de kans op bijwerkingen of negatieve na-effecten te verkleinen: epilepsie, neurologische ziekte, geschiedenis van hersenletsel of beroerte, pacemaker, metalen splinters in het hoofd, zwangerschap, paniek, hoofdpijn of duizeligheid en het hebben van een zeer gevoelige huid. Van de 63 deelnemers zijn er vijf uitgevallen. Twee deelnemers verlieten vroegtijdig de kliniek, waardoor zij de trainingsblokken niet af konden maken. Een deelnemer wilde stoppen met het onderzoek wegens gebrek aan motivatie en een andere deelnemer viel na twee sessies uit wegens bijwerkingen van de tdcs. Tot slot miste een deelnemer een assessment sessie, waardoor er te weinig data beschikbaar was. In Tabel 1. zijn de eigenschappen van de groepen weergegeven. 9

10 Tabel 1. Groepskarakteristieken en verhoudingen Groep Experimentele Placebo tdcs-controle Totaal p N Leeftijd (M, SD) (8.48) (10.35) (11.91) (9.80) Man/vrouw 14/7 18/4 9/6 41/ Craving baseline (PACS) 8.2 (6.3) 6.1 (5.8) 5.5 (6.3) 6.7 (6.1) Toenaderingsneiging Baseline (AAT) a : Alcohol (104.8) -7.1 (72.0) (109.1) (112.4) Frisdrank -35.1(94.8) -47,3(64,4) -119,2(138,3) (108.4) a Totaal N = 50, waarvan in experimentele groep N = 19, in placebo groep N = 16 en in tdcscontrolegroep N =

11 Materialen Onafhankelijke variabelen AAT-training Bij de AAT-training in dit onderzoek verschenen alcohol- en frisdrankplaatjes op het computerscherm (Wiers et al., 2011). De plaatjes waren naar rechts- of naar links gedraaid. Bij een naar rechts gedraaid plaatje moest zo snel en accuraat mogelijk gereageerd worden door een duwende (vermijdende) beweging te maken met een joystick en bij een naar links gedraaid plaatje diende men de joystick naar zich toe te trekken (een benaderende beweging). Indien het plaatje werd weggeduwd, werd deze uitgezoomd en verkleind. Als de deelnemer het plaatje naar zich toe trok, werd deze ingezoomd en vergroot. Door het zoom-effect vergroot de ecologische validiteit (Rinck & Becker, 2007). In de training verschenen alle alcohol-plaatjes in een naar links gedraaid format en moesten worden weggeduwd. De frisdrank-plaatjes waren naar rechts gedraaid. De training duurde ongeveer 15 minuten en bestond uit 390 trials en een korte pauze. tdcs Voor de overdracht van de elektrische stroom werden twee elektroden gebruikt in sponzen met zoutoplossing (Boggio et al., 2009). De elektroden werden op het hoofd bevestigd door middel van rubberen banden. De tdcs-stimulator heeft een functie die dubbelblind onderzoek mogelijk maakt, omdat een code kan worden ingetoetst zonder dat onderzoeker of deelnemer weet of de placebo- of echte stimulatie wordt aangezet. Echte stimulatie bestond uit adonal stimulatie van de linker DLPFC (F3 op systeem), waarbij een elektrode van 35 cm2 werd gebruikt, en cathodal stimulatie van de rechter DLPFC, waarbij een elektrode van 100 cm2 werd gebruikt (zoals in Boggio et al., 2008; Boggio et al., 11

12 2009). Deelnemers kregen gedurende twintig minuten 2mA (met een fade-in van 2 minuten). Bij placebo-tdcs stopte de stimulatie na dertig seconden. Afhankelijke variabelen De alcohol-aat De toenaderingsneiging richting alcohol gerelateerde stimuli werd gemeten met de alcohol-aat. Bij deze taak verschenen twintig alcohol- en twintig frisdrank-plaatjes op het computerscherm. Deelnemers kregen de instructie om de joystick bij naar rechts gedraaide plaatjes zo snel mogelijk van zich af te duwen, en bij naar links gedraaide plaatjes naar zich toe te trekken. De plaatjes waren even vaak naar links gedraaid en naar rechts gedraaid, dus het format stond los van de inhoud van het plaatje (Wiers et al., 2010). Afhankelijk van de beweging van de joystick werden de plaatjes in- of uitgezoomd. De taak bestond uit 40 testtrials, dus 10 trials per dranksoort maal beweging. Bij de eerste sessie gingen daar 24 oefentrials aan vooraf. Een positieve score indiceert een toenaderingsneiging. De score werd voor beide dranksoorten berekend met het verschil tussen de reactietijd van het wegduwen en de reactietijd van het trekken van de joystick. De validiteit van de AAT wordt in literatuur bevestigd. Uit onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat het zoom-effect na het wegduwen of trekken van de joystick het toenadering/vermijding systeem triggert (Neumann & Strack, 2000). Craving Craving werd gemeten met de Penn Alcohol Craving Scale (PACS, Flannery, Volpicelli & Pettinati., 1999). Deze vragenlijst heeft vijf items. Er wordt gevraagd naar de frequentie, intensiteit, duur van gedachten over alcohol, de vaardigheid om drank te weerstaan en de mate van craving van de afgelopen week. Elk item wordt gescoord op een schaal van 0 tot 6. Het duurt ongeveer twee minuten om de vragenlijst in te vullen. De minimumscore is 0 en de 12

