(MSD Belgium BVBA/SPRL)

Transcriptie

1 Farmaceutisch bedrijf (MSD Belgium BVBA/SPRL) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL FOSAMAX 10 mg, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING FOSAMAX 10 mg bevat 10 mg alendroninezuur overeenkomend met 13,05 mg natriumalendronaat trihydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM FOSAMAX 10 mg is beschikbaar als witte tot gebroken witte ovale tabletten van 10 mg met aan de ene zijde de code "936", de andere zijde is glad. Orale toediening. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van osteoporose bij gemenopauzeerde vrouwen ter preventie van fracturen, inclusief heupfracturen en fracturen van de wervelkolom (compressiefractuur van de wervels) (Zie Farmacologische eigenschappen voor de definitie van osteoporose). Preventie en behandeling van osteoporose geïnduceerd door glucocorticoïden bij vrouwen. Behandeling van osteoporose bij de man ter preventie van wervelfracturen (Zie Farmacologische eigenschappen voor de inclusiecriteria van de bestudeerde populatie). 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor een goede absorptie van alendronaat: FOSAMAX moet uitsluitend met plat water, strikt nuchter en tenminste een half uur vóór het eerste eten, eender welke andere drank of geneesmiddel van de dag worden ingenomen. Andere dranken (waaronder mineraalwater), voedsel en bepaalde geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat verminderen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Om de passage naar de maag te vergemakkelijken en dus het potentiële risico op lokale irritatie en slokdarmirritatie te vermijden/bijwerkingen (zie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik): FOSAMAX ingenomen worden s morgens bij het opstaan met een groot glas water.(niet minder dan 200 ml). FOSAMAX moet altijd in zijn geheel worden doorgeslikt. Patiënten dienen niet op de tablet te kauwen of deze fijn te maken of de tablet in hun mond op te laten lossen wegens de kans op orofaryngeale ulceratie. De patiënten mogen niet terug gaan liggen voordat ze het eerste voedsel van die dag hebben ingenomen, en dat mag slechts gebeuren een half uur na het innemen van het geneesmiddel. Patiënten mogen minstens 30 minuten na inname van FOSAMAX niet gaan liggen. FOSAMAX mag niet ingenomen worden s avonds bij het slapen gaan of s morgens voor het opstaan. De patiënten moeten een bijkomende hoeveelheid calcium en vitamine D krijgen als dit onvoldoende in hun voeding aanwezig is. In de klinische studies met FOSAMAX, kregen de patiënten een supplement calcium van 500 mg/dag (met in acht name van een interval van verschillende uren na de inname van FOSAMAX) (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Noch bij ouderen, noch bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 35 tot 60 ml/min) hoeft de dosering te worden aangepast. FOSAMAX wordt, gezien het gebrek aan ervaring, niet aanbevolen voor patiënten met een ernstigere nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min). Behandeling van osteoporose bij de vrouw in de postmenopause De aanbevolen dosering is 10 mg/dag. De optimale duur van behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van FOSAMAX voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer. Behandeling van osteoporose bij de man De aanbevolen dosering is 10 mg/dag. De optimale duur van behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet

2 De aanbevolen dosering is 10 mg/dag. De optimale duur van behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van FOSAMAX voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer. Preventie en behandeling van osteoporose geïnduceerd door glucocorticoïden bij vrouwen De aanbevolen dosering is 10 mg/dag. De optimale duur van behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van FOSAMAX voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer. 4.3 Contra-indicaties Afwijkingen van de oesophagus en andere factoren die de lediging van de oesophagus kunnen vertragen, zoals een strictuur of achalasie. Niet kunnen rechtop blijven of rechtop zitten gedurende ten minste een half uur. Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Hypocalciëmie (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). FOSAMAX werd niet bestudeerd bij patiënten met een creatinineklaring < 35 ml/min en mag hen niet worden toegediend. FOSAMAX is niet aangewezen bij kinderen (onder 18 jaar). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik FOSAMAX kan een lokale irritatie van de mucosa van de bovenste gastro-intestinale tractus veroorzaken. Reacties, zoals oesophagitis, oesophagale ulcera, oesophagale erosies en in zeldzame gevallen gevolgd door oesophagale stenose of perforatie, werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met FOSAMAX. In bepaalde gevallen waren deze ernstig en leidden tot hospitalisatie. Artsen dienen dus alert te zijn op tekens of symptomen die op een mogelijke oesophagale reactie wijzen en de patiënten dienen erop gewezen te worden FOSAMAX stop te zetten en een medisch advies in te winnen indien zij dysfagie, pijn bij het slikken, een retrosternale pijn of pyrosis ontwikkelen of indien deze laatste erger wordt. Het risico op ernstige oesophagale ongewenste effecten blijkt groter te zijn bij patiënten die gaan liggen nadat ze FOSAMAX hebben ingenomen en/of die er niet in slagen het in te slikken met een groot glas water en/of bij patiënten die FOSAMAX verder innemen na het ontwikkelen van symptomen die wijzen op een oesophagale irritatie. Daarom is het zeer belangrijk dat volledige doseringsinstructies worden verstrekt en deze begrepen worden door de patiënt (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening). Alhoewel uitgebreide klinische studies geen verhoging van het risico hebben aangetoond, werden er na het op de markt brengen enkele zeldzame gevallen van maag- en duodenum-ulcera gemeld, waarvan sommige ernstig en met verwikkelingen. Omdat de mogelijkheid bestaat dat FOSAMAX een irritatie van de mucosa van de bovenste gastro-intestinale tractus en een mogelijke verergering van een onderliggende aandoening veroorzaakt, moeten voorzorgen genomen worden wanneer FOSAMAX wordt toegediend aan patiënten met actieve problemen t.h.v. het bovenste gedeelte van de gastro-intestinale tractus, zoals dysfagie, een oesophagale aandoening, gastritis, duodenitis of ulcera. Deze patiënten moeten met bijzondere aandacht gevolgd worden. Om de doorgang naar de maag te vergemakkelijken en zo de mogelijkheid op een lokale irritatie of slokdarmirritatie te verminderen, dient de patiënten aangeraden te worden FOSAMAX in te slikken met een groot glas water en ook niet te gaan liggen vooraleer het eerste voedsel van de dag te hebben ingenomen; dat mag slechts gebeuren een half uur na het innemen van het geneesmiddel. De patiënten mogen niet op de tabletten kauwen of zuigen, gezien het mogelijke risico op oro-pharyngeale ulceraties. De patiënten moeten er vooral op gewezen worden hun tabletten niet in te nemen bij het slapen gaan of s morgens voor het opstaan. De patiënten dienen geïnformeerd te worden dat het niet naleven van deze instructies het risico op slokdarmproblemen kan verhogen. De patiënten dienen er op gewezen te worden dat zij, indien ze symptomen van een slokdarmaandoening ontwikkelen (zoals moeilijkheden of pijn bij het slikken, retrosternale pijn, of het optreden of erger worden van maagzuur), het innemen van FOSAMAX dienen te stoppen en hun arts moeten raadplegen. Osteonecrose van de kaak, meestal in samenhang met tandextractie en/of plaatselijke infectie met vertraagde genezing is zelden gemeld met orale bisfosfonaten (zie 4.8 Bijwerkingen). Het merendeel van de gevallen van osteonecrose van de kaak in samenhang met bisfosfonaten werd gemeld bij kankerpatiënten die een behandeling kregen met intraveneus toegediende bisfosfonaten. De gekende risicofactoren voor osteonecrose van de kaak omvatten: kankerdiagnose, geassocieerde behandelingen (vb. chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden), slechte mondhygiëne geassocieerde aandoeningen (vb. periodontale aandoening en/of voorafbestaande mondziekte, anemie, stollingsstoornissen, infectie) en roken. Patiënten die een osteonecrose van de kaak ontwikkelen moeten op gepaste wijze behandeld worden door een chirurg-stomatoloog en de stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten moet overwogen worden op basis van de evaluatie van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt. Tandheelkundige chirurgie kan de aandoening verergeren. Voor patiënten die een tandheelkundige ingreep (vb. tandextractie, tandimplantaten) moeten ondergaan, moet de behandelende arts en/of de chirurg-stomatoloog zich bij de behandeling van elke patiënt met inbegrip van een behandeling met bisfosfonaten door zijn klinisch oordeel laten leiden op basis van de evaluatie van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt.

