RISICOFACTOREN INLEIDING VERANTWOORDELIJKEN VOOR DE INHOUD VAN HET REGISTRATIEDOCUMENT COMMISSARIS... 23

Transcriptie

1 15

2 -128UNNSTY INHOUD RISICOFACTOREN INLEIDING VERANTWOORDELIJKEN VOOR DE INHOUD VAN HET REGISTRATIEDOCUMENT COMMISSARIS GESELECTEERDE FINANCIËLE INFORMATIE INFORMATIE OVER DE VENNOOTSCHAP EN DE GROEP Algemeen Maatschappelijk doel Organisatiestructuur Belangrijke gebeurtenissen in de ontwikkeling van de activiteiten van de vennootschap Maatschappelijk kapitaal en aandelen Maatschappelijk kapitaal en aandelen Toegestaan kapitaal Beschrijving van rechten en voordelen verbonden aan aandelen Stemrechten Recht om algemene vergaderingen bij te wonen en er te stemmen Dividenden Rechten inzake ontbinding en vereffening Wijzigingen van het maatschappelijk kapitaal Preferentieel inschrijvingsrecht Warrants Converteerbare obligaties Uitstaande financiële instrumenten BEDRIJFSOVERZICHT Onze vennootschap Onze strategie Technologieplatformen Werkingsmechanisme van onze productkandidaten op basis van easc s Werkingsmechanisme van ons platform op basis van CSC s Product en kandidaat-producten Cx Cx Cx AlloCSC AlloCSC ChondroCelect Concurrentie Productkandidaten ChondroCelect Intellectuele eigendom Partnerschappen, licenties en samenwerking Productie en logistiek Onze productkandidaten op basis van easc s Onze productkandidaten op basis van CSC s ChondroCelect Vestigingen Milieuaangelegenheden Rechtszaken Ongeldigverklaring van het V.S.-octrooi US Terugbetaling subsidies Verzekeringen De overname van Coretherapix CORPORATE GOVERNANCE Algemene bepalingen Raad van bestuur Algemene bepalingen Voorzitter Onafhankelijke bestuurders Samenstelling van de Raad van Bestuur Comités van de raad van bestuur Algemeen Directiecomité Auditcomité Benoemings- en remuneratiecomité Secretaris van de Vennootschap Uitvoerend management Algemene bepalingen Samenstelling van het uitvoerend management Chief executive officer Andere leden van het uitvoerend management...78

3 7.5. Vergoeding en voordelen Aandelen en warrants gehouden door bestuurders en het uitvoerend management Aandelen en warrants gehouden door onafhankelijke en andere niet-uitvoerende bestuurders Aandelen en warrants gehouden door het uitvoerend management TiGenix Warrantenplan Eigenkapitaal Stimulansplannen van TiGenix SAU Private investeringstransacties en handel in de aandelen van de vennootschap Transacties met verbonden vennootschappen Algemeen Belangenconflicten bij bestuurders Transacties met verbonden vennootschappen WERKNEMERS BELANGRIJKE AANDEELHOUDERS Overzicht Stemrechten Aandeelhoudersovereen.komsten Betrekkingen met belangrijke aandeelhouders CX EBIP Agreement, SLU Gri-Cel SA JAARREKENING: ALGEMEEN Algemene informatie Verklaring van de CEO GECONSOLIDEERDE JAARREKENING Geconsolideerde resultatenreken Geconsolideerde overzichten van het totaalresultaat Geconsolideerde balans Geconsolideerde kasstroomoverzichten Geconsolideerd mutatieoverzicht van het eigen vermogen Toelichtingen bij de geconsolideerde jaarrekening Verslag van de commissaris over de geconsolideerde jaarrekening per 31 december Verslag van de commissaris over de geconsolideerde jaarrekening per 31 december Verslag van de commissaris over de geconsolideerde jaarrekening per 31 december ENKELVOUDIGE JAARREKENING Enkelvoudige resultatenrekening Enkelvoudige balans Waarderingsregels (Belgische GAAP) Oprichtingskosten en kosten gerelateerd aan de kapitaalsverhoging Immateriële vaste activa Materiële vaste activa Financiële vaste activa Vorderingen (na een jaar binnen een jaar) Geldbeleggingen Schulden (betaalbaar na een jaar betaalbaar binnen een jaar) Overlopende rekeningen Valuta JAARVERSLAG VAN DE RAAD VAN BESTUUR BETREFFENDE DE GECONSOLIDEERDE JAARREKENING EN DE ENKELVOUDIGE JAARREKENING PER 31 DECEMBER Overzicht Pijplijn ontwikkeling Bespreking en analyse van de geconsolideerde jaarrekening Bespreking en analyse van de enkelvoudige jaarrekening Kapitaalverhogingen, -verminderingen en uitgifte van financiële instrumenten Bespreking van de voornaamste risico s en onzekerheden Gebruik van financiële instrumenten Corporate governance verklaring Continuïteit van de Vennootschap Belangenconflicten Transacties met verbonden partijen Bijkantoren Gebeurtenissen na balansdatum NIET-GEAUDITEERDE PRO FORMA VERKORTE GECOMBINEERDE FINANCIËLE INFORMATIE BUSINESS EN FINANCIËLE UPDATE EN VERWACHTING VOOR DE KOMENDE 12 MAANDEN BESCHIKBARE DOCUMENTEN BIJLAGE A - WOORDENLIJST...182

4 RISICOFACTOREN De risico s waarvan TiGenix meent dat zij wezenlijk zijn, zijn hieronder beschreven. Wanneer één of meer van deze risico s zich voordoet (voordoen), kan dit een wezenlijk nadelig effect hebben op de cashflows, op de resultaten van de operationele activiteiten, op de financiële toestand en/of vooruitzichten van de Vennootschap en kan dit zelfs de mogelijkheid van de Vennootschap om haar activiteiten in going concern verder te zetten in gevaar brengen. Daarenboven kan de prijs van het aandeel van de Vennootschap ten gevolge van het zich voordoen van één van deze risico s aanzienlijk dalen. Echter, de hieronder beschreven risico s en onzekerheden zijn niet de enige waaraan TiGenix blootgesteld zou kunnen worden. Bijkomende risico s, waaronder deze die op het ogenblik onbekend zijn, of die als minder belangrijk beschouwd worden, kunnen eveneens een negatieve invloed hebben op de bedrijfsactiviteiten van de Vennootschap. De volgorde van de hierna beschreven risico s is willekeurig. Risico s die verband houden met de Klinische Ontwikkeling en de Administratieve Goedkeuring van de Productkandidaten van de Vennootschap De Vennootschap kan worden geconfronteerd met vertragingen of storingen in de preklinische en klinische ontwikkeling van haar productkandidaten. Als onderdeel van de procedure voor de administratieve goedkeuring voert de Vennootschap preklinische en klinische studies uit voor elk van haar nog niet goedgekeurde productkandidaten om de veiligheid en de doeltreffendheid ervan aan te tonen. Het aantal vereiste preklinische en klinische studies varieert sterk in functie van het product, de indicatie die wordt geëvalueerd, de studieresultaten en de toepasselijke voorschriften. Klinische testen zijn kostelijk, het kan verschillende jaren duren vooraleer ze worden voltooid en de uitkomst ervan is intrinsiek onzeker. Er kan zich op elk ogenblik tijdens de procedure van de klinische studie een storing voordoen. De resultaten van de preklinische studies en initiële klinische proeven voorspellen niet noodzakelijk de uitkomst van de resultaten van klinische studies die in een later stadium worden uitgevoerd en producten kunnen soms niet de gehoopte veiligheid, doeltreffendheid en kwaliteit vertonen ondanks het feit dat ze sinds de initiële klinische proeven vooruitgang hebben geboekt. Mogelijk zijn de gegevens verzameld van de preklinische studies en klinische proeven onvoldoende ter ondersteuning van een aanvraag bij het Europees Geneesmiddelenbureau ( European Medicines Agency, afgekort EMA ), de Amerikaanse Overheidsinstantie bevoegd voor de Voedsel- en Geneesmiddelensector ( U.S. Food and Drug Administration, afgekort FDA ) of om een andere administratieve goedkeuring of goedkeuring van ethische comités in de verschillende rechtsgebieden aan te vragen. Daarenboven geeft de herziening van een studie door een onafhankelijke toezichtsraad of entiteit voor nazicht niet noodzakelijk aan dat de klinische studie uiteindelijk met succes zal worden afgewerkt. De Vennootschap kan niet accuraat voorspellen wanneer haar huidige preklinische studies en klinische proeven of haar toekomstige klinische proeven zullen worden voltooid en of ze wel zullen worden voltooid, noch wanneer geplande preklinische studies en klinische proeven zullen worden opgestart of afgewerkt. De succesvolle en tijdige voltooiing van klinische studies zullen van de Vennootschap vereisen dat ze een voldoende aantal kandidaat-patiënten rekruteert, dat ze productievestigingen lokaliseert of ontwikkelt en voldoende administratieve goedkeuring ontvangt voor de vervaardiging van het product dat moet worden getest en dat ze overeenkomsten afsluit met derde onderzoeksorganisaties om de studies uit te voeren. De Vennootschap zal misschien moeten deelnemen of blijven deelnemen aan preklinische studies en klinische proeven met partners, hetgeen eventuele toekomstige opbrengsten uit de toekomstige producten kan verminderen. De producten van de Vennootschap zouden onverwachte neveneffecten of ernstige bijwerkingen met zich kunnen meebrengen die de klinische studies kunnen onderbreken, uitstellen of stopzetten en die kunnen leiden toot de weigering van het EMA, de FDA of andere administratieve instanties om haar producten voor sommige of voor alle beoogde indicaties goed te keuren. Een institutionele entiteit voor het nazicht of een ethisch comité, het EMA, de FDA, enige andere administratieve overheid of de Vennootschap zelf zou, op basis van de aanbeveling van een onafhankelijke toezichtsraad of anderszins, de klinische studies op elk ogenblik kunnen opschorten of stopzetten en het is mogelijk dat er uiteindelijk voor geen enkele van haar productkandidaten wordt aangetoond dat het veilig en doeltreffend is voor menselijk gebruik. Bovendien, zelfs als de gegevens van de klinische studies van de Vennootschap volstaan om een vergunningsaanvraag voor het in de handel brengen van het product te ondersteunen, zouden gedetailleerde analyses van die gegevens, met inbegrip van analyses van secundaire eindpunten en opvolgingsgegevens van latere periodes en de interpretatie van die gegevens door de regelgevende instanties, voorschrijvende artsen en anderen, met inbegrip van potentiële partners, aanzienlijke gevolgen kunnen hebben op de waarde van de activa en het vermogen van de Vennootschap om haar volledige waarde te realiseren. Het risico dat administratieve goedkeuring van de productkandidaten van de Vennootschap vertraging oplopen, niet worden verkregen of niet kunnen worden behouden. In Europa wordt er voor alle productkandidaten van de Vennootschap vereist dat ze, via de gecentraliseerde procedure voor vergunning voor het in de handel bren- 4 JAARVERSLAG 2015