13 maximumscore is 30. De betrouwbaarheid van de PACS is goed (Flannery, Volpicelli & Pettinati, 1999). Ook bleken de predictieve validiteit, construct validiteit en discriminante validiteit voldoende te zijn (Flannery, Volpicelli & Pettinati, 1999). Delay Discounting Om impulsiviteit en gevoeligheid voor directe beloningen te meten, werd de Delay Discounting taak afgenomen (Figner et al., 2010). Bij deze taak moet een keuze worden gemaakt tussen een directe en lange termijn consequenties. De deelnemer kreeg in een vragenlijst telkens de keuze uit twee opties: een kleiner geldbedrag op dit moment of een groter geldbedrag op een later moment. Een voorbeeld item is: 50 euro nu of 100 euro over drie maanden. Er zijn in totaal 32 items. Bij de eerste 16 items wordt het geldbedrag op een later moment steeds hoger, terwijl het moment gelijk blijft (drie maanden). Bij de tweede 16 items staat het geldbedrag van de latere beloning vast (100 euro), terwijl het moment oploopt van één dag tot zes maanden. De score wordt bepaald door te kijken op welk item de deelnemer wisselt in keuze van de onmiddellijke beloning naar de latere beloning. De totaalscore wordt berekend middels de som van de score op de eerste 16 items en de score op de tweede 16 items. De minimumscore is 2 en de maximumscore is 34. Een hoge score geeft een hoge mate van gevoeligheid voor directe beloningen of impulsiviteit weer. Uit onderzoek bleek dat de items de meerderheid van de variantie van de totale score voorspelden en dat de Delay Discounting taak voldoende valide was (Gray et al., 2014). SOPT De self-ordered pointing task (SOPT; Peterson, Pihl, Higgins, & Lee, 2002) is een computertaak die werkgeheugencapaciteit meet. De taak bestaat uit zes trials. Op het computerscherm zijn bij elke trial een aantal (zes, acht, tien of twaalf) plaatjes te zien. De 13

14 deelnemer dient telkens een ander plaatje aan te klikken dan hij of zij al eerder heeft geselecteerd, maar na het klikken op een plaatje verandert de volgorde en veranderen de plaatjes willekeurig van locatie. Zo dient de deelnemer telkens maximaal 12 plaatjes te onthouden. Wanneer hetzelfde plaatje wordt aangeklikt binnen een trial telt dat als foutscore. De totaal score is het aantal selecties (72) min de foutscore. Een hoge score geeft dus een hoge werkgeheugencapaciteit aan. Scores op de SOPT zijn geassocieerd met andere werkgeheugen metingen (Ross et al., 2007). Uit onderzoek bleek de test-hertest betrouwbaarheid en de interne consistentie van de computerized SOPT goed te zijn (Ross et al., 2007; Cragg & Nation, 2007). Experimentele groepen en onderzoeksopzet Deelnemers werden willekeurig aan een van drie experimentele groepen ingedeeld, waarin zij twee trainingsblokken ondergingen (Tabel 2.). In de experimentele groep kregen de deelnemers TDCS stimulatie tijdens de AAT-training, en op een ander moment placebo-tdcs tijdens rust. In de placebo groep kregen de deelnemers placebo-tdcs tijdens AAT-training en op een ander moment placebo-tdcs tijdens rust. De tdcs-controle groep kreeg placebotdcs tijdens AAT-training en op een ander moment echte tdcs tijdens rust. 14

15 Tabel 2. Overzicht experimentele groepen Groep Interventie Blok 1 Blok 2 Experimentele 4x tdcs tijdens AAT-training 4x placebo tdcs tijdens rust Placebo 4x placebo tdcs tijdens AAT-training 4x placebo tdcs tijdens rust tdcs-controle 4x placebo tdcs tijdens AAT-training 4 x tdcs tijdens rust a De volgorde van de interventieblokken is couterbalanced b Voor blok 1, tussen blok 1 en 2 en na blok 2 vinden metingen plaats. Om het verschil in effect op craving te onderzoeken, werd de PACS voorafgaand aan blok één en na blok twee afgenomen. Om het verschil in effect op de AAT te bekijken, werden vier metingen gedaan in het AAT-trainingsblok. Tot slot werd het verschil in effect op de SOPT en de Delay Discounting onderzocht middels een meting voorafgaand aan en een meting na het blok met (placebo-) tdcs tijdens rust. Procedure Alle deelnemers kregen AAT-training volgens het standaard protocol in de Salus Kliniek. Een interventieblok bestond uit vier sessies. De deelnemers kregen dus drie assessment sessies en twee keer vier training sessies (zie Tabel 3.). Tussen de twee interventieblokken werd een pauze gehouden van een week en de tweede assessmentsessie 15

