Derde Masterclass Thoracale Oncologie

Transcriptie

1 Derde Masterclass Thoracale Oncologie Bijwerkingen van het opstarten van immunotherapie en targeted therapie Managing toxicity Thomas Malfait Longziekten (7K12IE) endoscopische eenheid (3K12IE) Brigitte Beque verpleegkundig consulent Zorgprogramma Oncologie (pneumo en urologie) Outline - Agenda Targeted therapy TKI s Immunotherapy Real life casussen Discussie eigen ervaringen 2 1

2 3 Golden bullet / bull s eye Paul Erlich ( ) Histological chemist Concept (+/- 1900) : Selectively staining tissues for histological examination, and in particular, selectively staining bacteria. If a compound could be made that selectively targeted for a disease -causing organism then a toxin for that organism could be delivered along with the agent of selectivity. Hence, a "magic bullet" would be created that killed only the organism targeted. Result : Salvarsan : first drug targeted against a specific pathogen (syphilis) => +/ The concept of a "magic bullet" was to some extent realized by the invention of monoclonal antibodies as they provide a very specific binding affinity

3 5 6 3

4 Targeted therapy Immuno-oncology 7 Bijwerkingen van het opstarten van immunotherapie en targeted therapie - Managing toxicity TYROSINE KINASE INHIBITOREN 8 4

5 DRIVER mutation A mutation that gives a selective advantage to a clone in its microenvironment, through either increasing : survival reproduction. Driver mutations tend to cause clonal expansions

6 11 22/04/

7 22/04/ Mab s Nib s 22/04/

8

9 TKI : therapeutische effecten Iressa (Gefitinib) Tarceva (Erlotinib) Geotrif (Afatinib) 17 Body System Infections and infestations Metabolism and nutrition disorders Nervous system disorders Paronychia 1 Very common ( 1/10) Decreased appetite Cystitis Common ( 1/100 to <1/10) Dehydration Hypokalaemia Dysgeusia Eye disorders Conjunctivitis Dry eye Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Epistaxis Rhinorrhoea Keratitis Uncommon ( 1/1,000 to < 1/100) Interstitial lung disease Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions Investigations 2010 Universitair Ziekenhuis Gent Diarrhoea Stomatitis 2 Rash 3 Dermatitis acneiform 4 Pruritus 5 Dry skin 6 Dyspepsia Cheilitis Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome Muscle spasms Renal impairment/ Renal failure Pyrexia Weight decreased 18 9

10 EGFR-receptoren zijn aanwezig in andere weefsels dan de tumor EGFR-remmers Huidcellen Cellen van het maag-darmstelsel Bijwerkingen Bijwerkingen 1 : Acneïforme dermatitis (tot 80%) Pruritus Droge huid Paronychia Alopecia Hypertrichose Gastro-intestinale bijwerkingen 2 : Diarree (meest voorkomend) Braaknijgingen Braken Stomatitis Slijmvliesontsteking Uitdroging 1. Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6): Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6): Expression of EGFR in healthy epidermis. EGFR is expressed on the cell membrane of the basal cells and in the more superficial cells that are undergoing terminal differentiation /images?imageId=gr1&sectionType=green&hasDownload ImagesLink=true Related-Skin-Toxicity/Healthcare- Professionals/Background-Research/Pathophysiology 20 10

11

12 Acneïforme rash Meest voorkomende huidreactie onder de doelgerichte therapieën met EGFR inihibitoren. Mannelijke patiënten en/of patiënten jonger dan 50 jaar groter risico om een acneïforme rash te ontwikkelen 7-10 dagen na starten Oppervlakkige huidinflammatie in de huidregio s met veel talgklieren (hoofdhuid, gezicht, borststreek en bovenrug). Acneïforme rash onderscheidt zich van de klassieke acné door de afwezigheid van meeëters Dosisafhankelijk, regressie spontaan op of na stopzetten van de behandeling

13 Grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Description Papules or pustules, or both, covering less than 10% of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness Papules or pustules, or both, covering 10%-30% of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness Associated with psychosocial impact Limits intrumental activities of daily living Papules or pustules, or both, covering more than 30% of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness Limits self-care activities of daily living Associated with local superinfection, with oral antibiotics indicated Papules or pustules, or both, covering any percentage of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness and which are associated with extensive superinfection, with intravenous antibiotics indicated Life-threatening consequences Death Adapted from the 2010 Common Universitair Terminology Ziekenhuis Gent Criteria for Adverse Evens vs