5 gen gecoördineerd door het EMA, de administratieve goedkeuring ontvangen voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie. In de Verenigde Staten zijn alle productkandidaten van de Vennootschap onderworpen aan een vergunningsaanvraag voor biologisch geneesmiddel ( Biologics License Application, afgekort BLA ) bij de FDA. Naast de vergunning voor het in de handel brengen moet de Vennootschap eveneens specifieke nationale vergunningen bekomen en behouden voor het uitvoeren van haar commerciële activiteiten. Deze omvatten productie- en distributievergunningen evenals vergunningen voor het bekomen en behandelen van menselijke cellen en weefsels. Administratieve goedkeuring kan vertraging oplopen, beperkt of geweigerd worden omwille van een aantal redenen waarvan de meeste niet onder de controle van de Vennootschap vallen: De vereiste dat er bijkomende klinische studies worden uitgevoerd. Het feit dat het product niet voldoet aan de vereisten voor de veiligheid of de doeltreffendheid. Het vermogen van de Vennootschap om de overdracht van haar technologie met succes over te dragen aan haar contractuele producenten. Het vermogen van de Vennootschap om productieprocessen op te schalen tot het niveau dat vereist is om de klinische studies van haar productkandidaten met succes uit te voeren en om deze in de handel te brengen. Het feit dat de relevante productieprocessen of -vestigingen niet voldoen aan de toepasselijke vereisten. Elke vertraging in of het onvermogen om administratieve goedkeuring te verkrijgen voor de productkandidaten van de Vennootschap of elke onmogelijkheid om de vereisten van de administratieve instanties na de goedkeuring na te leven zou een wezenlijke invloed kunnen hebben op de verrichtingen en vooruitzichten van de Vennootschap, in het bijzonder wat betreft de verwachte inkomsten. Het kan voorvallen dat de administratieve overheden zoals het EMA en de FDA het niet eens zijn met de interpretaties die de Vennootschap heeft over de gegevens uit preklinische studies en klinische proeven, haar interpretatie van toepasselijke regelgeving met inbegrip van, zonder daartoe beperk te zijn, de regelgeving betreffende de verlengingen van de termijn of de hernieuwing van octrooien. Zo zouden deze instanties een product enkel kunnen goedkeuren voor beperktere indicaties dan verzocht of hun goedkeuring verlenen op voorwaarde dat er post-marketingstudies voor een product worden uitgevoerd of bijkomende follow-upmaatregelen na de goedkeuring vereisen. Zo vereiste het EMA bijvoorbeeld, met betrekking tot ChondroCelect, in december 2015 dat een bijkomende eenarmige klinische studie van ernstige wonden zou worden uitgevoerd om de effectiviteitsdatum voor deze wonden te bekomen. Er is geen garantie dat dergelijke post-goedkeuringsstudies, indien vereist, de resultaten van eerdere studies bevestigen. Daarnaast zou het algemeen gebruik van dergelijke producten andere veiligheids- en doeltreffendheidprofielen kunnen vertonen dan deze die zich tijdens de studies waarop de vergunning voor het in de handel brengen gebaseerd was hebben voorgedaan. Dit zou kunnen leiden tot de intrekking of de opschorting van de vergunning voor het in de handel brengen van het product. Bovendien zouden administratieve instanties geen goedkeuring kunnen geven voor de bijsluitervermeldingen die noodzakelijk of wenselijk zijn voor de succesvolle commercialisering van de producten van de Vennootschap. Bijkomend blijft een op de markt gebracht product zelfs na goedkeuring onderworpen aan een strikte reglementering. Wijzigingen in de toepasselijke wetgeving en/of in het administratieve beleid of de ontdekking van problemen met het product, het productieproces, de site of de producent zouden kunnen leiden tot vertragingen van het op de markt brengen van producten, tot het opleggen van beperkingen aan de verkoop of productie van het product met inbegrip van een mogelijke intrekking van het product van de markt, of zouden op een andere wijze een nadelige invloed kunnen hebben op de bedrijfsactiviteiten de Vennootschap. Het niet-naleven van de toepasselijke administratieve verplichtingen kan, onder meer, leiden tot strafrechtelijke en burgerrechtelijke procedures en tot gevangenisstraffen, boetes, dwangbevelen, schadevergoedingen, de gehele of gedeeltelijke opschorting van administratieve goedkeuringen, de weigering om hangende aanvragen goed te keuren, de terugroeping of inbeslagname van producten en operationele en productie gerelateerde beperkingen. Er is geen garantie dat administratieve goedkeuring van studies in elk stadium, en de goedkeuring van producten en kandidaat-producten van de Vennootschap die nog in ontwikkeling zijn, zonder enige vertraging zal worden verkregen, als er al een toestemming wordt gegeven. Indien de Vennootschap er niet zou in slagen om administratieve goedkeuring voor haar producten te verkrijgen of te behouden, zal ze niet in staat zijn dergelijke producten op de markt te brengen en te verkopen, wat de Vennootschap zou kunnen verhinderen om ooit nog belangrijke opbrengsten te genereren of winstgevend te zijn. JAARVERSLAG

6 RISICOFACTOREN De Vennootschap werkt in een strikt geregelde omgeving en toekomstige wijzigingen in de farmaceutische wetgeving of richtlijnen, of onvoorziene omstandigheden of nieuwe wetenschappelijke inzichten op het vlak van celtherapie kunnen de bedrijfsactiviteiten van de Vennootschap beïnvloeden. Regelgevende richtlijnen kunnen in de loop van het ontwikkelings- en goedkeuringsproces van een toekomstig product wijzigen, met als gevolg dat de gekozen ontwikkelingsstrategie suboptimaal wordt. Dit kan de ontwikkeling vertragen, bijkomende klinische proeven vereisen of ertoe leiden dat een toekomstig product geen vergunning voor het in de handel brengen of het beoogde prijsniveau kan verkrijgen, wat de commercialisering van het toegelaten product nadelig zou beïnvloeden. Marktomstandigheden kunnen veranderen door de opkomst van nieuwe concurrenten of nieuwe richtlijnen voor de behandeling en dit kan ertoe leiden dat de Vennootschap haar ontwikkelingsstrategie moet aanpassen. Dit kan leiden tot aanzienlijke vertragingen, verhoogde studiekosten, belangrijke wijzigingen in de commerciële veronderstellingen of de onmogelijkheid voor toekomstige producten om een vergunning voor het in de handel brengen te verkrijgen. In het verleden heeft het regelgevend kader in Europa en in bepaalde EU-Lidstaten de ChondroCelect bedrijvigheid van de Vennootschap negatief beïnvloed. Ingevolge de toepasselijke voorschriften voor geneesmiddel voor geavanceerde therapie ( ATMP ) moeten alle ATMP s vanaf 1 januari 2013 in principe een centrale vergunning voor het in de handel brengen verkrijgen van het EMA. Dit zou gunstig zijn geweest voor ChondroCelect aangezien dat het eerste ATMP was dat dergelijke centrale vergunning voor het in de handel brengen ontving. De ATMP-voorschriften voorzagen echter een uitzondering voor ziekenhuizen die de EU-Lidstaten in staat stellen om een vergunning te verlenen voor de niet-routinematige productie van ATMP s op hun markten, zonder te beschikken over een centrale vergunning voor het in de handel brengen van het EMA. De omzetting van deze uitzondering door bepaalde EU-Lidstaten, voornamelijk door Spanje en Duitsland die zeer ontwikkelde markten hebben voor procedures van autologe chondrocytenimplantatie, heeft deze landen toegelaten om de lokale producten op de markt te houden zonder centrale vergunning voor het in de handel brengen van het EMA. Na 1 januari 2013 is het marktpotentieel van ChondroCelect dan ook aanzienlijk gedaald. Hoewel de basisprincipes van het administratieve kader in Europa en de Verenigde Staten voor celgebaseerde producten lijken vast te liggen, bestaat er vandaag slechts weinig ervaring met dergelijke producten zodat de interpretatie van deze regelgevende kaders soms moeilijk te voorspellen is. Bovendien blijven deze regelgevende kaders evolueren wanneer het EMA en de FDA nieuwe richtlijnen uitgeven. De interpretatie van bestaande regels of de uitvaardiging van nieuwe regels kan ertoe leiden dat er bijkomende beperkingen worden opgelegd op het vlak van het onderzoek, de ontwikkeling, de administratieve goedkeuring, de productie of de distributieprocedures van bestaande en toekomstige productkandidaten en zou kunnen voorkomen dat de Vennootschap inkomsten genereert of winst maakt waardoor zij haar producten uit de handel zou moeten halen. Onvoorzienbare omstandigheden kunnen optreden op het vlak van celtherapie, in het bijzonder onvoorzienbare veiligheidsproblemen van een celtherapieproduct. Bovendien kan de wetenschappelijke vooruitgang nieuwe inzichten opleveren over de biologie van stamcellen, die op hun beurt de een invloed kunnen hebben op de vereisten van veiligheid en doeltreffendheid van stamcel- of andere therapieën. Dergelijke gebeurtenissen of nieuwe inzichten kunnen de administratieve vereisten en regelgevende kaders wijzigen en in het bijzonder de vereiste klinische onderzoekspakketten versterken en het aantal vereiste gegevens die moeten worden verstrekt, verhogen. Dit kan leiden tot bijkomende beperkingen op het productontwikkelingsproces van de Vennootschap en tot aanzienlijke vertragingen die zouden verhinderen dat de Vennootschap ooit belangrijke inkomsten of winstgevendheid bereikt. Een aanwijzing via een snelle procedure voor Cx601 kan, indien deze wordt bekomen, mogelijk niet leiden tot een snellere ontwikkeling of herziening. De Vennootschap is van plan om een aanwijzing via een snelle procedure aan te vragen voor Cx601 in de Verenigde Staten. Het versnelde programma is bedoeld om de procedure voor de herziening van nieuwe geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen die aan bepaalde criteria voldoen te versnellen of te vergemakkelijken. Het is kenmerkend dat nieuwe geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen in aanmerking komen voor een versnelde aanwijzing als zij, alleen of in combinatie met één of meerdere geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen, bedoeld zijn om een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening te behandelen en het potentieel hebben om zich te richten op onvervulde medische behoeften voor de ziekte of aandoening. De aanwijzing via een snelle procedure is van toepassing op de combinatie van het kandidaat-product en de specifieke indicatie waarvoor het wordt onderzocht. De FDA beschikt over een ruime bevoegdheid in de beoordeling of het een aanwijzing via een snelle procedure voor een geneesmiddel of biologisch geneesmiddel zal toekennen. Het verkrijgen van een aanwijzing via een snelle procedure verandert niets aan de normen voor de goedkeuring van het product, maar kan de procedure voor de ontwikkeling de goedkeuring wel versnellen. Er bestaat geen garantie dat de FDA een dergelijke aanwijzing zal toekennen. Zelfs indien de FDA een dergelijke aanwijzing toekent voor Cx601, is het mogelijk dat dit 6 JAARVERSLAG 2015

7 niet leidt tot een snellere klinische ontwikkeling of regelgevende herziening of goedkeuring. Bovendien zorgt een dergelijke aanwijzing niet voor een verhoging van de waarschijnlijkheid dat Cx601 goedkeuring tot het in de handel brengen van het product in de Verenigde Staten zal ontvangen. Risico s die verband houden met de Financiële Toestand en Kapitaalbehoeften van de Vennootschap Indien TiGenix er niet in slaagt om aanvullende financiering te verkrijgen, zou ze mogelijk niet in staat zijn om de ontwikkeling en de commercialisering van haar productkandidaten te voltooien. Sedert de oprichting hebben de verrichtingen van de Vennootschap aanzienlijke hoeveelheden contant geld verbruikt. De Vennootschap verwacht dat ze aanzienlijke bedragen zal moeten blijven uitgeven opdat ze de klinische ontwikkeling van haar productkandidaten kan voortzetten. Ingeval haar productkandidaten worden goedgekeurd, zal de Vennootschap belangrijke bijkomende fondsen nodig hebben om dergelijke productkandidaten te lanceren en te commercialiseren. Het is ook mogelijk dat de Vennootschap aanzienlijke bedragen zal moeten uitgeven om haar productiefaciliteiten uit te breiden. Op 31 december 2015 beschikte te Vennootschap over geldmiddelen en kasequivalenten ten belope van EUR 18,0 miljoen. Dit bedrag, samen met de opbrengst van de kapitaalverhoging van 14 maart 2016 waardoor de Vennootschap EUR 23,8 miljoen in bruto opbrengsten heeft geplaatst via een private plaatsing van nieuwe aandelen, zal volstaan om de verrichtingen van de Vennootschap minstens tot midden april 2017 te financieren. Veranderende omstandigheden buiten de controle van de Vennootschap zouden er echter kunnen toe leiden dat zij haar kapitaal beduidend sneller zal verbruiken dan het momenteel anticipeert en de Vennootschap zou kunnen worden genoodzaakt om meer geld uit te geven dan verwacht. Bijgevolg kan de Vennootschap bijkomend kapitaal nodig hebben voor de verdere ontwikkeling en commercialisering van haar productkandidaten. De toekomstige kapitaalbehoeften van de Vennootschap zullen, zowel op korte termijn als op lange termijn, van vele factoren afhangen zoals bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, de volgende factoren: Het opstarten, de vooruitgang, timing, kosten en de resultaten van de klinische proeven voor haar productkandidaten. De klinische ontwikkelingsplannen die de Vennootschap voor deze productkandidaten opstelt. Het aantal en de eigenschappen van de productkandidaten die de Vennootschap ontwikkelt en waarvoor ze een administratieve goedkeuring wenst te krijgen. De uitkomst, timing en de kosten van de administratieve goedkeuringen van het EMA, de FDA en enige andere vergelijkbare vreemde administratieve overheden. Deze instanties kunnen eveneens vereisen dat de Vennootschap meer studies uitvoert dan deze die zij momenteel verwacht. De uitgaven in verband met de integratie van de recent verworven dochtervennootschap van de Vennootschap, Coretherapix, en het op de markt brengen van haar producten. De kost van het voorbereiden, indienen, opvolgen, verdedigen en afdwingen van octrooiaanspraken en andere intellectuele eigendomsrechten. De invloed van concurrerende technologische en marktontwikkelingen. De kosten en timing van de voltooiing van de technologieoverdracht aan contractuele productieorganisatie in de Verenigde Staten en op andere markten. Het vermogen om de productieactiviteiten voor de productkandidaten en erkende producten van de Vennootschap op te schalen tot een commerciële schaal. De kosten en de timing voor het voltooien van productieactiviteiten op commerciële schaal. De kosten van de oprichting van mogelijkheden van de verkoop, marketing en distributie voor elk kandidaat-product waarvoor de Vennootschap administratieve goedkeuring zou verkrijgen in regio s waar zij haar producten zelf wenst te commercialiseren. De kosten verbonden aan de verwerving van gunstige terugbetalingsvoorwaarden van publieke en private verzekeraars van de producten van de Vennootschap. Bijkomende financiering kan mogelijk niet voorhanden zijn tegen aanvaardbare voorwaarden op het moment dat ze nodig is, kan helemaal niet voor handen zijn of kan onvoldoende zijn om de Vennootschap toe te laten haar bedrijfsstrategie verder uit te voeren. Het vermogen van de Vennootschap om te lenen kan eveneens worden aangetast door de voorwaarden van haar financieringsovereenkomsten, met inbegrip van haar 9% niet-achtergestelde, niet-gewaarborgde obligaties die in 2018 vervallen voor een totale hoofdsom van EUR 25,0 miljoen, converteerbaar in gewone aandelen van de Vennootschap en die zijn uitgegeven op 6 maart Indien de Vennootschap niet in staat zou zijn om bijkomende fondsen te verwerven via kapitaal- of schuldfinanciering, zal ze haar uitgaven voor sommige van haar onderzoeks- ontwikkelings- en commercialiseringsplannen moeten uitstellen, terugschroeven of stopzetten of zal ze rechten moeten toekennen aan derden om producten te ontwikkelen en te commercialiseren, die ze anders liever zelf zou ontwikkelen en op de markt brengen en waardoor de uiteindelijke waarde van deze producten voor de Vennootschap afneemt. Zo besliste de Vennootschap bijvoorbeeld na de verwerving van Coretherapix, om voorrang te geven aan de lopende Fase I/II klinische studie van AlloCSC-01, hetgeen leidde tot de beslissing om de geplande Fase IIb-studie voor Cx611 in vroege reumatoïde artritis op te schorten. JAARVERSLAG