16 vond plaats vlak voor de eerste training van het tweede blok. De deelnemers kregen maximaal één training op een dag. De SOPT werd voorafgaand aan het onderzoek afgenomen door stagiairs in de kliniek tijdens de Neurocheck, een testbatterij die patiënten standaard aan het begin van hun verblijf op de computer maken. Voorafgaand aan de eerste trainingssessie werden in de onderzoeksruimte de Delay Discounting en de PACS afgenomen Bij eerste zitting van het eerste blok en bij de tussen- en nameting was er telkens één patiënt in de ruimte, zodat er genoeg aandacht was voor de uitleg en eventuele vragen en zodat patiënten niet werden afgeleid door elkaar. Bij de rest van de trainingszittingen waren twee patiënten tegelijkertijd in de onderzoeksruimte. Bij de eerste zitting werd na de voormeting tdcs op het hoofd van de patiënt bevestigd en de stimulator 15 seconden aangezet, zodat de patiënt de stimulatie korte tijd kon ervaren om uit te proberen. Indien de patiënt hierna instemde om verder te gaan met het onderzoek, begon de eerste training: (placebo-)tdcs stimulatie tijdens AAT-training of tijdens rust. Bij de tdcs stimulatie tijdens rust werd aan de deelnemer een natuurfilm laten zien, zodat de zitting minder saai werd voor de deelnemer. De natuurfilm bestond uit neutrale fragmenten uit de serie Planet Earth. Het geluid van de film werd uit gezet. Er waren vier verschillende films van elk 20 minuten, voor elke zitting één. Aan de deelnemer werd gezegd de film ontspannen te bekijken. TDCS is een veilige techniek, maar er kunnen bijwerkingen ontstaan zoals tinteling van de huid, jeuk, en een licht brandend gevoel (Poreisz et al., 2007). Meestal verdwijnen deze bijwerkingen na een minuut, omdat de huid aan het gevoel gewend raakt. Na elke sessie kon de deelnemer aangeven op een vragenlijst of er bijwerkingen van de tdcs werden ervaren, welke dat waren en in welke mate. Na de laatste zitting van het tweede blok werd een afspraak ingepland voor de nameting. Deze werd tussen de 3 tot 5 dagen na de laatste zitting ingepland. Bij deze 16

17 assessment sessie werden de PACS, de SOPT en de Delay Discounting afgenomen in de onderzoeksruimte. Tabel 3. Voorbeeld van Trainingsplanning voor een deelnemer uit de experimentele groep. Sessie Type Aantal minuten Dag 1 Assessment: PACS 10 AAT-training tdcs* 30 Dag 2 AAT-training tdcs 30 Dag 3 AAT-training tdcs 30 Dag 4 AAT-training tdcs 30 Dag 14 Assessment: PACS, Delay Discounting, SOPT 15 Placebo-tDCS 30 Dag 15 Placebo-tDCS 30 Dag 16 Placebo-tDCS 30 Dag 17 Placebo-tDCS 30 Dag 20 Assessment: PACS, Delay Discounting, SOPT 15 * counterbalancing van volgorde van interventieblok. 17

18 Data-analyse In deze studie waren de datasets per afhankelijke variabele verschillend van elkaar. Soms ontbrak namelijk een deel van de gegevens, bijvoorbeeld wegens verkeerd ingevulde vragenlijsten. De overige gegevens werden in de analyses meegenomen. Voor de verschillende datasets zijn de verhoudingen leeftijd en geslacht gecontroleerd en bleken niet te verschillen tussen de drie experimentele groepen. Om de vraag te onderzoeken of er verschil in effect op PACS score was tussen de groepen, werd een 2 (tijd) x 3 (groep) Mixed ANOVA uitgevoerd. In de dataset voor de PACS ontbrak van vier deelnemers een meting van de PACS. Drie deelnemers hebben de vragenlijst een keer onvolledig of niet ingevuld en van één deelnemer is het tussenassessment vergeten. Voor deze deelnemers is middels expectation-maximization, een multiple imputation methode (Gold & Bentler, 2000), een schatting gemaakt van de missende scores. In de analyse zijn dus 58 deelnemers meegenomen. De effecten van groep op AAT scores is getest met een 4 (tijd) x 2 (dranksoort) x 3 (groep) Mixed ANOVA. Hierbij zijn de gegevens van 50 deelnemers meegenomen. Vier deelnemers zijn uit de dataset gehaald omdat de reactietijden op te weinig trials gebaseerd was en de scores outliers vormden. Een andere deelnemer had het AAT blok nog niet gedaan. Daarnaast waren van drie deelnemers helemaal geen scores beschikbaar, omdat de computer de files niet heeft opgeslagen. Van zes deelnemers ontbraken één van de scores op de vier metingen, mogelijk omdat de files niet goed zijn opgeslagen. Met behulp van multiple imputation (Gold & Bentler) zijn deze scores gereconstrueerd. De verschillen tussen de groepen in afname van SOPT scores zijn getest met een 2 (tijd) x 3 (groep) Mixed ANOVA. De dataset voor de SOPT bestond uit 43 deelnemers, omdat zes deelnemers de meting niet hebben gedaan of de computer de score niet goed heeft opgeslagen. Van acht deelnemers was er geen meting beschikbaar van de Neurocheck. Ook 18