14 Graad 1 Papels en/of pustels bedekken < 10% lichaamsoppervlak. Dit gaat al dan niet gepaard met symptomen van jeuk, gevoeligheid of een brandend gevoel 27 Graad 2 Papels en/of pustels bedekken 10-30% lichaamsoppervlak. Dit gaat al dan niet gepaard met symptomen van jeuk, gevoeligheid of een brandend gevoel; beperking van de instrumentele ADL 28 14

15 Graad 3 Papels en/of pustels bedekken >30% lichaamsoppervlak. Dit gaat al dan niet gepaard met symptomen van jeuk, gevoeligheid of een brandend gevoel; beperking van de zelfzorg ADL 29 Acneïforme rash LOKAAL SYSTEMISCH Graad 1 Metronidazol 1% crème 2 x daags* OF Rozex crème 60g 2 x daags Minocycline 100 mg/dag OF Lymecycline 300mg/dag** Graad 2 Metronidazol 1% crème 2 x daags OF Rozex crème 60g 2 x daags Minocycline 100 mg 2 x daags OF Lymecycline 2 x 300mg/dag Graad 3 Metronidazol 1% crème 2 x daags OF Rozex crème 60g 2 x daags Minocycline 100 mg 2 x daags OF Lymecycline 2 x 300mg/dag 30 15

16 Acneïforme rash Huidtoxiciteit Aanpassing Graad 1 Graad 2 Geen dosisaanpassing Geen dosisaanpassing Graad 3 Overweeg onderbreking therapie, maar doorgaans snelle respons op dermatologische behandeling na 1 week. Indien geen respons, onderbreking therapie. Een doorverwijzing naar de dermatoloog is steeds aangewezen

17 Acneïforme rash Doorverwijzing? na 1 week geen respons op de behandeling tekenen van necrose, blaarvorming, purperen letsels, petechiën moeilijke classificatie/diagnose van de huidreactie Verergering van de symptomen onder behandelin Cave surinfectie: AB en evt hospitalisatie Jeuk en irritatie => Fenistil (cave sedatie). Pijn => Paracetamol (IN/6h) of Tradonal (IN/4h) 33 In de fase 2- en fase 3-studies werd een laag aantal definitieve stopzettingen van de behandeling met Giotrif (afatinib) vastgesteld, dankzij preventieve maatregelen en een efficiënte opvolging van bijwerkingen. Aantal definitieve stopzettingen Startdosis: 40mg/dag Huiduitslag/acne 1.5% Diarree 3.9% Aantal en tijdstip van de dosisverlaging Vermindering van 40 naar 30mg: 40% van de patiënten De meerderheid van de eerste dosisverlagingen vonden plots plaats binnen de eerste twee maanden van de behandeling. Vermindering van 30 naar 20mg: 25% van de patiënten (die gestart zijn met 40mg) * LUX-lung 3 en LUX-lung 6 studies 1. Data on file (U ). Boehringer Ingelheim 2012., 2. Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6): Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):

18 Xerosis INCIDENTIE: 34% (CHEMO) 100% (TARGET) (LACOUTURE, 2015) ALGEMENE HUIDZORG HUIDBARRIÈRE INTACT HOUDEN GOEDE HYDRATATIE, MINDER JEUK, MINDER INFECTIES OPTEER VOOR LOTION OF CRÈME IPV GEL OLIE IN WATER (MILDE DROGE HUID) WATER IN OLIE (MATIG TOT ERNSTIG DROGE HUID)

19 Xerosis 37 Xerosis 38 19

20 Xerosis

21 Kloven / Fissuren Extreem droge huid verdunde epidermis ruptuur in de huid of kloof optreden. Vingertippen, de voethiel en knokels. Laattijdige nevenwerking - ten vroegste na enkele weken Pijnlijk en kunnen de dagelijkse levensactiviteiten zoals grijpen en wandelen ernstig beperken. Een graad 3 of meer stelt zich sporadisch (slechts 3%). 41 FISSUREN 42 21

22 43 Kloven / Fissuren : preventie Neutrale handcrème op dagelijkse basis (bv. ureum 5% in lipofiele crème) wanneer xerose voorkomt Preventie van xerose Langdurig baden in warm water te mijden, Beschermend schoeisel te dragen, Handschoenen voor huishoudelijk werk in water, Blootstelling aan agressieve producten te voorkomen (bv. neutrale zeep of doucheolie gebruiken), Overmatige hyperkeratose (bv. op de hielen) preventief behandelen. Herhaaldelijke frictie op de vingertippen, tenen of hielen kan worden vermeden door middel van passend schoeisel of bescherming van de vingertippen