8 RISICOFACTOREN De Vennootschap heeft een verleden van bedrijfsverliezen en een gecumuleerd tekort en zal misschien nooit winstgevend worden. Sinds haar oprichting in februari 2000 heeft de Vennootschap bedrijfsverliezen geleden. De Vennootschap leed nettoverliezen van EUR 18,4 miljoen tijdens het boekjaar dat werd afgesloten op 31 december 2013, van EUR 13,0 miljoen tijdens het boekjaar afgesloten op 31 december 2014 en van EUR 35,1 miljoen tijdens het boekjaar afgesloten op 31 december Op 31 december 2015 had de Vennootschap een gecumuleerd tekort van EUR 120,0 miljoen. Deze verliezen vloeien voornamelijk voort uit de preklinische, klinische, productie en administratieve inspanningen van de Vennootschap om de productkandidaten in haar pijplijn te verbeteren en om vergunningen voor het in de handel brengen te verkrijgen van het EMA voor ChondroCelect. Ze resulteren eveneens uit haar commerciële inspanningen om ChondroCelect te lanceren en uit algemene en administratieve kosten die verbonden zijn met deze verrichtingen. De kosten van de Vennootschap hebben haar inkomsten, die vooral afkomstig zijn uit van subsidies en opbrengsten uit de verkoop van ChondroCelect, steeds overtroffen. Het vermogen van de Vennootschap om winstgevend te worden hangt af van haar vermogen om haar productkandidaten te ontwikkelen en te commercialiseren en de Vennootschap weet niet wanneer ze wezenlijke inkomsten zal genereren uit haar verkoop en of ze deze producten in de toekomst wel zal verkopen. De huidige inkomsten van de Vennootschap uit de verkoop van ChondroCelect, haar verbeterd en gecommercialiseerd product, met inbegrip van royalty s ontvangen uit de distributieovereenkomst met Sobi, zijn beperkt. Zelfs in de hypothese dat de Vennootschap in de toekomst verkoopopbrengsten genereert van haar productkandidaten, zou ze mogelijk nooit rendabel zijn of blijven. De Vennootschap schat dat haar bedrijfsverliezen in de komende jaren wezenlijk zullen toenemen wanneer zij haar vermogen voor onderzoek en ontwikkeling, haar productie en commerciële activiteiten met inbegrip van de klinische ontwikkeling zal uitbreiden en aangezien zij van plan is om haar productkandidaten te commercialiseren en de bijkomende kosten zal dragen die verbonden zijn aan haar werkzaamheden als een V.S. beursgenoteerde vennootschap en wanneer een dergelijke V.S. beursnotering zou plaatsvinden. Wanneer de Vennootschap de administratieve toelating van haar productkandidaten verkrijgt, kan dit daarenboven omvangrijke verkoops- en marketingkosten teweegbrengen. Gelet op de vele risico s en onzekerheden die gepaard gaan met de ontwikkeling van farmaceutische producten is de Vennootschap niet in staat om te voorspellen wat de omvang zal zijn van verdere verliezen of dat het ooit winstgevend zal zijn. De nettoverliezen van de Vennootschap en aanzienlijke kasliquiditeiten gebruikt voor bedrijfsactiviteiten zorgen voor wezenlijke twijfels over haar vermogen om door te gaan in een toestand van going concern. De Vennootschap heeft slechts een beperkt operationeel verleden en heeft in elke periode sinds haar oprichting netto verliezen geboekt en aanzienlijke kasliquiditeiten gebruikt voor haar bedrijfsactiviteiten. De Vennootschap verwacht dat zij zal blijven netto verliezen boeken en belangrijke kasuitgaven doen, minstens wat het komende jaar betreft en op 31 december 2015 heeft ze een gecumuleerd tekort van EUR 120,0 miljoen. Bovendien heeft de Vennootschap schuldendienstverplichtingen ingevolge haar converteerbare obligaties en de leningovereenkomst met Kreos Capital IV (UK) die gevolgen hebben op de cashflow van de Vennootschap. Deze en andere omstandigheden verhogen een redelijke twijfel over het vermogen van de Vennootschap om door te gaan in een toestand van going concern. Ter illustratie: zo heeft de commissaris van de Vennootschap, met betrekking tot deze onzekerheid, in zijn verslag een toelichtende paragraaf opgenomen over de jaarrekening van de Vennootschap vanaf en voor het jaar eindigend op 31 december 2013 evenals een verklarende paragraaf over de financiële staat van de Vennootschap vanaf en voor de jaren eindigend op 31 december 2014 en Het vermogen van de Vennootschap om door te gaan in een toestand van going concern zou haar vermogen om bijkomende financieringen aan te gaan via de uitgifte van nieuwe aandelen of anderszins wezenlijk beperken. Toekomstige verslagen over de jaarrekeningen van de Vennootschap kunnen een toelichtende paragraaf opnemen met betrekking tot haar vermogen om verder te doen in een toestand van going concern. De Vennootschap is sinds haar oprichting niet winstgevend geweest en het is mogelijk dat het nooit rendabel zal zijn. Geen van haar productkandidaten kan op de markt worden gebracht zolang er geen administratieve goedkeuringen zijn verkregen. Bijgevolg is er geen substantiële bron van inkomsten en veel minder winst om de huidige activiteiten van de Vennootschap in stand te houden. Wellicht zullen er geen substantiële inkomsten beschikbaar zijn tot, en tenzij, haar productkandidaten worden goedgekeurd door het EMA, de FDA of gelijkaardige regelgevende instanties in andere landen en tot de producten met succes op de markt worden gebracht door de Vennootschap of een partner. Het is mogelijk dat deze situatie zich nooit zal voordoen. Op basis van het huidige verwachte niveau van beleidsuitgaven van de Vennootschap, verwacht dat ze in staat zal zijn om haar verrichtingen te bekostigen tot midden april Deze periode zou verkort kunnen worden wanneer er meer geld wordt uitgegeven aan de ontwikkelingsprogramma s of wanneer deze ontwikkelingsprogramma s sneller vooruitgang boeken dan wat er werd geanticipeerd. Andere financieringen zijn mogelijk niet beschikbaar wanneer dat nodig is om de Vennootschap toe te laten om verder te doen in een toestand van going concern. De perceptie dat de 8 JAARVERSLAG 2015

9 Vennootschap misschien niet in staat zal zijn om verder te doen in een toestand van going concern kan ertoe leiden dat derden ervoor kiezen om niet in zee te gaan met de Vennootschap wegens bezorgdheden over haar vermogen om haar contractuele verplichtingen na te komen. De inkomsten en bedrijfsresultaten van de Vennootschap kunnen fluctueren en zijn mogelijk onvoldoende om haar vaste kosten te dekken. De inkomsten en bedrijfsresultaten van de Vennootschap hebben in het verleden geschommeld en zullen dit in de toekomst wellicht ook doen wegens een aantal factoren waarvan de meesten buiten de controle van de Vennootschap vallen. Enkele van de factoren die schommelingen van de bedrijfsresultaten van de Vennootschap kunnen veroorzaken, zijn onder meer, zonder daartoe beperkt te zijn, de hieronder vermelde factoren die verder in dit registratiedocument zullen worden geïdentificeerd: De (positieve of negatieve) succesratio van de ontwikkelingsinspanningen van de Vennootschap. Het vermogen van de Vennootschap om toekomstige klinische studies te beheren gelet op het regelgevende kader. In voorkomend geval, de timing van een goedkeuring van de producten van de Vennootschap door de regelgevende instantie. Het vermogen van de Vennootschap om haar producten te commercialiseren (met inbegrip van het vermogen om terugbetaling van haar producten te verkrijgen van publieke en private verzekeringsinstellingen). Het vermogen van de Vennootschap om de productieactiviteiten voor haar productkandidaten en erkende producten op te schalen tot een commerciële schaal. Er is geen rechtstreeks verband tussen het niveau van de uitgaven van de Vennootschap in verband met de ontwikkeling van haar pijplijnen vaan productkandidaten gebaseerd op geëxpandeerde stamcellen afkomstig uit vetweefsel ( easc s ), productkandidaten en op cardiale stamcellen ( CSC s ) gebaseerde productkandidaten en de inkomsten ervan die, althans tot wanneer de Vennootschap erin slaagt andere producten op de markt te brengen, voornamelijk zullen bestaan uit royalty s op de verkopen van ChondroCelect ingevolge de distributieovereenkomst die de Vennootschap heeft afgesloten met Sobi en inkomsten uit verkopen door Finnish Red Cross Blood Service. Bijgevolg, indien de inkomsten dalen of niet stijgen zoals de Vennootschap verwacht, zou ze er niet kunnen in slagen om haar bedrijfskosten dienovereenkomstig te verminderen en zou zij daardoor verliezen kunnen leiden. Het vermogen van de Vennootschap om te lenen en uitstaande leningen te behouden is onderworpen aan bepaalde beperkingen ingevolge haar converteerbare obligaties. Op 6 maart 2015 heeft de Vennootschap 9% niet-achtergestelde, niet-gewaarborgde obligaties uitgegeven met vervaldatum in 2018, ten belope van een totale hoofdsom van EUR 25,0 miljoen en die converteerbaar zijn in gewone aandelen. Overeenkomstig de voorwaarden van de converteerbare obligaties kan Vennootschap beperkt geen zekerheidsbelangen over haar activa creëren, met inbegrip van enig deel van haar bedrijvigheden, tenzij bepaalde voorwaarden zijn voldaan. Mogelijk is de Vennootschap niet in staat om de opgelegde voorwaarden door de trustee ingevolge de Toelichtingen of door de obligatiehouders na te leven. Dit kan haar vermogen om leningen aan te gaan en uitstaande leningen te behouden beperken. Bovendien zou een contractbreuk of een schending van andere bepalingen van de obligaties kunnen leiden tot een wanprestatie die, indien er niet wordt aan tegemoetgekomen, zou kunnen resulteren in het feit dat uitstaande leningen onmiddellijk opeisbaar en betaalbaar worden. De aanwending van beschikbare middelen zou een invloed kunnen hebben op het vermogen van de Vennootschap om haar businessplan uit te voeren. De Vennootschap beschikt over een aanzienlijke flexibiliteit en een grote discretionaire bevoegdheid bij de bestemming en het gebruik van de beschikbare middelen. Indien dergelijke geldmiddelen niet verstandig worden besteed, kan dit het vermogen van de Vennootschap om het businessplan uit te voeren bedreigen. De Raad van Bestuur en het management van de Vennootschap zullen soeverein en zonder dat de goedkeuring van de aandeelhouders vereist is, de bedragen en timing bepalen van de effectieve uitgaven van de Vennootschap die zullen afhangen van diverse factoren, waaronder de status van de productontwikkeling- en commercialiseringsinspanningen van de Vennootschap, in voorkomend geval, het bedrag van de geldmiddelen voortvloeiend uit samenwerkingsverbanden en het toekennen van vergunningen. Zo besliste de Vennootschap bijvoorbeeld na de verwerving van Coretherapix, om voorrang te geven aan de lopende Fase I/II klinische studie van AlloCSC-01, het nieuw verworven kandidaat-product in acute myocardinfarcten, hetgeen leidde tot de beslissing om de geplande Fase IIb-studie voor Cx611 in vroege reumatoïde artritis op te schorten. Evenzo heeft de Vennootschap tijdens de voorbije jaren onvoldoende voldoende middelen gehad om tegelijkertijd te streven naar de klinische ontwikkeling van het product afkomstig van haar ASCplatform en ChondroCelect op een agressieve manier te commercialiseren. Bijgevolg heeft de Raad beslist om ChondroCelect in licentie te geven aan Sobi om op JAARVERSLAG