19 het verschil in effect op Delay Discounting scores is met een 2 (tijd) x 3 (groep) Mixed ANOVA onderzocht. De dataset voor de Delay Discounting bestond uit 52 deelnemers. Vijf deelnemers hadden de vragenlijst niet correct ingevuld en één deelnemer begreep de vraagstelling na meerdere malen uitleg niet. Voor het uitvoeren van de analyses is gecontroleerd of er sprake was van volgordeeffecten van de counterbalancing groepen. Dit is gedaan door telkens de volgorde van de trainingsblokken mee te nemen als covariaat in de Mixed ANOVA. Bij geen van de afhankelijke variabelen bleek er sprake te zijn van volgorde-effecten. De analyses zijn vervolgens uitgevoerd zonder covariaat. Voor de AAT is daarnaast gekeken of de scores op de eerste meting voor frisdrank en alcohol verschilden tussen de twee counterbalancing groepen. De scores op de eerste meting verschilden niet. De groep die eerst het AATtrainingsblok kreeg, had dus dezelfde mate van toenaderingsneiging als de groep die eerst begon met het (placebo-)tdcs tijdens rust blok. 19

20 Resultaten Uit de bijwerkingen vragenlijst kwam naar voren dat de bijwerkingen van de tdcs stimulatie meestal in de eerste twee minuten ervaren werden en daarna sterk afnamen. De meest voorkomende bijwerkingen waren een lichte jeuk of kriebel onder de elektroden. Bijwerkingen die minder frequent voorkwamen, zijn slaperigheid en een brandend gevoel van de hoofdhuid. Eén deelnemer gaf aan hoofdpijn te krijgen na de sessies. Een deelnemer stopte met deelname aan het onderzoek wegens bijwerkingen (jeukende hoofdhuid). Craving Met een Mixed ANOVA is gekeken naar de verschillen in scores op de twee PACSmetingen in de drie groepen. Aan de assumptie van normaliteit werd echter niet voldaan. Er was een hoofdeffect van tijd F(1, 55) = p = Er bleek geen significant interactieeffect tussen tijd en groep F(2, 55) = p = Deze toets is vervolgens nog een keer uitgevoerd m.b.v. een filter, om floor-effecten eruit te halen. Zestien deelnemers scoorden namelijk op alle PACS-metingen 0, en mogelijk was er sprake van sociaal wenselijk antwoorden. Aan de assumpties voor de Mixed ANOVA werd voldaan, behalve aan de assumptie van normaliteit bij de derde meting in de tdcs-controle groep. 20

21 Grafiek 1. Gemiddelde score op de PACS voor voor- en nameting in de groepen. N = 16 in de experimentele groep, N = 17 in de placebo groep en N = 10 in de tdcs-controle groep. Uit de Mixed ANOVA bleek een hoofdeffect van tijd F(1, 40) = p = Op de nameting werd er gemiddeld lager op de PACS gescoord dan op de voormeting (zie Grafiek 1.). Er werd echter geen significante interactie tussen tijd en groep gevonden, F(2,40) = 1.673, p = Het effect van tijd op de score op de PACS was dus onafhankelijk van de groep. Hoewel er geen significante interactie werd gevonden, leken de scores in de experimentele groep af te nemen (zie Grafiek 1). Daarom is vervolgens exploratief met paired samples t-toetsen voor elke groep apart getest of de PACS score afnam. De scores op de voormeting van de drie groepen verschilden niet van elkaar, F(2, 40) = 1.356, p = In de experimentele groep scoorden deelnemers op de nameting significant lager (M = 7.35, SD = 5.27) dan op de voormeting (M =10.75, SD = 4.87), t(15) = 3.004, p = In de 21

22 placebo groep en in de tdcs-controlegroep verschilden de voor- en de nameting niet van elkaar, t(16) = 1.202, p = 0.247; t(9) = 0.898, p = AAT De effecten van groep op AAT scores zijn getest met een Mixed ANOVA. Aan de assumpties werd voldaan, behalve aan de assumptie van homogeniteit van variantie voor de score op de frisdrankplaatjes van de tweede meting. Er bleek geen significant interactie-effect tussen tijd, groep en dranksoort te zijn, F(6, 123) = p = (Zie Grafiek 2 en 3). Wel was er een significant interactie-effect tussen tijd en dranksoort, F(3, 141) = 3.104, p = Dit effect is nader bekeken voor alcohol en frisdrank apart middels een Mixed ANOVA. Er ontstond over het algemeen een toenaderingsneiging richting frisdrank, F(3,147) = 7.062, p < 0.001, en de neiging richting alcohol bleef gelijk, F(3,147) = 0.228, p = Dit effect was onafhankelijk van groep. Er was tevens een hoofdeffect van tijd te zien, F(3, 141) = 5.012, p = Uit contrasten bleek dat dit verschil te zien was tussen meting vier en één. Er was ook een hoofdeffect van groep, F(2,47) = p = Daarnaast was er een significant interactieeffect tussen tijd en groep, F(6,141) = 3.66, p = Dit effect leek echter te komen doordat de tdcs-controlegroep op de eerste AAT meting significant verschilde van de andere twee groepen. De tdcs-controlegroep begon met een vermijdingsneiging richting alcohol vergeleken met de andere groepen (zie Tabel 1.), F(2, 47) = 8.879, p = Voor frisdrank was er een trend te zien F(2,47) = 3.184, p = 0.051, dus ook voor frisdrank had de tdcscontrolegroep een vermijdingsneiging vergeleken met de andere twee groepen. 22