3 Bot-, gewrichts- en/of spierpijn is gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken. Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn deze verschijnselen zelden ernstig en/of invaliderend geweest (zie 4.8 Bijwerkingen). De tijd tot het intreden van de verschijnselen varieerde van een dag tot enkele maanden na begin van de behandeling. Bij de meeste patiënten verdwenen de verschijnselen na stopzetting van de behandeling. Bij een subgroep kwamen bij een herhaalde blootstelling aan hetzelfde geneesmiddel of een ander bisfosfonaat de verschijnselen terug. Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt. Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Andere oorzaken van osteoporose dan oestrogeendeficiëntie, het ouder worden, en glucocorticoïdengebruik moeten in overweging worden genomen. Hypocalciëmie moet eerst gecorrigeerd worden vooraleer een behandeling met FOSAMAX te starten (zie 4.3 Contraindicaties). Andere aandoeningen die het mineraalmetabolisme beïnvloeden (zoals vitamine D-deficiëntie) moeten eveneens adequaat worden behandeld. Bij patiënten met deze aandoeningen moeten het serumcalcium en verschijnselen van hypocalciëmie gedurende therapie met FOSAMAX gecontroleerd worden. Door het positieve effect van FOSAMAX op de stijging van de botmineralisatie, kan er zich een zwakke asymptomatisch vermindering van serumcalcium en serumfosfaat voordoen, in het bijzonder bij patiënten die glucocorticoïden toegediend krijgen, bij wie de opname van calcium verminderd kan zijn. Het is vooral bij patiënten die glucocorticoïden nemen belangrijk om een voldoende aanvoer van calcium en vitamine D te verzekeren. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en andere tegelijkertijd oraal toegediende geneesmiddelen de absorptie van FOSAMAX zullen beïnvloeden. Daarom moeten patiënten die FOSAMAX hebben ingenomen minstens een half uur wachten voordat zij gelijk welk ander geneesmiddel oraal innemen. Geen enkele andere klinisch relevante geneesmiddelinteractie werd waargenomen. In twee klinische studies met een duur van één of twee jaar werd het gelijktijdig gebruik van HST (oestrogeen ± progestageen) en FOSAMAX bij post-meonopauzale vrouwen met osteoporose geëvalueerd. Het gelijktijdig gebruik van FOSAMAX en HST resulteerde in een grotere toename van de botdensiteit en een meer uitgesproken afname van het botmetabolisme in vergelijking met de twee behandelingen afzonderlijk. De veiligheids- en tolerantieprofielen van de combinatie waren in deze studies gelijk aan deze van de behandelingen afzonderlijk (zie 4.8 Bijwerkingen en 5.1 Farmacodynamische eigenschappen: Gelijktijdig gebruik met oestrogenen/hormonale substitutietherapie (HST)). Omdat gebruik van NSAID s gepaard gaat met gastro-intestinale irritatie, moet bij gelijktijdig gebruik met alendronaat voorzichtigheid worden betracht. Hoewel er onder de klinische studies, geen specifieke interactiestudies gedaan zijn, werd FOSAMAX toch samen met een groot aantal courant voorgeschreven geneesmiddelen gebruikt zonder klinische of ongewenste interacties. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap FOSAMAX mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. FOSAMAX werd niet bestudeerd bij zwangere vrouwen. Borstvoeding FOSAMAX werd niet bestudeerd bij vrouwen die borstvoeding geven en mag hen dus niet worden toegediend. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effecten op het vermogen om auto te rijden of machines te bedienen.echter, bepaalde bijwerkingen die met FOSAMAX gemeld zijn, kunnen van invloed zijn op het vermogen van een patiënt om auto te

4 rijden of machines te bedienen. De reactie op FOSAMAX verschilt van persoon tot persoon (zie 4.8 Bijwerkingen). 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen zijn in klinisch onderzoek of sinds de introductie van het geneesmiddel gemeld: Vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) inclusief incidentele gevallen. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria en angio-oedeem. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zelden: symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met predisponerende aandoeningen (zie rubriek 4.4). Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: hoofdpijn. Oogaandoeningen: Zelden: uveitis, scleritis, episcleritis. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, winderigheide, oesofagusulcus*, dysfagie*, opgezette buik, zure reflux. Soms: misselijkheid, braken, gastritis, oesofagitis*, oesofageale erosies*, melena. Zelden: oesofagusstrictuur*, orofaryngeale ulceratie*, bovenste-gi-pub's (perforaties, ulcera, bloedingen) (zie rubriek 4.4). *Zie rubrieken 4.2 en 4.4 Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: uitslag, pruritus, erytheem. Zelden: uitslag met lichtgevoeligheid. Zeer zelden en incidentele gevallen: incidentele gevallen van ernstige huidreacties waaronder Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: musculoskeletale pijn Zelden: Osteonecrose van de kaak is gemeld bij patiënten die met bisfosfonaten werden behandeld. De meeste meldingen betreffen kankerpatiënten, maar zulke gevallen zijn ook gemelg bij patiënten die werden behandeld wegens osteoporose. Osteonecrose van de kaak hangt meestal samen met tandextractie en/of lokale infectie (waaronder osteomyelitis). Een diagnose kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte monghygiëne en roken worden ook als risicofactor beschouwd; ernstige musculoskeletale (zie rubriek 4.4). Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Zelden: voorbijgaange symptomen als bij een acutefasereactie (myalgie, malaise en zelden, koorts), vaak bij instelling van de behandeling. Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn de volgende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): Zenuwstelselaandoeningen: Duizeligheid,, dysgeusie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: vertigo. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Gewrichtszwelling, atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie, perifeer oedeem. Laboratoriumbevindingen In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaange verlagingen van het serumcalcium en fosfaat

5 waardenomen bij ongeveer 18 resp. 10% van de patiënten die alendronaat 10 mg/dag gebruikten versus ongeveer 12 en 3% van hen die placebo gebruikten. De incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8 mg/dl (2 mmol/l) en het serumfosfaat naar 2 mg/dl (0,65 mmol/l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Er zijn geen specifieke gegevens over de behandeling van een overdosis met FOSAMAX. Een orale overdosis kan hypocalciëmie, hypofosfatiëmie en bijwerkingen op het bovenste deel van het maag-darmkanaal, zoals spijsverteringsstoornissen, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of een ulcus tot gevolg hebben. Melk of antacida zouden moeten ingenomen worden om alendronaat te binden. Gezien het risico op slokdarmirritatie moet braken niet worden opgewekt en moet de patiënt volledig rechtop blijven. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bisfosfonaat, voor de behandeling van botziekten ATC-code: M05B A04 Alendronaat is een bisfosfonaat. Bij dieronderzoek bleek dat alendronaat zich bij voorkeur concentreert in gebieden waar botresorptie plaatsvindt, met name in de nabijheid van de osteoclasten. Het remt de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak zonder een direct effect op de botvorming. Omdat botvorming en botafbraak aan elkaar gekoppeld zijn, vermindert ook de botvorming, maar in mindere mate dan de afbraak, waardoor de botmassa progressief toeneemt. Tijdens blootstelling aan alendronaat wordt er normaal bot gevormd dat alendronaat in zijn matrix opneemt waar het farmacologisch inactief is. Bijgevolg moet alendronaat op continue wijze worden toegediend om de osteoclasten ter hoogte van de nieuwe resorptie-oppervlaktes te onderdrukken. De remming welke alendronaat op de resorptie en op de mineralisatie van het bot uitoefent, werd vergeleken bij ratten tijdens de groeiperiode. De laagste dosis alendronaat die de botmineralisatie verstoort (met osteomalacie als gevolg) is 6000 keer de dosis die nodig is om de resorptie te remmen. Deze resultaten wijzen er op dat het zeer onwaarschijnlijk is dat alendronaat bij therapeutische doses osteomalacie induceert. Osteoporose bij de vrouw in de postmenopause Osteoporose wordt gekenmerkt door een lage botmassa met als gevolg daarvan een toegenomen risico op fracturen, meestal van wervels, heup of pols. Osteoporose komt bij zowel mannen als vrouwen voor, doch voornamelijk bij vrouwen na de menopauze, wanneer de botturnover toeneemt en de botafbraak groter is dan de botvorming, waardoor er een verlies van botmassa optreedt. Postmenopauzale osteoporose kan bevestigd worden door een lage botmassa (bijvoorbeeld: meer dan 2,5 standaarddeviaties beneden het gemiddelde bij vrouwen voor de menopauze (T-score)) of door een voorgeschiedenis van fracturen ten gevolge van botfragiliteit. Vrouwen in de menopause met een verhoogd risico om osteoporose te ontwikkelen zijn vaak te herkennen aan een tengere lichaamsbouw, een familiale voorgeschiedenis van osteoporose, vroegtijdige