10 RISICOFACTOREN die manier de bestaande middelen van de Groep (zowel personeel als kapitaal) te kunnen richten op de klinische ontwikkeling van productkandidaten van haar easc platform aangezien dat werd beschouwd als meer waardevol dan de commercialisering van ChondroCelect. Meer in het algemeen verwachtte de Vennootschap, voorafgaand aan de lancering van ChondroCelect, dat het product zou worden goedgekeurd zowel in Europa als in de Verenigde Staten. Om het product goed te keuren in de Verenigde Staten, zou de FDA van de Vennootschap vereisen om een tweede Fase II-studie uit te voeren in de Verenigde Staten en de kosten verbonden aan dergelijke studie maakten het voor de Vennootschap onmogelijk om het product te lanceren in de Verenigde Staten, waarvan de Vennootschap meent dat het haar belangrijkste markt is. Wat Europa betreft, had de Vennootschap verwacht dat de terugbetaling in Spanje en het Verenigd Koninkrijk sneller zou worden goedgekeurd, dat de terugbetaling in Duitsland zonder beperkingen zou worden goedgekeurd en dat de terugbetaling in Frankrijk zou worden goedgekeurd (zie eveneens de hieronder vermelde risicofactor Er kan onzekerheid bestaan over de terugbetaling door derden van nieuw goedgekeurde medische producten of dergelijke terugbetaling zou kunnen worden geweigerd, wat het vermogen van de Vennootschap om haar productkandidaten te commercialiseren kan aantasten ). De Vennootschap had tevens verwacht dat de ATMP regelgeving strikter zou worden toegepast (zie de risicofactor De Vennootschap werkt in een strikte regelgevende omgeving en toekomstige wijzigingen in de farmaceutische wetgeving of richtlijnen, of onverwachte omstandigheden of nieuwe wetenschappelijke inzichten op het vlak van celtherapie, kunnen de bedrijfsactiviteiten van de Vennootschap beïnvloeden ), hetgeen alle bestaande autologe chondrocytenimplantatie producten die niet werden goedgekeurd op basis van de ATMP regelgeving uit de markt zou hebben geband. Daarom waren de verwachtingen betreffende de potentiële markt en de opname van het product hoger dan de resultaten die we werkelijk hebben bekomen. Bovendien evalueert de Vennootschap voortdurend de opportuniteiten om bedrijven en technologieën over te nemen die complementair zouden kunnen zijn met haar bedrijfsactiviteiten, zoals de overname van Coretherapix in 2015, die beschikt over een platform van allogene cardiale stamcelproducten en eveneens haar personeels- als kapitaalmiddelen uitbreidt voor de integratie van dergelijke overgenomen bedrijvigheden en de ontwikkeling van hun technologieën. Dit kan het vermogen van de Vennootschap om haar eigen productkandidaten te ontwikkelen aantasten. De internationale verrichtingen van de Vennootschap zorgen voor wisselkoersrisico s die een negatieve invloed kunnen uitoefenen op de bedrijfsresultaten en de netto-inkomsten. Het bedrijfsresultaat van de Vennootschap kan worden aangetast door de volatiliteit in de wisselkoersen en haar vermogen om de wisselkoersrisico s doeltreffend te beheren. Voor financiële verslaggevingsdoeleinden gebruikt de Vennootschap de euro als haar valuta. In de toekomst zou een aanzienlijk deel van haar bedrijfskosten in US-dollar kunnen zijn aangezien de Vennootschap een overeenkomst heeft afgesloten met Lonza, een contractuele productieorganisatie gevestigd in de V.S., om haar belangrijkste kandidaat-product in de Verenigde Staten te produceren, en kan ze R&Dsamenwerkingsverbanden aangaan, samenwerken om de studies uit te voeren en professionele dienstverleningsovereenkomsten afsluiten in de Verenigde Staten. De Vennootschap verwacht tevens dat een deel van haar toekomstige inkomsten in US-dollar zal zijn. Met de tijd kan de Vennootschap meer blootgesteld zijn aan het wisselkoersrisico. De Vennootschap beheert de blootstelling aan vreemde valuta niet op een manier dat de invloeden van de veranderingen van de vreemde valuta kunnen worden uitgeschakeld. Zo heeft de Vennootschap bijvoorbeeld tot nu toe geen gebruik gemaakt van actieve indekkingstechnieken via afgeleide instrumenten om de wisselkoersrisico s te dekken. Daarom kunnen ongunstige schommelingen in de wisselkoers tussen de euro en de US-dollar haar financiële resultaten op een negatieve wijze beïnvloeden. Risico s en onzekerheden die verband houden met de Bedrijfsactiviteiten van de Vennootschap De productievestigingen waar de Vennootschap haar productkandidaten produceert zijn onderworpen aan administratieve vereisten die een invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van haar productkandidaten en op de succesvolle commercialisering ervan. De productkandidaten van de Vennootschap dienen te worden vervaardigd aan hoge kwaliteitsstandaarden in overeenstemming met de regelgevende voorschriften. De vervaardiging van dergelijke producten is onderworpen aan administratieve goedkeuring en aan de vereisten van de huidige goede productiepraktijken ( current Good Manufacturing Practice, afgekort cgmp ) voorgeschreven door het betrokken land of gebied met het oog op de productie of levering. De cgmp-vereisten waarborgen een kwaliteitscontrole over het productieproces en vereisen schriftelijke documentatie over het beleid en de procedures. De naleving van dergelijke procedures vereisen dat documentatie wordt bijgehouden en dat er kwaliteitscontrole worden 10 JAARVERSLAG 2015

11 uitgevoerd om te verzekeren dat het product voldoet aan de specificaties en andere vereisten, met inbegrip van controle van verkopers, contractlaboratoria en leveranciers. Productvestigingen kunnen op elk ogenblik worden onderworpen aan een inspectie door de administratieve instanties. Indien een dergelijke inspectie aantoont dat er tekortkomingen zijn, is het mogelijk dat de Vennootschap of haar contractuele producent herstellende maatregelen moet nemen, de productie moet stopzetten of de relevante productvestiging moet sluiten. Indien de Vennootschap er niet in slaagt om deze vereisten na te leven kan het eveneens genoodzaakt zijn om de betrokken klinische studies te beperken, is het mogelijk dat ze niet zal worden toegelaten om haar productkandidaten te verkopen of kan ze worden beperkt tot de landen of gebieden waar ze deze wel mag verkopen. De productkandidaten van de Vennootschap op basis van easc s die zich in de ontwikkelings- en klinische fase bevinden worden momenteel geproduceerd in haar vestigingen in Madrid, Spanje. Deze vestigingen werden gecertificeerd door het Spaanse Agentschap voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen ( Agencia española de medicamentos y productos sanitarios ) onder de cgmp-vereisten. Cx601 zal worden geproduceerd door Lonza, een contractuele productieorganisatie gevestigd in Walkersville, Maryland, in de Verenigde Staten, voor de verwachte Fase III-studie volgend op de voltooiing van de technologieoverdracht. AlloCSC-01, het op CSC s gebaseerde kandidaat-product ontwikkeld door Coretherapix, dochtervennootschap van de Vennootschap, wordt geproduceerd door 3P Biopharmaceuticals. Deze laatste werd gecertificeerd als cgmp conform door het Spaanse Agentschap voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen op basis van een procedure die Coretherapix heeft ontwikkeld. Deze certificering kan echter worden onderbroken, opgeschort of stopgezet omwille van het onvermogen om te blijven beantwoorden aan de richtlijnen of omwille van elke andere reden. Bovendien is er geen garantie dat de regels of het beleid dat wordt toegepast door de betrokken administratieve instanties niet zal wijzigen, en iedere dergelijke wijziging zou de Vennootschap dwingen om bijkomende inspanningen te leveren, die onsuccesvol zouden kunnen zijn in het beantwoorden aan deze gewijzigde vereisten. Telkens wanneer de Vennootschap niet in de mogelijkheid is om de toepasselijke cgmp-vereisten en andere regels na te leven, kan dit leiden tot boetes en burgerlijke sancties, opschorting van de productie, inbeslagname of terugtrekking van de producten, invoerverbod of detentie, het opleggen van een verklaring van berusting of de intrekking van een goedkeuring van een product, wat zal leiden tot een beperkte beschikbaarheid van de productkandidaten van de Vennootschap. Elke productiefout of gebrek ontdekt nadat de producten werden vervaardigd en verdeeld kunnen eveneens leiden tot ernstige gevolgen zoals nadelige gevolgen voor de gezondheid, letsels of overlijden van de patiënten, kostelijke procedures voor de terugname van de producten, schade aan de reputatie van de Vennootschap en potentiële productaansprakelijkheidsvorderingen. Een onmogelijkheid om te blijven zorgen voor een voldoende aanvoer van de productenkandidaten van de Vennootschap in haar vestigingen in Madrid, Spanje, of elders, kunnen resulteren in een verstoring van de levering van haar productkandidaten. Er kan onzekerheid bestaan over de terugbetaling door derden van nieuw goedgekeurde medische producten of dergelijke terugbetalingen kunnen worden geweigerd, wat een invloed kan hebben op het vermogen van de Vennootschap om haar productkandidaten te commercialiseren. Het vermogen van de Vennootschap om toekomstige productkandidaten te commercialiseren zal deels afhangen van de beschikbaarheid van terugbetaling van de producten door de overheid en administratieve zorginstanties, private zorgverzekeraars, geleide zorgprogramma s en door andere derde-betalers. Er bestaat belangrijke onzekerheid over de terugbetalingsstatus van recent goedgekeurde geneesmiddelen. In vele landen worden geneesmiddelen onderworpen aan een terugbetalingsbeleid door gezondheidsinstanties, publieke zorginstanties, private zorgverzekeraars of andere organisaties. Dergelijke organisaties staan onder grote druk om de kosten van de gezondheidszorg te drukken door de beschikbaarheid en de hoogte van de terugbetaling te beperken. De Vennootschap is er bijvoorbeeld niet in geslaagd om met succes bepaalde terugbetalingsformulieren voor ChondroCelect te verkrijgen. Zo heeft de Franse Haute Autorité de la Santé beslist dat ChondroCelect niet zal worden terugbetaald in Frankrijk, gelden er termijnen om terugbetaling te verkrijgen in Spanje en het Verenigd Koninkrijk, werd beslist om slechts een beperkte terugbetaling toe te kennen in Duitsland en werd de beslissing om ChondroCelect in België terug te betalen ingetrokken. Negatieve beslissingen of intrekkingen van terugbetalingsbeslissingen van bepaalde instanties of derde betalers kunnen een ongunstig doorwerkingseffect hebben op de hangende of toekomstige aanvragen tot terugbetaling. Mogelijk is de Vennootschap niet in staat op prijzen te verkrijgen voor haar producten die voldoende hoog zijn om een passend rendement op investering te realiseren wanneer er geen adequate publieke gezondheidsdienst of ziektekostenverzekering beschikbaar is. Daarenboven kunnen de regels en voorschriften betreffende terugbetaling frequent wijzigen, in sommige gevallen op zeer korte tijd. In het licht van de globale druk op de kosten in de sector van de gezondheidszorg en de farmaceutische sector, kunnen verdere wijzigingen worden verwacht. Dergelijke wijzigingen kunnen een invloed hebben op de beschikbaarheid en het voldoende hoge niveau van de terugbetalingen, indien er al terugbetalingen zouden zijn. JAARVERSLAG