23 Grafiek 2. Gemiddelde AAT Score voor alcohol plaatjes voor de verschillende metingen in de groepen. N = 19 in de experimentele groep, N = 16 in de placebo groep en N = 15 in de tdcs-controle groep. Grafiek 3. Gemiddelde AAT Score voor frisdrank plaatjes voor de verschillende metingen in de groepen. 23

24 Exploratief werd een analyse uitgevoerd met de relatieve toenaderingsneigingscores. Deze scores zijn berekend middels het verschil tussen de alcohol en de frisdrank toenaderingsneigingscores. Vervolgens is met een 4 (tijd) x 3 (groep) Mixed ANOVA onderzocht of er verschil in effecten tussen de groepen waren. Er werd een hoofdeffect voor tijd gevonden, F(3,45) = 3.103, p = 0.036, maar niet voor groep F(2,47) = 1.463, p = (zie Grafiek 4.). Er was geen significant interactie-effect tussen tijd en groep, F(6,141) = 0.756, p = Uit contrasten bleek tot slot geen verschil in afname van scores tussen de experimentele en de placebo groep, p = Grafiek 4. Gemiddelde relatieve AAT-scores voor de verschillende metingen in de groepen. 24

25 SOPT en Delay Discounting Met een Mixed ANOVA is gekeken of de experimentele en de tdcs-controlegroep een grotere afname van score op de SOPT hadden dan de placebo groep. Aan alle assumpties werd voldaan. Grafiek 5. Gemiddelde score op de SOPT voor de voor- en nameting in de groepen. N = 17 in de experimentele groep, N = 16 in de placebo groep en N = 10 in de tdcs-controle groep. Er bleek een significant hoofdeffect van tijd, F(1, 40) = p = (zie Grafiek 5.). Op de tweede SOPT meting (M = 66.36, SD = 3.29) werd er gemiddeld hoger gescoord dan op de voormeting (M = , SD = 4.58). Op de tweede meting was het gemeten werkgeheugen dus beter dan op de eerste. Er bleek echter geen interactie-effect van tijd en groep te zijn, F(2, 40) = p =

26 Tevens is middels een Mixed ANOVA gekeken of het effect op de scores van de Delay Discounting tussen de groepen verschilde. In tegenstelling tot de voorspelling was er geen interactie-effect te zien van tijd en groep, F(2, 49) = p = (zie Grafiek 6.) Grafiek 6. Gemiddelde score op de Delay Discounting voor de voor- en nameting in de Groepen. N = 18 in de experimentele groep, N = 21 in de placebo groep en N = 13 in de tdcs-controle groep. 26

27 Discussie In deze studie werd onderzocht of tdcs van toegevoegde waarde is op AAT-training bij patiënten met een alcoholverslaving. Er werden geen significante verschillen gevonden in verandering van craving tussen de verschillende interventiecombinaties, hoewel craving leek af te nemen na tdcs tijdens AAT-training. Daarnaast nam de relatieve toenaderingsneiging gemiddeld gezien af, maar dit was onafhankelijk van experimentele groep. Wanneer werd gekeken naar de dranksoort apart, werd er een toenaderingsneiging richting frisdrank getraind, terwijl de toenaderingsneiging richting alcohol gelijk bleef. Ook bleek het gemeten werkgeheugen over het algemeen sterker te worden, maar er werd geen verschil gevonden tussen tdcs en placebo. Tot slot veranderde beloningsgevoeligheid niet na tdcs vergeleken met placebo-tdcs. Samenvattend werd er onverwachts geen toegevoegde waarde gevonden van tdcs op de AAT-training. Dat er geen verschil in effect op craving is gevonden, is in tegenspraak met eerdere studies over tdcs (Boggio et al., 2008; Boggio et al., 2009; Fregni et al., 2008). Dit zou echter verklaard kunnen worden aan de hand van een verschil in operationalisatie van craving. In deze studie werd naar craving van de afgelopen week gevraagd met de PACS. Dit vraagt om een bepaalde mate van zelfreflectie van de deelnemers. Bovendien moeten de deelnemers hiervoor in staat zijn de craving te kunnen herkennen en interpreteren (Sayette et al., 2000). In de literatuur werd craving echter vaak gemeten die op dat moment is uitgelokt door cues (Boggio et al., 2008; Boggio et al., 2009). De meting is op deze manier afhankelijk van de representativiteit van dat moment (Kavanagh et al., 2012) en het resultaat kan daardoor afwijken van een meting waarbij gekeken wordt naar craving van afgelopen week. De PACS wordt vaak gebruikt in onderzoek, is betrouwbaar (Flannery, Volpicelli & Pettinati, 1999) en heeft voldoende predictieve waarde (Flannery, Poole, Gallop & Volpicelli, 2003). Er zijn echter ook wat tekortkomingen. Bij zelfrapportage is een probleem dat 27