menopause en een matig lage botmassa (gedefinieerd als minerale botdensiteit, gemeten ter hoogte van de wervelkolom of van het totale gebied van de heup of de zone van de femurhals, die zich situeert tussen de standaarddeviaties 1 en 2,5 (T-score) vergeleken met een jonge populatie). Het dagelijks toedienen van alendronaat aan gemenopauzeerde vrouwen bracht biochemische veranderingen teweeg die wijzen op een dosis-afhankelijke inhibitie van de botresorptie; deze veranderingen omvatten een vermindering van de calciurie, en van urinaire merkers van de afbraak van botcollageen (waaronder hydroxyproline, desoxypyridinoline en crosslinked N-telopeptiden van type I-collageen). Na het stopzetten van alendronaat keerden de waarden van deze biochemische parameters reeds na 3 weken terug tot ongeveer hun uitgangswaarden, en dit ondanks de lange retentie van alendronaat in het skelet. Bij langdurige behandeling (tot 5 jaar) verminderde FOSAMAX, aan een dosis van 10 mg per dag, de urinaire excretie van merkers van de botresorptie, waaronder desoxypyridinoline en crosslinked N-telopeptiden van type I-collageen, respectievelijk met ongeveer 50-en 70%, zodat waarden bereikt werden vergelijkbaar met deze bij gezonde premenopauzale vrouwen. Gelijkaardige verminderingen werden gezien in studies over preventie van osteoporose bij patiënten behandeld met FOSAMAX 5 mg/dag. De vermindering van de graad van botresorptie, door deze merkers aangetoond, was al na de eerste maand manifest en bereikte na drie tot zes maanden een plateau; dat werd gedurende de

6 gehele duur van de behandeling met FOSAMAX gehandhaafd. In studies aangaande de behandeling van osteoporose verlaagde FOSAMAX 10 mg/dag de merkers van de botvorming, serum-osteocalcine en botspecifieke serum-alkalische fosfatasen met ongeveer 50% en de totale serum alkalische fosfatasen met ongeveer 25 à 30%, om zo na 6 tot 12 maanden een plateau te bereiken. In studies over preventie van osteoporose verlaagde FOSAMAX 5 mg/dag het serumosteocalcine en de totale serum-alkalische fosfatasen met respectievelijk ongeveer 40 % en 15 %. Behandeling van osteoporose Invloed op de minerale botdensiteit. De doeltreffendheid van FOSAMAX 10 mg, éénmaal daags toegediend aan postmenopauzale vrouwen met osteoporose, werd aangetoond in vier klinische studies welke twee tot drie jaar duurden. In de twee grootste studies, uitgevoerd volgens vrijwel identieke protocols, werden patiënten onderzocht met of zonder vertebrale fracturen en met een minerale botdensiteit van de lumbale wervels minstens 2,5 standaarddeviaties lager dan de gemiddelde maximale botmassa bij jonge personen. Bij patiënten die dagelijks 10 mg FOSAMAX kregen, was de gemiddelde toename van de minerale botdensiteit van de lumbale wervelkolom, femurhals en trochanter, na drie jaar behandelen en berekend op de samengevoegde gegevens uit de twee studies, respectievelijk 8,82 %, 5,90 % en 7,81 % (procentueel verschil in vergelijking met placebo). Deze toename was in vergelijking met zowel de uitgangswaarden als placebo voor elk meetpunt zeer significant en dit in elke studie. Ook nam de minerale botdensiteit van het gehele skelet significant toe in de twee studies, wat erop wijst dat de toename in botmassa van de wervelkolom en de heup niet optreden ten koste van andere skeletdelen. De toename in minerale botdensiteit was al na drie maanden behandeling manifest en hield gedurende de gehele behandelingsperiode van drie jaar aan. Tijdens een verlenging van deze studies met twee jaar, toonde behandeling met FOSAMAX 10 mg/dag een aanhoudende, doch bescheiden stijging aan van de minerale botdensiteit van de lumbale wervels en van de trochanter; de minerale botdensiteit ter hoogte van de femurhals, de voorarm en het gehele skelet bleef behouden. Bij gemenopauzeerde vrouwen had FOSAMAX eenzelfde doeltreffendheid onafhankelijk van leeftijd, ras, uitgangswaarden van het botmetabolisme, nierfunctie en gelijktijdig gebruik van verschillende types andere geneesmiddelen. De invloed van het stopzetten van de behandeling werd onderzocht bij gemenopauzeerde patiënten met osteoporose die gedurende één tot twee jaar met FOSAMAX behandeld waren. Na het stopzetten van de behandeling keerde het botmetabolisme langzaam terug tot de aanvangswaarden en nam de minerale botdensiteit (MBD) niet verder toe, hoewel geen toename van het botverlies werd vastgesteld. Uit deze gegevens blijkt dat een dagelijkse toediening van FOSAMAX continu moet gebeuren om een progressieve toename van de botmassa te verkrijgen. Invloed op de incidentie van fracturen. Twee studies