12 RISICOFACTOREN De celtherapie productkandidaten van de Vennootschap worden mogelijk niet aanvaard door patiënten of artsen. Het vermogen van de Vennootschap om toekomstige productkandidaten op de markt te brengen zal gedeeltelijk afhangen van de marktaanvaarding, met inbegrip van de bereidheid van artsen om te investeren in opleidingsprogramma s om de producten te gebruiken. De celtherapieproducten zijn nieuwe behandelingen die mogelijk niet onmiddellijk worden aanvaard als aanvullende of alternatieve behandelingen in de huidige zorgstandaard. De Vennootschap zal mogelijks niet in staat zijn om de aanbevelingen en getuigenissen van invloedrijke artsen te verkrijgen of te behouden. Dit is nochtans een essentiële factor voor marktaanvaarding en het is mogelijk dat de producten van de Vennootschap niet voldoende marktbekendheid zullen verwerven ondanks gunstig advies van opinieleiders. De publieke perceptie van ethische en sociale aspecten die gepaard gaan met het gebruik van weefselgekweekte producten of stamcellen kunnen het gebruik van de productkandidaten van de Vennootschap beperken. Het gebruik van menselijke cellen (zoals gedifferentieerde kraakbeencellen, geëxpandeerde stamcellen afkomstig uit vetweefsel (easc s), CSC s en andere volwassen stamcellen, als startmateriaal voor de ontwikkeling van haar celgebaseerde geneesmiddelen kan een negatieve publieke perceptie van de Vennootschap veroorzaken. Publieke uitingen van bezorgdheid kunnen resulteren in een strengere reglementering door de overheid, hetgeen op zijn beurt kan leiden tot een verhoging van de productie- en marketingkosten van het product en/of tot een belemmering van de aanvaarding door de markt van de productkandidaten. De Vennootschap moet tegemoetkomen aan concurrentie en technologische evolutie, hetgeen de marktopportuniteit voor haar productkandidaten kan beperken of uitsluiten. De farmaceutische industrie wordt gekenmerkt door heftige concurrentie en snelle innovatie. De productkandidaten van de Vennootschap moeten concurreren tegen verscheiden therapieën die worden ontwikkeld voor ontstekings- en auto-immuunziekten die gebruik maken van therapeutische modaliteiten zoals biologische geneesmiddelen en celtherapie, met inbegrip van producten die momenteel worden ontwikkeld door Anterogen, Delenex, Therapeutics, Novartis, Celgene, Bristol Myers Squibb, Sanofi/Regeneron, Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline en anderen en verschillende ziekenhuizen en onderzoekscentra. Wat het in licentie gegeven product van de Vennootschap ChondroCelect betreft, is de markt voor de behandeling van kraakbeenletsels sterk gefragmenteerd en omvat het chirurgische behandelingen, andere celgebaseerde therapieën voor autologe chondrocytenimplantatie zoals MACI, celvrije producten zoals dragermaterialen, en cellen. Ten slotte, met betrekking tot de productkandidaten van de dochtervennootschap van de Vennootschap Coretherapix, worden verschillende celtherapie behandelingen ontwikkeld tegen acute myocardinfarcten, zoals producten die worden ontwikkeld door Pharmicell, Caladrius, Athersys, Mesoblast en Capricor. De concurrenten van de Vennootschap kunnen in staat zijn om andere producten te ontwikkelen die gelijkaardige of betere resultaten opleveren dan haar productkandidaten. De potentiële concurrenten van de Vennootschap zijn gevestigde en opkomende farmaceutische en biotechnologische bedrijven, universiteiten en andere onderzoeksinstellingen. Veel van haar concurrenten beschikken over aanzienlijk grotere financiële, technische en andere middelen zoals meer R&D-medewerkers en ervaren marketing- en productieorganisaties en goed gevestigde verkoopkrachten. Kleinere of jongere ondernemingen kunnen eveneens belangrijke concurrenten zijn, in het bijzonder wanneer zij samenwerkingsverbanden afsluiten met grotere gevestigde vennootschappen. Fusies en overnames in de farmaceutische en biotechnologische industrie kunnen ertoe leiden dat nog meer middelen gaan naar de concurrenten van de Vennootschap. Ten gevolge van de commerciële toepasbaarheid van technologieën en een grotere beschikbaarheid van kapitaal voor investeringen in deze industrieën kan de concurrentie nog verder toenemen. De concurrenten van de Vennootschap kunnen slagen in de ontwikkeling en het verwerven van exclusieve vergunningen voor producten die doeltreffender of minder kostelijk zijn dan haar productkandidaten. Volgens de Vennootschap zijn de belangrijkste concurrentiefactoren die de ontwikkeling en het commerciële succes van haar productkandidaten beïnvloeden de volgende: doeltreffendheid, veiligheid en verdraagbaarheid, betrouwbaarheid, prijs en terugbetaling. De werknemers van de Vennootschap kunnen zich onbehoorlijk gedragen of andere ongepaste activiteiten uitvoeren, met inbegrip van de niet-naleving van regelgevende normen en voorschriften. De Vennootschap wordt blootgesteld aan het risico van fraude door of wangedrag van haar werknemers. Wangedrag van werknemers kan onder meer zijn: het opzettelijk niet naleven van de voorschriften van het EMA of de FDA, geen accurate informatie verstrekken aan het EMA of de FDA, de productienormen van de Vennootschap niet naleven, frauderen op het vlak van gezondheidszorg en wetten en voorschriften misbruiken, financiële inlichtingen of gegevens niet op de juiste manier rapporteren of ongeoorloofde activiteiten aan de Vennootschap onthullen. De afspraken op het vlak van de verkoop, marketing en bedrijfsactiviteiten in de gezondheidszorgindustrie worden onderworpen aan uitgebreide wetgeving en regelgeving bedoeld om off-label promotie, fraude, kickbacks, self dealing en andere onrechtmatige praktijken te voorkomen in rechtsgebieden 12 JAARVERSLAG 2015

13 waar de Vennootschap zakendoet. Deze wetgevingen en regelgevingen kunnen een grote waaier aan afspraken omtrent de prijzen, kortingen, marketing en promotie, verkoopcommissies, klant incentive programma s en andere bedrijfsregelingen beperken of verbieden. Wangedrag van werknemers kan eveneens bestaan in het oneigenlijk gebruik van informatie verkregen in het kader van klinische studies, waarvoor administratieve sancties kunnen worden opgelegd en wat de reputatie van de Vennootschap ernstig kan aantasten. Als overheidsonderzoeken of andere vorderingen of gerechtelijke procedures die voortvloeien uit het de niet-naleving van dergelijke wetten of regels tegen de Vennootschap worden ingesteld en zij zichzelf niet succesvol verdedigt of haar rechten afdwingt kunnen deze vorderingen een grote invloed hebben op haar bedrijvigheid en kunnen er hoge boetes of andere sancties worden opgelegd gaande tot een strafrechtelijke vervolging, boetes en gevangenisstraffen. De Vennootschap kan worden geconfronteerd met productaansprakelijkheidsvorderingen resulterend in schadevergoedingen waartegen de Vennootschap niet of onvoldoende is verzekerd. De bedrijfsactiviteiten van de Vennootschap stellen haar bloot aan mogelijke productaansprakelijkheids- en professionele schadeloosstellingsrisico s die inherent zijn aan het onderzoek, de ontwikkeling, de productie, de marketing en het gebruik van medische behandelingen. Het is onmogelijk om te voorspellen wat de mogelijke negatieve effecten kunnen zijn die de producten van de Vennootschap mogelijks hebben op de mens. De Vennootschap loopt het risico dat het gebruik van haar producten in klinische studies bij mensen kan resulteren in negatieve effecten of dat negatieve effecten op lange termijn maar kunnen worden geïdentificeerd na klinische studies en goedkeuring voor commerciële verkoop. Bovendien is er geen garantie dat geneesheren en patiënten de waarschuwingen naleven die melding maken van de gekende mogelijke nadelige effecten evenals van de patiënten die niet zouden mogen worden behandeld met de producten van de Vennootschap. Het is tevens mogelijk dat de Vennootschap er niet in slaagt om de nodige verzekering (aan een aanvaardbare kostprijs) te verkrijgen. Momenteel is de Vennootschap verzekerd voor haar aansprakelijkheid ten belope van EUR 10 miljoen. Ingeval van enige vordering, kan het verzekeringsniveau dat de Vennootschap nu of in de toekomst heeft niet gepast zijn. Een productaansprakelijkheidsvordering of een andere vordering kan de bedrijfsactiviteiten van de Vennootschap dus wezenlijk en negatief beïnvloeden. Indien de Vennootschap er niet in slaagt zich passend in te dekken tegen potentiële aansprakelijkheidsvorderingen zou het voor haar moeilijk of onmogelijk kunnen zijn om haar productkandidaten te commercialiseren. Bovendien kunnen productaansprakelijkheidsvorderingen beduidende financiële en bestuurlijke middelen vereisen en kunnen ze schade berokkenen aan de reputatie van de Vennootschap als de markt haar geneesmiddelen of kandidaat-geneesmiddelen als onveilig of ondoeltreffend beschouwt ten gevolge van onvoorziene bijwerkingen, en kunnen ze de verdere ontwikkeling of commercialisering van de producten en toekomstige producten van de Vennootschap belemmeren. De Vennootschap maakt gebruik van verschillende chemische en biologische producten bij het voeren van onderzoek en bij het vervaardigen van geneesmiddelen. Ondanks het bestaan van strenge interne controles kunnen deze producten het voorwerp uitmaken van onrechtmatig gebruik of zouden ze kunnen betrokken raken bij een ongeval dat een persoonlijk letsel bij mensen of schade aan het milieu kan veroorzaken, wat zou kunnen leiden tot een vordering tegen de Vennootschap. Haar activiteiten zijn onderworpen aan specifieke milieuvoorschriften die verplichtingen opleggen die, indien ze niet worden nageleefd, aanleiding zouden kunnen geven tot vorderingen van derden en/of administratieve vorderingen en zelfs kunnen resulteren in boetes die worden opgelegd of, in het ergste geval, tot opschorting of stopzetting van de bedrijfsactiviteiten van de Vennootschap. Risico s die verband houden met de Overname door de Vennootschap van Coretherapix Het onvermogen van de Vennootschap om haar uitbreiding, zowel intern als extern, te beheren kan een wezenlijk nadelig effect hebben op haar bedrijfsactiviteiten. In 2015 heeft de Vennootschap een nieuwe dochtervennootschap verworven en zij kan in de toekomst andere bedrijvigheden of bedrijven met complementaire technologieën of producten overnemen met het oog op de uitbreiding van haar activiteiten. Als een gevolg daarvan kunnen immateriële activa met inbegrip van goodwill een groter deel uitmaken in de totale balans dan nu het geval is. Ondanks het feit dat de Vennootschap elke overname nauwkeurig bestudeert, blijft onder meer het risico bestaan dat bedrijfsculturen niet verenigbaar zijn, dat verwachte synergieën niet kunnen doorgaan, dat herstructurering kostelijker blijkt te zijn dan initieel voorspeld werd en dat het moeilijker is om overgenomen bedrijven te integreren dan voorzien. Daarom kan de Vennootschap niet garanderen dat ze succesvol in staat zal zijn om Coretherapix of enige andere overgenomen vennootschap te integreren. Het vermogen van de Vennootschap om haar groei doeltreffend te beheren zal haar dwingen om haar activiteiten, financiële en managementcontroles en haar rapporteringsystemen en -procedures voortdurend te verbeteren en om haar personeel op te leiden, te motiveren en te begeleiden en, indien vereist, om nieuwe managementinformatie- en controlesystemen te uit te voeren. Mogelijks is de Vennootschap niet in staat om JAARVERSLAG