28 deelnemers de neiging hebben om sociaal wenselijk te antwoorden (Kavanagh et al., 2012). Vooral in de alcohol kliniek kan zelfrapportage over craving problematisch zijn, omdat aan patiënten wordt geleerd dat craving iets negatiefs is. Mogelijk wilden deelnemers tijdens het onderzoek niet laten blijken hoeveel ze verlangden naar alcohol, omdat dit gezien wordt als een teken van zwakte. In deze studie is geprobeerd hiermee rekening te houden door de deelnemers die aangaven geen craving te hebben op de eerste meting er uit te halen. Dit lost het probleem van sociaal wenselijk antwoorden echter niet helemaal op. Deelnemers hebben op de vragenlijst de mate van craving mogelijk alsnog afgezwakt. Bovendien kan er sprake zijn van geheugen bias, vooral wanneer de craving verandert in frequentie en intensiteit (Kavanagh et al., 2012). Tot slot kunnen vragen bij zelfrapportage verkeerd worden geïnterpreteerd door context of formulering van vragen (Schwarz, 1999). Dit zou kunnen verklaren waarom er geen verschil in effect op craving is gevonden. Volgens een studie van Kavanagh et al. (2012) zou een optimale meting van craving dagelijks moeten plaatsvinden, bij voorkeur tijdens situaties waarin het risico op drinken het hoogst zou zijn. Dan wordt de kans op geheugen bias verkleind en de predictieve waarde verhoogd (Kavanagh et al., 2012). In vervolgonderzoek zou deze manier van craving meten gecombineerd kunnen worden met een fysiologische meting (Carter & Tiffany, 1999). Dit is namelijk een minder subjectieve manier van meten. Hierdoor zou craving ook gedetecteerd kunnen worden als bij de deelnemer de vaardigheid ontbreekt om eigen craving te herkennen en te interpreteren (Barrett, Quinley, Bliss-Moreau & Aronson, 2004) of als craving ontkent wordt. Tevens zou het kunnen dat er wel een verschil in afname van craving na tdcs tijdens AAT-training in vergelijking met AAT-training en (placebo-tdcs) aanwezig is, maar dat dit effect niet is gevonden door een te klein aantal deelnemers. De groep die tdcs tijdens AATtraining kreeg, liet namelijk een afname in craving zien, terwijl dat in de andere twee groepen 28

29 niet zo leek te zijn. Mogelijk wordt met meer data en een hogere power wel een significant verschil gevonden. De relatieve toenaderingsneiging was na vier trainingssessies over het algemeen afgenomen. Dit lijkt in overeenstemming met de bevinding uit eerder onderzoek dat vier AAT-trainingssessies positieve effecten hadden op behandelingsresultaten (Wiers et al., 2011). De vermijdingsneiging voor frisdrank bleek richting een toenaderingsneiging getraind te worden, maar de actie-tendens richting alcohol veranderde niet. Dit laatste komt niet overeen met de bevindingen van eerdere studies (Wiers et al., 2011; Eberl & Wiers, 2013). Een mogelijke verklaring hiervoor zou ten eerste zijn dat de deelnemers al een vermijdingsneiging voor alcohol hadden voordat zij de trainingssessies kregen. Vooral de tdcs-controle groep begon aan het onderzoek met een sterke vermijdingsneiging gemeten met de AAT. Dit zou bijvoorbeeld tot een floor-effect kunnen leiden (Goodwin, 2009). Een minimumscore is bereikt, waardoor niet een nog sterkere vermijdingsneiging kan worden gemeten. Een andere mogelijke verklaring is dat er niet naar een nog sterkere vermijdingsneiging getraind kon worden. De deelnemers hadden aan het begin van het onderzoek wellicht al een vermijdingsneiging op de AAT, doordat de bedoeling van de training al bekend was bij patiënten. Het is mogelijk dat zij hierop anticipeerden door alcoholplaatjes van zich af te duwen, waardoor ze een kleinere reactietijd lieten zien bij het wegduwen dan bij het naar zich toe trekken van de alcoholplaatjes. Daarnaast zijn de meeste patiënten in dit onderzoek al langere tijd alcohol afhankelijk en hebben veel negatieve consequenties ervaren en therapie gehad. Dit leidt er mogelijk toe dat de patiënten toenaderings- én vermijdingsassociaties hebben jegens alcohol (Wiers & Stacy 2006). Dit biedt een verklaring voor het feit dat patiënten een vermijdingsneiging laten zien op de AAT. Ten tweede is hierbij opnieuw het aantal deelnemers een probleem. In eerdere literatuur over de AAT-training was het aantal deelnemers en dus de statistische power veel 29