werden uitgevoerd bij gemenopauzeerde vrouwen met osteoporose, waarvan 80% geen wervelfracturen had bij opname in de studie. Na een behandelingsduur van drie jaar toonde een statistische analyse van de samengevoegde gegevens voor verschillende doseringen van FOSAMAX (5, 10 en 20 mg) een statistisch significante reductie met 48 % aan van het aantal enkelvoudige of meervoudige wervelfracturen bij de met FOSAMAX behandelde patiënten(fracturen bij 3,2 % van de patienten), vergeleken met de patiënten behandeld met placebo (fracturen bij 6,2 % van de patiënten). De studie Fracture Intervention Trial (FIT) bestond uit twee placebo-gecontroleerde studies: één studie met een duur van 3 jaar bij 2027 patiënten die bij inclusie in de studie al minstens één compressiefractuur thv de wervels hadden, en een tweede studie met een duur van 4 jaar bij 4432 patiënten zonder wervelfractuur op het ogenblik van inclusie maar met een lage minerale botdensiteit en waarvan 37% aan osteoporose leed, volgens de volgende definitie: een uitgangswaarde van de MBD ter hoogte van de femurhals tenminste 2,5 standaarddeviaties lager dan het gemiddelde bij jonge volwassen vrouwen. In beide FIT studies verminderde FOSAMAX de incidentie van één of meerdere wervelfracturen met 48%, de incidentie van meerdere wervelfracturen met 87%, van pijnlijke wervelfracturen met 45%, van om het even welke pijnlijke fractuur met 31% en van heupfracturen met 54%, en dit bij alle patiënten die aan osteoporose leden. Bothistologie Uit histologisch onderzoek van het bot bij 270 postmenopauzale patiënten met osteoporose die waren behandeld met FOSAMAX aan een dosis van 1 tot 20 mg/dag gedurende één, twee of drie jaar bleek de mineralisatie en de structuur van het bot normaal te zijn en ook de botturnover ten opzichte van placebo verminderd, zoals verwacht werd. Deze gegevens, evenals de normale bothistologie en de toegenomen botweerstand waargenomen bij vrouwelijke, geovariëctomiseerde en gedurende lange tijd met alendronaat behandelde ratten en bavianen, wijzen erop dat het bot aangemaakt tijdens een behandeling met FOSAMAX van normale kwaliteit is. Gelijktijdig gebruik met oestrogenen/hormonale substitutietherapie (HST) Het effect op de minerale botdensiteit (MBD) van een dagelijkse inname van 10 mg FOSAMAX en van geconjugeerde oestrogenen (0,625 mg/dag), hetzij alleen toegediend, hetzij samen, werd geëvalueerd aan de hand van een studie met een duur van 2 jaar, bij gemenopauzeerde vrouwen met osteoporose en een voorgeschiedenis van hysterectomie. Na twee jaar was de toename van de minerale botdensiteit ter hoogte van de lendenwervels significant groter bij een gelijktijdige toediening (8,3%) dan wanneer ofwel oestrogenen, ofwel FOSAMAX alleen werden toegediend (6% in elke groep). In studie met een duur van 1 jaar bij gemenopauzeerde vrouwen met osteoporose werd de invloed geëvalueerd op de MBD van een toevoeging van stabiele doses FOSAMAX (sinds minstens 1 jaar toegediend) aan HST (oestrogeen ± progestageen). Toevoeging van 10 mg FOSAMAX per dag aan HST toonde na 1 jaar een significant grotere toename aan

7 van de MBD ter hoogte van de lendenwervels (3,7%) dan deze bekomen met HST alleen (1,1%). In deze studies werd een significante toename of een gunstige evolutie vastgesteld van de MBD in de groep die een gecombineerde behandeling onderging in vergelijking met de groep die alleen HST kreeg en dit ter hoogte van de heup als geheel, van de femurhals en van de trochanter. Op het niveau van de totale MBD werd geen significant effect gezien. Behandeling van osteoporose bij de man Hoewel osteoporose minder vaak voorkomt bij de man dan bij gemenopauzeerde vrouwen, treedt een aanzienlijk gedeelte van fracturen ten gevolge van osteoporose op bij deze groep. De prevalentie van misvormingen ter hoogte van de wervels blijkt vergelijkbaar te zijn voor beide geslachten. De behandeling van osteoporose bij de man met 10 mg FOSAMAX per dag gedurende twee jaar reduceerde de urinaire excretie van cross-linked N-telopeptiden van collageen type I met ongeveer 60% en deze van botspecifiek alkalisch fosfatase met ongeveer 40%. De doeltreffendheid van 10 mg FOSAMAX per dag bij osteoporotische mannen (31 tot 87 jaar oud; gemiddeld 63 jaar oud) werd aangetoond aan de hand van een studie van twee jaar. Osteoporose bij de man kan gedefiniëerd worden als: 1) een MBD T-score -2 voor de femurhals en -1 voor de wervelkolom, ofwel 2) antecedent van een osteoporotische fractuur en een MBD T-score -1 voor de femurhals. Na twee jaar en in vergelijking met de placebo-groep, bedroeg de gemiddelde