14 RISICOFACTOREN verbeteringen aan haar managementinformatie en controlesystemen op een doeltreffende en tijdige manier uit te voeren of zou het kunnen dat dergelijke verbeteringen, indien uitgevoerd, niet geschikt zullen zijn om de activiteiten van de Vennootschap te ondersteunen. De Vennootschap is in haar voorspellingen uitgegaan van bepaalde veronderstellingen met betrekking tot de overname van Coretherapix die mogelijks materieel onjuist blijken te zijn. De overname van Coretherapix is de grootste overname die de Vennootschap tijdens de laatste jaren heeft uitgevoerd en de Vennootschap betrekt een aanzienlijk bedrag aan kapitaal aan deze opportuniteit. De Vennootschap heeft bepaalde veronderstellingen gedaan op het niveau van de voorspellingen van toekomstige inkomsten en opbrengsten en de bijgaande kosten verbonden aan de overname van Coretherapix. De overname vertegenwoordigt eveneens de intrede van de Vennootschap in een nieuw tijdperk van celtherapie en er kunnen factoren bestaan gevolgen hebben op dit technologieplatform waarmee de Vennootschap niet zo vertrouwd is als met haar bestaande platform. Daarenboven zal van de Vennootschap, overeenkomstig de bijdrageovereenkomst met Genetrix, worden vereist dat ze aanzienlijke betalingen uitvoert, hetzij in contanten, hetzij in aandelen, aan Genetrix bij de verwezenlijking van bepaalde mijlpalen met betrekking tot de productkandidaten die worden ontwikkeld door Coretherapix, evenals bij de voltooiing van de lopende Fase I/II-studie voor AlloCSC-01, de belangrijkste productkandidaten. Dit is lang voordat de Vennootschap in de mogelijkheid zal worden gesteld om het product te commercialiseren. De veronderstellingen van de Vennootschap met betrekking tot het niveau van de voorspelling van toekomstige kritieke ontwikkelingsplannen en inkomsten, kostenbesparingen, synergieën en aan de overname verbonden kosten kunnen onjuist zijn, mede ten gevolge van het niet kunnen verwezenlijken van de verwachte voordelen van de verwerving, hogere transactie- en integratiekosten dan verwacht en ongekende verplichtingen evenals de algemene economische en zakelijke omstandigheden die een negatieve invloed kunnen hebben op de gecombineerde vennootschap na de voltooiing van de overname. De aanwending van beschikbare middelen voor de door Coretherapix in ontwikkeling zijnde kandidaat-producten zou een invloed kunnen hebben het businessplan van de Vennootschap. Zo besliste de Vennootschap bijvoorbeeld na de verwerving van Coretherapix, om voorrang te geven aan de lopende Fase I/II klinische studie van AlloCSC-01 voor Coretherapix, hetgeen leidde tot de beslissing om de geplande Fase IIb-studie voor Cx611 in vroege reumatoïde artritis op te schorten. De overname van Coretherapix zou de bedrijvigheden van de Vennootschap of van Coretherapix kunnen verstoren, hetgeen een aanzienlijke negatieve invloed zou kunnen hebben op de bedrijfsprospecten en financiële resultaten van de gecombineerde vennootschap. De overname van Coretherapix zou onderbrekingen de bedrijvigheid van de Vennootschap of de bedrijvigheid van Coretherapix kunnen verstoren. In het bijzonder, zouden sommige huidige en toekomstige werknemers onzeker kunnen zijn over hun toekomstige rollen binnen de gecombineerde vennootschap. Dit kan een negatieve impact hebben op het vermogen van de Vennootschap om belangrijke werknemers te behouden of aan te werven na de overname, zoals deze met kennis van het cardiale stamcel platform en de activiteiten van Coretherapix. De afleiding van de aandacht van het management van de kernactiviteiten van de Vennootschap en moeilijkheden betreffende het integratieproces zouden een negatieve impact kunnen hebben op de bedrijfsresultaten van de Vennootschap. De relaties van de Vennootschap met huidige en nieuwe werknemers, klanten en leveranciers zouden kunnen worden verstoord. Als de Vennootschap deze risico s niet doeltreffend kan beheren, zou dit een negatieve invloed kunnen hebben op de bedrijfs- en financiële resultaten van de gecombineerde vennootschap. De Vennootschap zou hogere integratie-, transactie-, en overnamekosten kunnen hebben dan verwacht. In de mate van het mogelijke, is de Vennootschap van plan om haar activiteiten te integreren met deze van Coretherapix. De doelstelling van de Vennootschap bij de integratie van deze activiteiten is om haar toekomstige inkomsten te doen toenemen door haar pijplijn uit te breiden naar cardiologie indicaties en kostenbesparingen te bereiken door te genieten van de voordelen van de geanticipeerde synergieën van de consolidatie. Om deze doelstelling te bereiken, heeft de Vennootschap juridische, boekhoudkundige en transactiekosten opgelopen evenals andere kosten met betrekking tot de overname van Coretherapix. Daarnaast verwacht de Vennootschap dat zij een aantal eenmalige kosten verbonden met de combinatie van de verrichtingen van beide vennootschappen zal oplopen. Sommige van deze kosten zouden hoger kunnen zijn dan verwacht. De Vennootschap kan eveneens niet-verwachte kosten oplopen zoals uitgaven om de werknemersmoraal te behouden, om de belangrijkste werknemers in dienst te houden en de twee bedrijvigheden te integreren. 14 JAARVERSLAG 2015

15 Risico s die verband houden met de Intellectuele Eigendomsrechten van de Vennootschap De Vennootschap zou niet in staat kunnen zijn om haar eigen technologie behoorlijk te beschermen of om enige rechten in dit verband af te dwingen. Het vermogen van de Vennootschap om doeltreffend te concurreren met andere bedrijven is, onder meer, afhankelijk van het gebruik van haar technologie. Daarenboven is het aanvragen, verwerven en behouden van octrooien op al haar productkandidaten over de hele wereld buitensporig kostelijk. Concurrenten van de Vennootschap kunnen grotendeels gelijkwaardige technologieën hebben ontwikkeld of toegang krijgen tot de technologie van de Vennootschap, in het bijzonder in rechtsgebieden waarbinnen de Vennootschap geen octrooibescherming geniet of waarin de afdwinging van deze rechten niet zo sterk wordt beschermd als in Europa en de Verenigde Staten. Het is mogelijk dat de hangende of toekomstige octrooiaanvragen van de Vennootschap geen gunstig gevolg kennen. Het gebrek aan dergelijke octrooien zou een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op het vermogen van de Vennootschap om haar voorgestelde productkandidaten te ontwikkelen en op de markt te brengen. Er kan geen garantie worden gegeven dat de Vennootschap de productkandidaten zal kunnen ontwikkelen vatbaar zijn om een octrooi te verkrijgen of dat de huidige of toekomstige octrooien een voldoende ruim toepassingsgebied zullen hebben om een commercieel betekenisvolle bescherming te kunnen bieden tegen concurrentie van derden. De geldigheid of de draagwijdte van haar octrooien kunnen onvoldoende zijn, vorderingen met betrekking tot haar octrooien kunnen door andere partijen worden ingesteld en, wanneer haar octrooien worden aangevochten kunnen ze worden ingetrokken. Zelfs indien concurrenten er niet in slagen om de octrooien van de Vennootschap succesvol aan te vechten is er geen garantie dat ze er niet in zullen slagen om rond deze octrooien heen te werken of om unieke technologieën of producten te ontwikkelen met gelijkaardige effecten als die van haar productkandidaten. Wanneer de intellectuele eigendomsrechten, bedrijfsgeheimen en knowhow van de Vennootschap worden geschonden, zouden gerechtelijke procedures nodig kunnen zijn om haar intellectuele eigendomsrechten, bedrijfsgeheimen en knowhow te beschermen, wat aanzienlijke inspanningen en kosten voor de Vennootschap met zich kan meebrengen zonder enige garantie op succes. De pogingen van de Vennootschap om octrooi- of andere bescherming voor een bepaald deel van haar producten en/of haar technologieën te verkrijgen, kunnen mogelijk ook op oppositie stuiten. De Vennootschap kan worden gedwongen om substantiële kosten aan te gaan om tegen dergelijke oppositie in te gaan, evenwel zonder enige garantie op succes. Van tijd tot tijd onderneemt de Vennootschap oppositieprocedures of gerechtelijke tussenkomsten om derden te verhinderen dat zij relevante octrooi- of andere bescherming verkrijgen, ook hier weer zonder enige garantie op succes. Vorderingen van derden of schendingen van de intellectuele eigendom kunnen de inspanningen van de Vennootschap in verband met de ontdekking en ontwikkeling van haar producten verhinderen of vertragen. Het commerciële succes van de Vennootschap is deels afhankelijk van het vermijden dat zij de octrooien en eigendomsrechten van derden schendt. Er zijn enorm veel rechtszaken rond octrooien en andere intellectuele-eigendomsrechten in het kader van de biotechnologische en de farmaceutische industrieën evenals administratieve procedures om octrooien aan te vechten zoals het instellen van verzet bij het Europees Octrooibureau, tussenkomst en heronderzoeksprocedures voor het VS Patent and Trademark Office en andere vergelijkbare procedures in buitenlandse rechtsgebieden. In de materie waarin de Vennootschap haar productkandidaten ontwikkelt zijn er talrijke octrooien en hangende octrooiaanvragen in het bezit van derden. Naarmate de biotechnologische en de farmaceutische industrieën uitbreiden en er meer octrooien worden uitgegeven verhoogt ook het risico dat de productkandidaten van de vennootschappen leiden tot vorderingen of schendingen van de octrooirechten van anderen. Derden zouden kunnen beweren dat de Vennootschap gebruik maakt van technologie waarvan zij eigenaar zijn zonder daarvoor vergund te zijn. Er kunnen octrooien van derden bestaan waarvan de Vennootschap momenteel niet op de hoogte is, met vorderingen betreffende materialen, formuleringen, vervaardigingsmethodes of behandelingswijzen in verband met het gebruik of de productie van haar productkandidaten. Omdat octrooiaanvragen jarenlang kunnen aanslepen is het mogelijk dat er momenteel hangende octrooiaanvragen bestaan die later kunnen resulteren in de uitgifte van octrooien die kunnen worden geschonden door de productkandidaten Vennootschap. Daarnaast kunnen derden in de toekomst octrooien verwerven en opwerpen dat het gebruik van de technologieën van de Vennootschap deze octrooien schendt. Indien door een bevoegde rechtbank octrooien van derden beschouwd worden het productieproces van de productkandidaten van de Vennootschap, enige moleculen gevormd tijdens het productieproces of het eindproduct zelf te dekken, kunnen de houders van dergelijke octrooien in staat zijn om het vermogen van de Vennootschap om het kandidaat-product te commercialiseren blokkeren, tenzij de Vennootschap onder de toepasselijke octrooien een vergunning zou verkrijgen of tot op het ogenblik dat dergelijke octrooien vervallen of dat er uiteindelijk wordt vastgesteld dat deze octrooien van derden ongeldig of onafdwingbaar zijn. Evenzo, als een octrooi van een derde door een be- JAARVERSLAG