30 hoger dan bij dit onderzoek. Met een groter aantal deelnemers was wellicht wel een verschil in verandering van actietendens gevonden tussen tdcs en placebo-tdcs tijdens AATtraining. Bij de groep die tdcs tijdens AAT-training kreeg, leek een sterkere relatieve toenaderingsneiging en toenaderingsneiging richting frisdrank getraind te worden dan bij de controlegroep, die alleen AAT-training kreeg. Mogelijk komt dit doordat tdcs stimulatie leer-effecten heeft versterkt (Bullard et al., 2011) en hierdoor het effect van AAT-training op de toenaderingsneiging heeft vergroot. Dit effect was echter niet significant en dit zal uit vervolgonderzoek moeten blijken. TDCS verbeterde werkgeheugen niet in vergelijking met placebo. Dit resultaat komt niet overeen met de onderzoeksresultaten van eerdere studies (Fregni et al., 2005; Zaehle et al., 2011; Andrews et al., 2011). Hierbij kan de validiteit van de SOPT (Peterson, Pihl, Higgins, & Lee, 2002) echter in twijfel worden getrokken: veel patiënten gaven namelijk aan verschillende leerstrategieën te gebruiken bij het onthouden van de plaatjes van de taak, zoals het verzinnen van een verhaal waar de plaatjes in voorkomen, of het aanhouden van een bepaalde volgorde van kleur van de plaatjes. De SOPT meet dan niet alleen werkgeheugen, maar ook het kunnen toepassen van leerstrategieën. Een andere taak die in toekomstig onderzoek gebruikt zou kunnen worden, is de 3-back taak (Mull & Seyal, 2001; Zaehle et al., 2001). Verder kunnen de validiteit en de betrouwbaarheid van de Delay Discounting taak worden betwijfeld. De taak werd vaak niet goed begrepen, waardoor de mate van uitleg per deelnemer verschilde. In deze studie is dat vervolgens geprobeerd op te lossen door de uitleg van de taak zo concreet en simpel mogelijk te houden. Desondanks bleef er onduidelijkheid bestaan, dit bleek uit onlogisch ingevulde vragenlijsten, zoals antwoorden die elkaar tegenspraken. Ook is voor de taak een bepaalde mate van reflectie nodig, en het kwam een aantal keer voor dat een deelnemer aangaf het moeilijk vond om zich zo n hypothetische 30

31 situatie voor te stellen. Een mogelijk alternatief om beloningsgevoeligheid en risicogedrag te meten is de Balloon Analogue Risk Task (BART, Lejuez et al., 2002). Een voordeel van de BART is dat het een gedragsmaat is en er wordt geen gebruik gemaakt van zelfrapportage. Daarnaast zou het kunnen dat de Delay Discounting taak niet representatief is voor beloningsgevoeligheid in deze context, omdat het in de taak over geld gaat en niet over alcohol. De BART gaat weliswaar ook over geld, maar uit onderzoek is gebleken dat prestatie op de BART gecorreleerd is met risicogedrag bij middelenmisbruik (Lejuez, Aklin, Bornovalova & Moolchan, 2005). Bovendien wordt de BART vaker gebruikt in literatuur over tdcs en risicogedrag bij verslaving (Fecteau et al., 2007). Al met al werd in deze studie het idee dat tdcs van toegevoegde waarde is op de AAT-training niet ondersteund. Dit is echter niet in overeenstemming met eerdere studies, waaruit blijkt dat tdcs craving vermindert. Tevens werd de theorie van Fecteau et al. (2010) over het werkingsmechanisme van tdcs niet bevestigd. De resultaten vormen echter geen evidentie tegen het idee dat tdcs het effect van AAT kan versterken, maar meer onderzoek is noodzakelijk. Als het blijkt dat tdcs het effect van de AAT versterkt, kan dit worden ingezet zodat de actie-tendens naar alcohol sneller verdwijnt om vervolgens tegelijkertijd reflectieve controleprocessen te versterken. (referentie naar duale procesmodel?) Ook is het relevant om te onderzoeken wat het werkingsmechanisme van tdcs is, zodat er meer duidelijkheid komt over wie het meest baat heeft bij tdcs. Vooralsnog suggereert eerdere literatuur dat tdcs mogelijk het nemen van beslissingen beïnvloedt en ertoe kan leiden dat risicogedrag vermindert. Nader onderzoek hierover is belangrijk bij deze doelgroep, om uiteindelijk de disbalans tussen automatische en controlerende processen te kunnen herstellen. Het doel is een verhoogd gevoel van controle over het eigen gedrag en een kleinere kans op terugval. 31

32 Literatuur Andrews, S. C., Hoy, K. E., Enticott, P. G., Daskalakis, Z. J., & Fitzgerald, P. B. (2011). Improving working memory: the effect of combining cognitive activity and anodal transcranial direct current stimulation to the left dorsolateral prefrontal cortex. Brain stimulation, 4, Ballard, K., & Knutson, B. (2009). Dissociable neural representations of future reward magnitude and delay during temporal discounting. NeuroImage, 45, Barrett, L. F., Quigley, K. S., Bliss-Moreau, E., & Aronson, K. R. (2004). Interoceptive sensitivity and self-reports of emotional experience. Journal of personality and social psychology, 87, 684. Boggio, P. S., Liguori, P., Sultani, N., Rezende, L., Fecteau, S., & Fregni, F. F. (2009). Cumulative priming effects of cortical stimulation on smoking cue-induced craving. Neuroscience Letters, 463, Boggio, P. S., Sultani, N., Fecteau, S., Merabet, L., Mecca, T., Pascual-Leone, A., Basaglia, A., et al. (2008). Prefrontal cortex modulation using transcranial DC stimulation reduces alcohol craving: a double-blind, sham-controlled study. Drug and Alcohol Dependence, 92, Bottlender, M., & Soyka, M. (2004). Impact of craving on alcohol relapse during, and 12 months following, outpatient treatment. Alcohol and Alcoholism, 39, Bullard, L. M., Browning, E. S., Clark, V. P., Coffman, B. A., Garcia, C. M., Jung, R. E., et al. (2011). Transcranial direct current stimulation s effect on novice versus experienced learning. Experimental brain research, 213,