toename van de MBD bij mannen die dagelijks 10 mg FOSAMAX hadden ingenomen 5,3% voor de lendenwervels, 2,6% voor de femurhals, 3,1% voor de trochanter en 1,6% voor het volledige skelet (alle p-waarden 0,001). FOSAMAX was doeltreffend, onafhankelijk van de leeftijd, ras, functie van de gonaden, initieel botmetabolisme of basale MBD. Bij de man reduceert een dagelijkse inname van 10 mg FOSAMAX, op dezelfde wijze als reeds aangetoond met studies op een veel grotere schaal bij gemenopauzeerde vrouwen, de incidentie van een nieuwe wervelfractuur (aangetoond met kwantitatieve radiografie)en dit in vergelijking met placebo (respectievelijk 0,8 versus 7,1%; p = 0,017). Op dezelfde wijze was ook de verkleining van de gestalte minder uitgesproken (respectievelijk 0,6 versus 2,4 mm; p = 0,022). Osteoporose geïnduceerd door glucocorticoïden Twee klinische studies met elk een duur van 1 jaar hebben de doeltreffendheid aangetoond van FOSAMAX 5 mg en 10 mg (bij één van de studies werd eveneens een dosis van 2,5 mg FOSAMAX per dag gebruikt), éénmaal per dag toegediend bij mannen of vrouwen die glucocorticoïden kregen toegediend (ten minste 7,5 mg/dag prednisone of het equivalent hiervan). De patiënten kregen eveneens calciumsupplementen en vitamine D. Bij patiënten die FOSAMAX 5 mg/dag hadden gekregen, bedroegen de gemiddelde stijgingen van de minerale botdensiteit van de lumbale wervels, de femurhals en de trochanter na 1 jaar en volgens de samengevoegde gegevens van de beide studies, respectievelijk 2,4 %, 2,2 % en 1,6 % (procentueel verschil in vergelijking met placebo). Bij gemenopauzeerde vrouwen die geen oestrogeentherapie kregen, was deze stijging (vergeleken met placebo) met FOSAMAX 10 mg/dag hoger dan deze verkregen met FOSAMAX 5 mg/dag ter hoogte van de lumbale wervels (4,1 % vs 1,6 %), en van de trochanter (2,8 % vs 1,7 %). FOSAMAX heeft zijn doeltreffendheid bewezen, onafhankelijk van de dosis of behandelingsduur van de glucocorticoïden, de leeftijd van de patiënten (< 65 jaar of 65 jaar), ras (Kaukasisch of andere), geslacht, onderliggende pathologie, minerale botdensiteit of uitgangswaarde van het botmetabolisme en het gelijktijdig gebruik van verschillende types van regelmatig gebruikte geneesmiddelen. De meerderheid van de patiënten die aan deze studies hebben deelgenomen en die hun behandeling met minstens 7,5 mg prednisone per dag of een equivalent hiervan voortzetten, namen deel aan een verlenging van de studie met een duur van 1 jaar. In vergelijking met placebo, en na 2 jaar behandeling nam de vertebrale MBD, onder behandeling met FOSAMAX 5 en 10 mg/dag, toe met respectievelijk 3,7 en 5,0%. In vergelijking met placebo werd eveneens een significante toename van de MBD gezien ter hoogte van de femurhals, de trochanter of het volledig lichaam. Na 1 jaar vertoonden 2,3% van de patiënten, behandeld met 5 of 10 mg FOSAMAX per dag (gehergroepeerde gegevens), een nieuwe wervelfractuur, tegenover 3,7% van de patiënten behandeld met placebo (niet significant verschil). Evenwel, in de populatie die gedurende twee jaar werd gevolgd, verminderde de behandeling met FOSAMAX (gegevens met betrekking tot de dosis gehergroepeerd: 5 of 10 mg gedurende twee jaar of 2,5 mg gedurende 1 jaar en daarna 10 mg in de loop van het volgende jaar) op significante wijze de incidentie van patiënten met een nieuwe wervelfractuur (FOSAMAX 0,7%; placebo 6,8%). De bothistologie was normaal bij 49 patiënten bij wie na 1 jaar een biopsie werd uitgevoerd en die behandeld werden met dosissen FOSAMAX tot 10 mg/dag. 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie In vergelijking met een referentiedosis intraveneus toegediend is de gemiddelde biologische beschikbaarheid van alendronaat na orale toediening ongeveer 0,7% voor doses die variëren van 5 tot 40 mg en die na een nacht op nuchtere maag en twee uur voor een standaardontbijt worden toegediend. De biologische beschikbaarheid na orale toediening bij de man was gelijkaardig aan deze waargenomen bij de vrouw (0,6 %). Toediening van alendronaat één uur of een half uur voor een standaardontbijt geeft een gelijke vermindering van de biologische beschikbaarheid (ongeveer 40%). In de osteoporosestudies bleek FOSAMAX doeltreffend wanneer het tenminste 30 minuten vóór de eerste voedsel- of drankinname van de dag werd ingenomen. Als alendronaat tijdens of tot twee uur na een standaardontbijt wordt toegediend, is de biologische beschikbaarheid verwaarloosbaar. Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of sinaasappelsap vermindert de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60 %.