16 RISICOFACTOREN voegde rechtbank wordt beschouwd de aspecten van de formuleringen, het productieproces of de gebruikswijzen van de Vennootschap te dekken, kunnen de houders van dergelijke octrooien in staat zijn om het vermogen van de Vennootschap om haar productkandidaten te ontwikkelen en te commercialiseren te blokkeren, tenzij de Vennootschap een vergunning zou verkrijgen of tot op het ogenblik dat dergelijke octrooien vervallen of dat er uiteindelijk wordt vastgesteld dat deze octrooien ongeldig of onafdwingbaar zijn. In elk geval is het mogelijk dat een dergelijke vergunning niet beschikbaar is om gecommercialiseerd te worden of dat het helemaal niet kan worden verkregen. Als de Vennootschap niet in staat is om de nodige vergunningen van een octrooi van een derde te verkrijgen onder commercieel gunstige voorwaarden, kan haar vermogen om haar productkandidaten te commercialiseren aangetast of vertraagd worden, wat aanzienlijk nadelig kan zijn voor haar bedrijfsactiviteiten. Partijen die vorderingen instellen tegen de Vennootschap kunnen op zoek zijn naar het verkrijgen van een gerechtelijk bevel of andere gerechtelijke maatregel die zou kunnen verhinderen dat de Vennootschap haar productkandidaten verder ontwikkelt en commercialiseert. De verdediging van de Vennootschap tegen dergelijke vorderingen, ongeacht of ze succesvol zijn, brengen hoge gerechtskosten met zich mee en kunnen een aanzienlijke verlegging van personeelsmiddelen van de Vennootschap vereisen. Ingeval een vordering van een inbreuk tegen de Vennootschap wordt toegekend, zal de Vennootschap hoge sommen moeten betalen waaronder drievoudige schadevergoeding en advocatenkosten voor moedwillige inbreuken, zal zij één of meerdere vergunningen van derden moeten bekomen, royalty s betalen of haar inbreuk makende producten herontwerpen. Dit laatste kan onmogelijk zijn en tijd- en kostenrovend zijn. De Vennootschap kan niet voorspellen of en wanneer dergelijke vergunningen beschikbaar zouden zijn of dat deze beschikbaar zijn onder commercieel redelijke voorwaarden. Daarenboven, zelfs indien er geen rechtszaak wordt gevoerd kan het nog steeds nodig zijn dat de Vennootschap vergunningen verkrijgt van derden om haar onderzoek te bevorderen of voor de commercialisering van haar productkandidaten. Er bestaat geen garantie dat de Vennootschap deze vergunningen tegen een redelijke kostprijs of onder redelijke voorwaarden zal ontvangen of dat deze vergunningen beschikbaar zijn. De toekomstige ontwikkeling van de Vennootschap kan afhangen van haar vermogen om vergunningen voor bepaalde technologieën te verkrijgen en te behouden. In de toekomst kan de Vennootschap kan haar activiteiten verder uitbreiden door het in licentie nemen van bepaalde technologieën en/of producten en door overnames. Samenwerking en integratie zullen een belangrijke invloed hebben op het succes in de uitbreidingsstrategie van de Vennootschap. Het is mogelijk dat de Vennootschap niet de eigenaar is van de octrooien of de bijkomende beschermingscertificaten op basis waarvan deze zouden kunnen worden toegekend. Over het algemeen kunnen deze licenties worden beëindigd door de licentiegever ingeval van een niet-herstelde schending door de Vennootschap van haar verplichtingen onder de licentie en in andere specifieke omstandigheden. Indien één van de licentieovereenkomsten van de Vennootschap wordt beëindigd, zou de verdere ontwikkeling en commercialisering van sommige van de ontwikkelingsproducten kunnen worden verhinderd of vertraagd waardoor haar potentiële inkomsten zullen afnemen. De draagwijdte van de rechten van de Vennootschap ingevolge de licenties is mogelijk onderhevig aan een betwisting door licentiegevers of derden. Het is mogelijk dat de Vennootschap de aanvraag of de opvolging van alle octrooien die ze in licentie geeft niet controleert en dat zij een beroep moet doen op haar licentiegevers om de octrooien af te dwingen en om mogelijke inbreuken door derden te voorkomen of aan te vechten. Het kan dat de Vennootschap in staat zal zijn om licenties te verkrijgen voor de technologieën die zij in de toekomst zal nodig hebben. De Vennootschap zou kunnen verwikkeld zijn in gerechtelijke procedures om haar octrooien te beschermen of de naleving ervan af te dwingen. Dit kan kostelijk, tijdrovend en onsuccesvol zijn. De concurrenten kunnen inbreuken plegen op de octrooien van de Vennootschap. Om deze inbreuken of het onbevoegd gebruik tegen te gaan kan de Vennootschap gedwongen zijn om daartegen vorderingen in te leiden, wat tijd- en kostenrovend kan zijn. Bovendien kan een rechtbank naar aanleiding van dergelijke procedures beslissen dat één of meerdere octrooien van de Vennootschap ongeldig of onuitvoerbaar is. De rechtbank kan ook weigeren om de andere partij te beletten gebruik te maken van de technologie omwille van het feit dat de octrooien van de Vennootschap de betrokken technologie niet dekken. Een nadelig resultaat van een geschil of een verdedigingsprocedure kan één of meerdere octrooien van de Vennootschap blootstellen aan het risico dat het ongeldig of onuitvoerbaar wordt verklaard, dat het strikt wordt geïnterpreteerd en dat de octrooiaanvragen niet zouden worden toegestaan. De verdediging van de Vennootschap tegen dergelijke vorderingen, ongeacht of ze succesvol zijn, brengen hoge gerechtskosten met zich mee en kunnen een aanzienlijke verlegging van personeelsmiddelen van de Vennootschap vereisen. Ingeval een vordering van een inbreuk tegen de Vennootschap wordt toegekend zal, de Vennootschap hoge sommen moeten betalen waaronder drievoudige schadevergoeding en advocatenkosten voor moedwillige inbreuken, zal zij één of meerdere vergunningen van derden moeten bekomen, royalty s betalen of haar inbreuk makende producten herontwerpen. Dit laatste kan onmogelijk zijn en tijd- en kostenrovend zijn. 16 JAARVERSLAG 2015

17 Tussenkomstprocedures uitgelokt door derden of ingeleid door het VS Patent and Trademark Office kan nodig zijn om vast te stellen welke uitvinding er eerst werd gedaan in verband met de octrooien of octrooiaanvragen van de Vennootschap. Een ongunstige uitkomst zou de Vennootschap ertoe kunnen brengen dat ze de betrokken technologie niet meer mag gebruiken of dat ze moet proberen om licentierechten te verwerven van de in het gelijk gestelde partij. De activiteiten van de Vennootschap zouden kunnen worden geschaad indien de in het gelijk gestelde partij geen licentie aanbiedt tegen commercieel redelijke voorwaarden. Gedingvoering of tussenkomstprocedures kunnen mislukken. Zelfs indien ze succesvol kunnen zijn brengen ze substantiële kosten mee voor de Vennootschap en leiden ze de Vennootschap en andere werknemers af van hun doelstellingen. Het is mogelijk dat de Vennootschap niet in staat is om te verhinderen dat haar vertrouwelijke informatie wordt misbruikt, in het bijzonder in landen waar de wetten dergelijke rechten niet zo sterk beschermen als in de Verenigde Staten en in Europa. Verder, gelet op het feit dat naar aanleiding van geschillen in verband met intellectuele eigendomsrechten veel informatie wordt ontdekt, bestaat het risico dat sommige vertrouwelijke informatie van de Vennootschap wordt aangetast door de openbaarmaking ervan tijdens deze soort geschillen. Bovendien zouden er publieke aankondigingen kunnen plaatsvinden over de resultaten van de zittingen, moties of kortgedingprocedures of ontwikkelingen. Ingeval effectenanalisten of beleggers deze resultaten als negatief aanzien kan dit een aanzienlijk nadelig effect hebben op de prijs van de aandelen van de Vennootschap. De Vennootschap is momenteel betrokken in een procedure waarbij zij een octrooi van de Universiteit van Pittsburgh aanvecht. Gelet op het risico dat ze het octrooi zou schenden of dat er verdere geschillen rijzen, kan zij ervoor opteren om de lancering van haar op easc s gebaseerde producten in de Verenigde Staten uit te stellen tot na de vervaldag van het octrooi op 10 maart Op 1 april 2011 heeft Cellerix (de voorgaande entiteit van de dochtervennootschap van de Vennootschap, TiGenix SAU) een inter partes verzoek ingediend tot heronderzoek bij het VS Patent and Trademark Office met betrekking tot het octrooi US waarvan de Universiteit van Pittsburgh eigenaar is. De onderzoeker van het VS Patent and Trademark Office besliste dat alle origineel uitgegeven octrooien en alle achttien nieuwe conclusies van het octrooi toegekend aan de Universiteit van Pittsburgh nietig waren. Vervolgens heeft Universiteit van Pittsburgh hoger beroep ingesteld tegen de beslissing van de onderzoeker, maar louter met betrekking tot twee van de nieuw ingediende conclusies. De Vennootschap heeft incidenteel beroep ingesteld tegen de weigering van de onderzoeker om deze twee nieuw ingediende conclusies af te wijzen. De Patent Trial and Appeal Board heeft een gelijktijdige beslissing uitgesproken waarbij de beide beroepen werden toegelaten en heeft bevestigd dat alle conclusies betreffende het octrooi nietig zijn. Wat de nieuw ingediende conclusies betreft, gebeurde dit echter op verschillende rechtsgronden dan deze die in de beslissing van de eerste onderzoeker werden vermeld. Op deze basis heeft de Universiteit van Pittsburgh bij het VS Patent and Trademark Office een verzoek neergelegd tot heropening van de procedure met wijzigingen in verband met deze nieuw ingediende conclusies voor verdere overwegingen in een poging tot het ongedaan maken van het invoeren door de Patent Trial and Appeal Board als een nieuwe grond voor afwijzing. De Vennootschap heeft opmerkingen overgemaakt aan het VS Patent and Trademark Office waarin zij opwerpt dat deze wijzigingen van de conclusie de vorige afwijzing niet kan ongedaan maken. Op 16 maart 2015 heeft de onderzoeker haar uitspraak afgeleverd, waarin wordt bevestigd dat de wijzigingen van de conclusie de vorige afwijzing niet kon ongedaan maken en waarin de door de Vennootschap voorgestelde vorige afwijzingen van twee bijkomende referenties van de stand van de techniek en twee voorgestelde onbepaalde afwijzingen werden goedgekeurd. De Vennootschap en de Universiteit van Pittsburgh hebben opmerkingen op de beslissing van de onderzoeker neergelegd en elkaars opmerkingen beantwoord. De opmerkingen en antwoorden werden opgeslagen en de procedure werd op 18 december 2015 overgemaakt aan het Patent Trial and Appeal Board. De Vennootschap weet niet wanneer ze een eindbeslissing mag verwachten en in dit stadium kan zij de mogelijke uitkomst van deze procedure niet beoordelen. Deze procedure kan langer duren dan verwacht en het is mogelijk dat de Vennootschap in het ongelijk wordt gesteld, wat kan resulteren in onverwachte bijkomende kosten en een wezenlijk nadelig effect op de toekomstige bedrijfsactiviteiten, de financiële toestand, bedrijfsresultaten en de cashflow van de Vennootschap. Ingeval het heronderzoek niet succesvol is, kan de Vennootschap gedwongen zijn om een licentie te verkrijgen tegen ongunstige voorwaarden of is het mogelijk dat zij er helemaal niet in slaagt om een licentie te verkrijgen om haar vetafgeleide stamcelproducten in de V.S. te commercialiseren. In een dergelijk scenario kan de Vennootschap zich schuldig maken aan een schending octrooi bij de commercialisering van haar easc-producten in de V.S. Daardoor kan de Vennootschap ervoor opteren om de lancering van haar vetafgeleide stamcelproducten op de Amerikaanse markt uit te stellen tot na het verstrijken van het octrooi US op 10 maart Teneinde inbreuk makende verleende octrooien gelijkaardig aan het octrooi US in andere landen te voorkomen, kan de Vennootschap op een bepaald ogenblik worden gedwongen om alternatieve technologie te ontwikkelen en te gebruiken, om haar huidige technologie en producten te exploiteren onder een royalty dragende licentie van intellectuele eigendomsrechten van andere partijen, JAARVERSLAG