23 Kloven / Fissuren : curatie Herstel van de epidermis meermaals per dag vette anti-klovenzalf zoals uierzalf, lipofiele crème, Bariéderm of Cicaplast Baume (bv. na wassen handen). Ook verzachten door s avonds gedurende 30 minuten propyleenglycol 50% in water of cetomacrogol (magistraal) aan te brengen, afgedekt onder een folie. Vervolgens salicylzuur 10% in vaseline (echter niet aanbrengen op diepe fissuren omwille van erosief effect) om een afschilfering van de hoornlaag van de huid te bekomen met sneller herstel van de huid 45 Kloven / Fissuren : symptomatisch Hydrocolloïd verband voor het comfort van de patiënt (bv. Compeed of Comfeel ). Beperkt echter wel de mogelijkheden om de huid te emolliëren. Katoenen sokken en goed passend schoeisel zijn aangewezen ingeval fissuren op de voet. De pijnbehandeling van fissuren verloopt volgens de stappen van de klassieke pijnladder

24 Nagelveranderingen 47 Paronychia Inflammatie laterale of proximale nagelwal of nagelriem. Roodheid en zwelling en kan subjectief bijzonder gevoelig en pijnlijk zijn Laattijdige en minder voorkomende (10%-20%) Na 2 of meerdere maanden Ingegroeide nagel al dan niet met de aanwezigheid van etter en dikwijls ook bloed. Kan aanleiding geven tot een pyogeen granuloom

25 Paronychia 49 Paronychia : preventie Algemene huidzorgmaatregelen Inspecteer de handen en voeten Knip de nagels steeds recht af (ipv rond) en niet te kort. Vermijd herhaaldelijk frictie of druk op de nagel. Een verstevigende, voedende nagellak is aanbevolen ingeval van broze nagels of mag preventief worden aangewend. Vermijd wondjes, het verwijderen of intrekken van de nagelriem. Draag goed passend, los schoeisel met katoenen kousen. Algemeen preventieve maatregelen tegen droge huid 50 25

26 Paronychia : curatie Behandelingsmogelijkheden van paronychia zijn beperkt en dikwijls weinig bevredigend

27

28 Enkele maatregelen om de huid te beschermen Hydrateer de huid 1 keer per dag met hydraterende crèmes Gebruik overvette zeep en doucheolie Vermijd te warm water, parfum en lotions met alcohol 55 Enkele maatregelen om de huid te beschermen Bescherm de huid tegen de zon en gebruik crèmes met een hoge beschermingsfactor (SPF 30) Vermijd bepaalde behandelingen tegen acne vraag advies aan de specialist 56 28

29 Enkele maatregelen om de nagels te beschermen Knip de nagels niet te kort Vermijd knellende schoenen 57 EGFR inhibitor skin toxicity treatment scheme Skin Toxicity None Treatment Recommendation General measures (cfr supra) Acneiform eruption Mild (Gr I) Metronidazol cream bid Moderate (Gr II) Metronidazol cream bid Minocyclinie100mg qd Severe ( Gr III) Saline compresses 15min bid Metronidazole cream up to 5/d Minocycline 200mg/d Add cetirizine 10mg for itch Add cefuroxim axetil 500mg bid for S. aureus superinfection Xerosis Eczema Fissures Eomllients Weak topical corticosteroids Propyleneglycol 50% in water 30 minutes under occlusion qd Salicylic acid 10% ointment qd Paronychia Antiseptic soaks bid Paste containing potent steroid, antiseptic and antifungal bid Pyogenic granuloma -> local silver nitrate 58 29

30 EGFR-receptoren zijn aanwezig in andere weefsels dan de tumor EGFR-remmers Huidcellen Cellen van het maag-darmstelsel Bijwerkingen Bijwerkingen 1 : Acneïforme dermatitis (tot 80%) Pruritus Droge huid Paronychia Alopecia Hypertrichose Gastro-intestinale bijwerkingen 2 : Diarree (meest voorkomend) Braaknijgingen Braken Stomatitis Slijmvliesontsteking Uitdroging 1. Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6): Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6): Diarree 60 30

31 In de fase 2- en fase 3-studies werd een laag aantal definitieve stopzettingen van de behandeling met Giotrif (afatinib) vastgesteld, dankzij preventieve maatregelen en een efficiënte opvolging van bijwerkingen. Aantal definitieve stopzettingen Startdosis: 40mg/dag Huiduitslag/acne 1.5% Diarree 3.9% Aantal en tijdstip van de dosisverlaging Vermindering van 40 naar 30mg: 40% van de patiënten De meerderheid van de eerste dosisverlagingen vonden plots plaats binnen de eerste twee maanden van de behandeling. Vermindering van 30 naar 20mg: 25% van de patiënten (die gestart zijn met 40mg) * LUX-lung 3 en LUX-lung 6 studies 1. Data on file (U ). Boehringer Ingelheim 2012., 2. Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6): Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6): The pathophysiological mechanism of TKI drug-induced diarrhea remains unclear. A plausible explanation can be derived from the occurrence of secretory diarrhea excessive chloride secretion deficient sodium absorption. In the normal colon, sodium absorption and chloride secretion are stimulated directly by intracellular messengers such as cyclic AMP and intracellular calcium. EGFR is frequently overexpressed in gastrointestinal normal mucosa. There is evidence that EGFR is a negative regulator of chloride secretion. Uribe JM et al. (1996) Epidermal growth factor inhibits calcium-dependent chloride secretion in T84 human colonic epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol 271:

32 Stephen J. Keely, Kim E. Barrett American Journal of Physiology - Cell Physiology Published 1 February 2003 Vol. 284 no. 2, C339-C348 DOI: /ajpcell Grade Description Grade 1 Increase of fewer than 4 stools per day over baseline Grade 2 Increase of 4 6 stools per day over baseline Grade 3 Increase of 7 or more stools per day over baseline Incontinence Hospitalization indicated Limits self-care activities of daily living Grade 4 Urgent intervention indicated Life-threatening consequences Grade 5 Death Adapted from the Common Terminology Criteria for Adverse Evens vs

33 Giotrif (afatinib) en het behandelen van diarree Afatinib kan diarree veroorzaken laxeermiddelen niet meer innemen vanaf de start van de behandeling met Giotrif (afatinib) Een wijziging in het stoelgangspatroon is abnormaal: een toename van het aantal, meer vloeibare of een wijzigingen in het aspect van de ontlastingen men moet dus het aantal ontlastingen per dag kennen Men moet steeds loperamide-tabletten bij zich hebben 65 Elke cirkel komt overeen met een (vloeibare) stoelgang plaats een kruisje in de cirkel na elke stoelgang 66 33

34 Wat te doen in geval van diarree? Veel water drinken 10 tot 12 glazen per dag Gebruik de patiëntenbrochure om stoelgang te beoordelen Na elke diarree dient een loperamidetablet (2mg) ingenomen te worden 2 tabletten de eerste keer Vervolgens 1 tablet per vloeibare stoelgang Maximum 8 tabletten per dag 67 Geen bijwerkingen Bijwerking Gr I of Gr II Preventieve maatregelen Huidpreventie Stoelgangspatroon volgen Gerichte behandeling Geen onderbreking Geen dosisaanpassing Ondanks gerichte behandeling : Diarree: aanhoudende (>48 uur) graad 2 Huiduitslag: aanhoudende (>7 dagen) graad 2 Graad II onverdragelijk Bijwerking Gr III Behandeling onderbreken + gerichte behandeling tot terug graad 0 of 1 Giotrif (afatinib) SPC Hervat de behandeling met een dosisreductie van 10mg Indien de patiënt de dosis van 20mg/dag niet verdraagt, moet de definitieve stopzetting overwogen worden 68 34

35 Bijwerkingen van het opstarten van immunotherapie en targeted therapie - Managing toxicity IMMUNOTHERAPIE 69 PD-L1 Ab related toxicities 35

36 PD-L1 Ab related toxicities Antibodies activating the immune system by inhibiting immune checkpoint proteins: Benefits in several cancers Risk of autoimmune side-effects delayed! PD-1 and PD-L1 PD-L1 Ab related toxicities sarcoidosis diabetes mellitus myasthenia gravis auto-immune thyroiditis Topalian et al. NEJM

37 PD-1 Ab related toxicities colitis hepatitis hypophysitis auto-immune thyroiditis pneumonitis Topalian et al NEJM

38 Immuungerelateerde bijwerkingen

39

40 79 Bijwerkingen van het opstarten van immunotherapie en targeted therapie - Managing toxicity REAL LIFE - CASUSSEN 80 40

41 10 dagen na start erlotinib 150mg 1/d Diagnose? Wat te doen? dagen na start erlotinib 150mg 1/d Diagnose? Wat te doen? 82 41

42 10 dagen na start erlotinib 150mg 1/d Diagnose? Wat te doen? *Image provided by F. Hoffmann-La Roche 83 Vrouw 53 jr Afatinib 5 dagen gestart Diarree 5 maal daags Diagnose? Wat te doen? 84 42

43 Elke cirkel komt overeen met een (vloeibare) stoelgang plaats een kruisje in de cirkel na elke stoelgang 85 Man nivolumab Respons na 2 maand Belt consulent Hoest, koorts, wat dyspnee Diagnose? Wat te doen? 86 43

44 Vrouw nivolumab Goede respons Meer vermoeid, griep in familie Kleinkindjes ziek Geen koorts Sinds gisteren 3 tal keer diaree Diagnose? Wat te doen? 87 44