8 Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers van prednisone (20 mg drie maal per dag gedurende 5 dagen), was de biologische beschikbaarheid van alendronaat niet significant gewijzigd (FOSAMAX alleen : 0,73 % ; FOSAMAX + prednisone : 0,87 %). Distributie Studies bij ratten tonen aan dat alendronaat, na toediening van 1mg/kg IV eerst in de weke weefsels terecht komt, maar daarna snel naar het bot wordt herverdeeld of in de urine uitgescheiden. Het gemiddelde 'steady state'-verdelingsvolume, exclusief bot, bedraagt bij de mens ten minste 28 liter. De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de analytische detectiegrens (< 5 ng/ml). De eiwitbinding in het plasma bij de mens is ongeveer 78%. Metabolisatie Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd, noch bij de mens noch bij het dier. Eliminatie Na een éénmalige intraveneuze dosis van 14 C-alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50% van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden. Er werd weinig of geen radioactiviteit in de feces teruggevonden. Na een intraveneuze dosis van 10 mg is de renale klaring van alendronaat 71 ml/min. Binnen de zes uur na intraveneuze toediening daalt de plasmaconcentratie met meer dan 95%. De terminale eliminatiehalfwaardetijd bij de mens wordt op meer dan tien jaar geschat, wat een maat is voor de vrijmaking van alendronaat uit het skelet. Bij ratten wordt alendronaat niet door het zure of basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden. Het is daarom niet te verwachten dat alendronaat de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal verstoren. Preklinische studies tonen aan dat de fractie van het geneesmiddel die niet in het bot wordt opgenomen snel in de urine wordt uitgescheiden. Bij dieren werd geen aanwijzing van een saturatie van de botopname gevonden in een langdurige studie met herhaalde intraveneuze toedieningen gaande tot een totale dosis van 35 mg/kg. Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren, de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met nierinsufficiëntie verminderd zal zijn. Daarom valt bij patiënten met nierinsufficiëntie een iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten (zie Posologie en wijze van gebruik). 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijn cellulose, watervrij lactose, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat en carnaubawas. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 36 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar FOSAMAX bij kamertemperatuur (15-30 C). 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakkingen van 28, 84 en 98 tabletten; éénheidsblisterverpakking van 28 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht Instructies voor gebruik Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MSD Belgium BVBA/SPRL Lynx Binnenhof, 5 B-1200 Brussel Tel: 0800/ /+32(0) dpoc_belux@merck.com 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM VAN EERSTE VERLENING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING FOSAMAX 10 mg: 11/04/ /03/ DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

9 03/2015 ATC5 rangschikking Klasse M05BA04 Omschrijving SKELETSPIERSTELSEL MIDDELEN VOOR DE BEHANDELING VAN BEENDERZIEKTEN MIDDELEN MET INVLOED OP DE BOTSTRUCTUUR EN -MINERALISATIE BISFOSFONATEN ALENDRONINEZUUR Prijs Naam Verpakking CNK Prijs Tb Type FOSAMAX 10 mg 28 TABL 10MG ,80 O Bf Origineel FOSAMAX 10 mg 98 TABL 10MG ,00 D Origineel