18 of om de lancering te vertragen van haar uit vetafgeleide stamcelproducten in de relevante markt tot na het verstrijken van het octrooi. Risico s die verband houden met de Afhankelijkheid van de Vennootschap van Derden Voor de productie van haar product ChondroCelect berust de Vennootschap op derden. In de toekomst zal de Vennootschap eveneens op derden moeten vertrouwen om haar productkandidaten te vervaardigen. Een gebrek in de dienst van dergelijke partijen zou een negatieve invloed kunnen hebben op de bedrijfsactiviteit en de reputatie van de Vennootschap. PharmaCell, een leidinggevende Europese contractuele productieorganisatie die actief is op het gebied van celtherapie heeft de voormalige Nederlandse dochtervennootschap en productvestiging van de Vennootschap gekocht. Ingevolge een lange termijn productieovereenkomst afgesloten met onze voormalige dochtervennootschap, blijft deze vestiging ChondroCelect produceren. De Vennootschap heeft ook een overeenkomst afgesloten met Lonza, een in de V.S. gevestigde contractuele productieorganisatie die actief is in de biologische en celtherapie productie, om Cx601 te produceren in de Verenigde Staten in verband met de voorgestelde Fase III klinische studie voor Cx601 in de Verenigde Staten. De op CSC gebaseerde productkandidaten worden geproduceerd door 3P Biopharmaceuticals in Spanje. Daarbij wordt de Vennootschap blootgesteld aan risico s die betrekking hebben op de bedrijfsvoering van deze partijen, zoals: Hun vermogen om gekwalificeerd personeel in dienst te nemen en te houden en om goede arbeidsverhoudingen met hun werkkrachten te onderhouden. Hun vermogen om de vereiste wettelijke of regelgevende normen of normen i.v.m. de kwaliteitscontroles na te leven, met inbegrip van de cgmp-vereisten die in het land of de regio van de vervaardiging of de levering zijn voorgeschreven. Hun niveau van investeringen in hun vestigingen en uitrusting en hun vermogen om de productkandidaten van de Vennootschap consistent te vervaardigen volgens de vereiste normen. Bovendien kan de Vennootschap te maken hebben met moeilijkheden in de communicatie met dergelijke derden, wat potentieel zou kunnen leiden tot misverstanden en moeilijkheden in de coördinatie van de activiteiten. De Vennootschap kan ook te maken hebben met kostenstijgingen die buiten haar controle vallen. Ingeval deze partijen de vereiste normen niet naleven kan dat een wezenlijk nadelig effect hebben op de reputatie van de Vennootschap of kan zij worden blootgesteld aan de juridische aansprakelijkheid waarvoor zij slechts een beperkt verhaalsrecht zou hebben op de in gebreke blijvende partij. Als een dergelijke partij haar contractuele verplichtingen ten aanzien van de Vennootschap schendt zal haar enige optie zijn om een rechtsmiddel aan te wenden, wat kostelijk en tijdrovend is en zelfs indien een procedure succesvol zou zijn, is het mogelijk dat de schade van de Vennootschap niet volledig wordt gecompenseerd. Ingeval de Vennootschap haar relatie met een dergelijke partij moet beëindigen ten gevolge van problemen met de tijdigheid of de kwaliteit van hun werk, zal zij deze partij mogelijk niet kunnen vervangen tegen commercieel aanvaardbare voorwaarden of zal zij geen vervanger vinden. Dit kan aanleiding geven tot vertragingen of haar vermogen aantasten om betekenisvolle inkomsten te genereren uit de productverkopen waardoor de Vennootschap mogelijk over onvoldoende kapitaalinkomsten beschikt om haar verrichtingen te ondersteunen. De Vennootschap zou mogelijk moeten vertrouwen op verdelers en andere derden om haar productkandidaten te commercialiseren. Het is mogelijk dat derde verdelers er niet in slagen om haar productkandidaten (doeltreffend) te commercialiseren of gunstige terugbetalingsbeslissingen van private en publieke verzekeraars te behouden. Voor bepaalde marktopportuniteiten zal de Vennootschap mogelijk een co-ontwikkelings-, copromotie- of andere licentieovereenkomst moeten afsluiten met grotere farmaceutische bedrijven om zo de kansen op commercieel succes van haar producten te verhogen. Met betrekking tot ChondroCelect heeft de Vennootschap bijvoorbeeld een exclusieve distributieovereenkomst afgesloten met Sobri voor de Europese Unie (met uitzondering van Finland waar de Vennootschap een voorafbestaande overeenkomst heeft afgesloten met de Finnish Red Cross Blood Service) en voor verschillende ander landen. Het is mogelijk dat de Vennootschap in de toekomst bijkomende distributieovereenkomsten afsluit voor andere gebieden. Mogelijk zal zij niet in staat zijn om zelf een verkoops-, marketing-, distributie-, terugbetalings- en markttoegangscapaciteit uit te bouwen of om tijdig of onder aanvaardbare voorwaarden overeenkomsten af te sluiten met contractuele verkooporganisaties of grotere farmaceutische bedrijven. Daarnaast kan de uitbouw van marketing- en distributiecapaciteit duurder zijn dan wat de Vennootschap had verwacht, hetgeen ertoe kan leiden dat de Vennootschap genoodzaakt zou worden om middelen te gebruiken die bestemd waren voor andere doeleinden of hetgeen dat de uitbouw van haar marketing- en distributiecapaciteit niet tot het gewenste niveau kan worden ontwikkeld. Daarom zullen de prestaties van de productkandidaten van de Vennootschap deels afhangen van haar vermogen om geschikte partners aan te trekken en te behouden die in staat zullen zijn om haar producten doeltreffend op de markt te brengen en te ondersteunen. De Vennootschap 18 JAARVERSLAG 2015

19 kan één of meerdere van haar verdelers verliezen of kan niet in staat zijn om bijkomende of vervangende verdelers aan te werven. De afhankelijkheid van de Vennootschap van derden kan haar winstmarges verkleinen en haar vermogen om producten tijdig en op een concurrentiële basis te ontwikkelen en te commercialiseren, vertragen of beperken. De verdelers van de Vennootschap kunnen worden geconfronteerd met moeilijkheden m.b.t. de terugbetaling, marktaanvaarding, distributie en concurrentie, wat aanleiding kan geven tot vertraging of de commercialisering van haar productkandidaten zelfs kan verhinderen of wat kan resulteren in de vroegtijdige beëindiging van licentieovereenkomsten. De mogelijkheid van haar verdelers om haar productkandidaten te commercialiseren hangt eveneens deels af van de mate waarin de concurrenten van de Vennootschap zullen reageren. De Vennootschap vertrouwt op derden om haar klinische studies uit te voeren. Als deze derden hun contractuele opdrachten niet succesvol uitvoeren of wanneer ze de verwachte deadlines niet halen, is het mogelijk dat de Vennootschap de administratieve goedkeuring niet verkrijgt voor de productkandidaten of dat ze deze niet kan commercialiseren. De Vennootschap berust op derde contractpartijen voor het uitvoeren van de onderzoeken of klinische studies voor haar productkandidaten en zij controleert slechts enkele aspecten van hun activiteiten. Desalniettemin is de Vennootschap verantwoordelijk voor het garanderen dat elke studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met het toepasselijk protocol, de wettelijke, administratieve en wetenschappelijke standaarden en het feit dat zij afhankelijk is van contractuele onderzoeksorganisaties ontslaat haar niet van haar wettelijke verantwoordelijkheden. Er zal worden vereist dat de Vennootschap en haar contractuele onderzoeksorganisaties de voorschriften van de huidige goede klinische praktijken naleven ( current Good Clinical Practices, afgekort cgcp ). Dit is een verzameling van regels opgelegd door het EMA, de FDA en vergelijkbare vreemde regelgevende instanties voor productkandidaten in klinische ontwikkeling. Deze cgcp-voorschriften zijn bedoeld om de gezondheid, veiligheid en het welzijn van de proefpersonen te beschermen door middel van vereisten zoals de geïnformeerde toestemming, en om onder meer de integriteit van gegevens te verzekeren. Regelgevende instanties dwingen deze cgcp-vereisten af via periodieke controles van de sponsors van de studie, contractuele onderzoeksorganisaties, de hoofdonderzoekers en de site waar de studie wordt uitgevoerd. Ingeval de Vennootschap of één van deze contractuele onderzoeksorganisaties de toepasselijke cgcp-voorschriften niet naleeft kunnen de klinische gegevens die de Vennootschap heeft gegenereerd uit de klinische studies aanzien worden als onbetrouwbaar. In dat geval kunnen het EMA, de FDA of een vergelijkbare vreemde administratieve overheid van de Vennootschap vereisten dat er bijkomende klinische studies worden uitgevoerd alvorens haar marketingtoepassingen goed te keuren. Naar aanleiding van een inspectie kunnen dergelijke autoriteiten bepalen dat de klinische studies niet in overeenstemming zijn met de cgcp-voorschriften. Bovendien, wat de biologische producten betreft, moeten klinische proeven worden uitgevoerd met producten die werden vervaardigd in overeenstemming met de cgmp-voorschriften op een groot aantal proefpersonen. De niet-naleving door de Vennootschap of door haar contractuele onderzoeksorganisaties van deze regels of van het voldoende aantal patiënten kan ertoe leiden dat de Vennootschap de klinische testen opnieuw moet uitvoeren, wat de administratieve goedkeuringsprocedure zal vertragen. Bovendien kan de Vennootschap worden betrokken of onderworpen aan de burgerrechtelijke of strafrechtelijke aansprakelijkheid wanneer één van haar contractuele onderzoeksorganisaties wetten en reglementen schendt i.v.m. fraude, misbruik of valse vorderingen of de wetten i.v.m. gezondheidszorg, privacy en veiligheid niet naleeft in eender welk rechtsgebied waarbinnen haar studies worden uitgevoerd. De contractuele onderzoeksorganisatie zal niet rechtstreeks door de Vennootschap worden tewerkgesteld en, behalve voor de maatregelen die haar contractueel werden toegekend kan de Vennootschap niet controleren of de onderzoeksorganisatie voldoende tijd en middelen spendeert aan haar lopende preklinische en klinische programma s. Deze contractuele onderzoeksorganisaties kunnen eveneens relaties aangaan met andere commerciële entiteiten zoals concurrenten van de Vennootschap, waarvoor zij eveneens klinische studies of andere activiteiten van productontwikkeling mogen uitvoeren. Dit kan hun prestaties in naam van de Vennootschap verminderen. Als deze derden hun contractuele opdrachten niet succesvol uitvoeren, wanneer ze de verwachte deadlines niet halen, als ze moeten worden vervangen of als de kwaliteit of de stiptheid van de klinische gegevens die ze verkrijgen in het gedrang komt wegens het onvermogen om de klinische protocollen van de Vennootschap of de regelgevende vereisten na te leven, is het mogelijk dat de klinische studies worden uitgebreid, vertraagd, stopgezet of worden beschouwd als onbetrouwbaar, en dat de Vennootschap de administratieve goedkeuring voor de productkandidaten niet verkrijgt of dat ze deze niet kan commercialiseren. Het omwisselen of toevoegen van contractuele onderzoeksorganisaties brengt aanzienlijke kosten met zich mee en vereist veel tijd en aandacht van het management. Daarnaast bestaat er een natuurlijk overgangsperiode waarin een nieuwe contractuele onderzoeksorganisatie het werk start. Bijgevolg kunnen er zich vertragingen voordoen in gewenste deadlines voor de klinische ontwikkeling en kan de kwaliteit van het werk worden aangetast. De Vennootschap kan ook in JAARVERSLAG

20 de toekomst moeilijkheden ervaren in haar verhoudingen met haar contractuele onderzoeksorganisaties die leiden tot vertragingen. De Vennootschap kan in de toekomst strategische allianties vormen of aangaan en ze kan zich niet bewust zijn van de voordelen van dergelijke allianties. De Vennootschap kan strategische allianties vormen, joint ventures of samenwerkingsverbanden creëren of licentieovereenkomsten afsluiten met derden waarvan ze gelooft dat zij de inspanningen van de Vennootschap op het vlak van ontwikkeling en commercialisering m.b.t. haar productkandidaten en toekomstige productontwikkelingen kan aanvullen of verbeteren. Elk van deze relaties kan de Vennootschap dwingen om niet terugkerende en andere kosten aan te gaan, haar uitgaven op korte en lange termijn te verhogen, aandelen uit te geven die de bestaande aandeelhouderstructuur zou kunnen doen verwateren of haar management en bedrijfsactiviteit zou ontwrichten. Daarnaast wordt de Vennootschap geconfronteerd met belangrijke concurrentie in het zoeken naar de juiste strategische partners, waardoor de onderhandelingsprocedure tijdrovend en complex is. Bovendien is het mogelijk dat de inspanningen van de Vennootschap om een strategisch partnerschap of een andere regeling voor haar productkandidaten niet succesvol zijn omdat zij te vroeg in de ontwikkelingsfase tussenkomen en derden kunnen geen oog hebben naar haar productkandidaten en niet zien dat de producten het juiste potentieel hebben om de veiligheid en de werkzaamheid ervan aan te tonen. Indien de Vennootschap producten of bedrijfsactiviteiten in licentie geeft is het mogelijk dat zij zich niet bewust is van de voordelen van dergelijke overdrachten wanneer zij niet in staat is om erin te integreren met haar bestaande activiteiten en bedrijfscultuur. Naar aanleiding van een strategische overdracht of licentie kan de Vennootschap niet in staat zijn om de inkomsten of het specifieke netto-inkomen te verwerven die dergelijke transactie gerechtvaardigd. Elke vertraging in het aangaan van nieuwe strategische partnerschappen in verband met de productkandidaten van de Vennootschap kan de ontwikkeling en commercialisering van haar productkandidaten in bepaalde regio s en voor bepaalde indicaties vertragen. 20 JAARVERSLAG 2015