33 Carter, B. L., & Tiffany, S. T. (1999). Meta analysis of cue reactivity in addiction research. Addiction, 94, Clarke, P. J., Browning, M., Hammond, G., Notebaert, L., & MacLeod, C. (2014). The Causal Role of the Dorsolateral Prefrontal Cortex in the Modification of Attentional Bias: Evidence from Transcranial Direct Current Stimulation. Biological psychiatry. doi: /j.biopsych Cragg, L., & Nation, K. (2007). Self-ordered pointing as a test of working memory in typically developing children. Memory, 15, Da Silva, M. C., Conti, C. L., Klauss, J., Alves, L. G., do Nascimento Cavalcante, H. M., Fregni, F., et al. (2013). Behavioral effects of transcranial Direct Current Stimulation (tdcs) induced dorsolateral prefrontal cortex plasticity in alcohol dependence. Journal of Physiology-Paris, 107, Eberl, C., Wiers, R. W., Pawelczack, S., Rinck, M., Becker, E. S., & Lindenmeyer, J. (2013). Approach bias modification in alcohol dependence: Do clinical effects replicate and for whom does it work best? Developmental cognitive neuroscience, 4, Egberink, I.J.L., Vermeulen, C.S.M., & Frima, R.M. ( ). COTAN Documentatie ( Amsterdam: Boom test uitgevers. Fecteau, S., Fregni, F., Boggio, P. S., Camprodon, J. A., & Pascual-Leone, A. (2010). Neuromodulation of decision-making in the addictive brain. Substance use & misuse, 45, Fecteau, S., Knoch, D., Fregni, F., Sultani, N., Boggio, P., & Pascual-Leone, A. (2007). Diminishing risk-taking behavior by modulating activity in the prefrontal cortex: a direct current stimulation study. The Journal of Neuroscience, 27,

34 Field M., & Cox W.M. (2008). Attentional bias in addictive behaviors: A review of its development, causes, and consequences. Drug and Alcohol Dependence, 97, Figner, B., Knoch, D., Johnson, E. J., Krosch, A. R., Lisanby, S. H., Fehr, E., & Weber, E. U. (2010). Lateral prefrontal cortex and self-control in intertemporal choice. Nature neuroscience, 13, Flannery, B.A., Volpicelli, J.R. & Pettinati, H.M. (1999). Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 23, Flannery, B. A., Poole, S. A., Gallop, R. J., & Volpicelli, J. R. (2003). Alcohol craving predicts drinking during treatment: an analysis of three assessment instruments. Journal of Studies on Alcohol and Drugs, 64, 120. Fregni, F., Boggio, P. S., Nitsche, M., Bermpohl, F., Antal, A., Feredoes, E.,... & Pascual- Leone, A. (2005). Anodal transcranial direct current stimulation of prefrontal cortex enhances working memory. Experimental Brain Research, 166, Fregni, F., Liguori, P., Fecteau, S., Nitsche, M. A., Pascual-Leone, A., & Boggio, P. S. (2008). Cortical stimulation of the prefrontal cortex with transcranial direct current stimulation reduces cue- provoked smoking craving: a randomized, sham-controlled study. Journal of Clinical Psychiatry, 69, Fritsch, B., Reis, J., Martinowich, K., Schambra, H. M., Ji, Y., Cohen, L. G., & Lu, B. (2010). Direct current stimulation promotes BDNF-dependent synaptic plasticity: potential implications for motor learning. Neuron, 66,

35 Gold, M. S., & Bentler, P. M. (2000). Treatments of missing data: A Monte Carlo comparison of RBHDI, iterative stochastic regression imputation, and expectation-maximization. Structural Equation Modeling, 7, Goodwin, G. J. (2009). Research in Psychology. Methods and design (6 th ed.). New Jersey: John Wiley & Sons. Gray, J. C., Amlung, M., Acker, J., Sweet, L. H., & MacKillop, J. (2014). Item-Based Analysis of Delayed Reward Discounting Decision Making. Behavioural Processes, 103, Greenwald, A. G., McGhee, D. E., & Schwartz, J. L. K. (1998). Measuring individual differences in implicit cognition: The Implicit Association Test. Journal of Personality and Social Psychology, 74, Greenwald, A. G., Poehlman, T. A., Uhlmann, E., & Banaji, M. R. (2009). Understanding and using the Implicit Association Test: III. Meta-analysis of predictive validity. Journal of Personality and Social Psychology, 97, Hammes, J. (1971). De Stroop Kleur-Woord Test: Handleiding. Lisse: Swets & Zeitlinger. Jo, J. M., Kim, Y. H., Ko, M. H., Ohn, S. H., Joen, B., & Lee, K. H. (2009). Enhancing the working memory of stroke patients using tdcs. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation, 88, Kavanagh, D. J., Statham, D. J., Feeney, G. F., Young, R. M., May, J., Andrade, J., & Connor, J. P. (2013). Measurement of alcohol craving. Addictive behaviors, 38,