Compulsief Overeten: Een Verslaving?

Transcriptie

1 Compulsief Overeten: Een Verslaving? De Rol van Dopamine in Compulsief Overeten Maayke Dost Abstract Compulsief overeten wordt steeds vaker beschouwd als verslaving. Aangezien dopamine (DA) een van de belangrijkste neurotransmitters is die betrokken zijn bij (drugs)verslaving, werd onderzocht wat de rol van DA is in compulsief overeten. In de eerste paragraaf zijn de DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid toegepast op compulsief overeten. Vervolgens is in de tweede paragraaf beschreven welke rol DA speelt in middelenafhankelijkheid. Tot slot werd de rol van DA in compulsief overeten onderzocht in de derde paragraaf. Het bleek dat DA op vergelijkbare manieren verstoord is in middelenafhankelijkheid en compulsief overeten: er is sprake van een lagere dichtheid van DA D 2 receptoren, welke samenhangt met een gedesensitiseerd beloningssysteem. Daarnaast heeft een lage dichtheid van DA D 2 receptoren afwijkende activiteit in de OFC en CG tot gevolg, wat leidt tot compulsiviteit en slechte inhibitie van middelengebruik respectievelijk overeten. Bachelorthese Klinische Psychologie, Universiteit van Amsterdam Studentnr.: Supervisor: L. Vervoort Aantal woorden abstract: 135 Aantal woorden scriptie: 6172

2 Datum: Inhoudsopgave Een Verslavingsmodel voor Compulsief Overeten 2 Overeenkomsten Tussen Compulsief Overeten en Drugsverslaving: De DSM-IV 4 De Rol van Dopamine in Drugsverslaving 9 De Rol van Dopamine in Compulsief Overeten 12 Conclusie & Discussie 15 Literatuur 17 1

3 Compulsief Overeten: Een Verslaving? Een Verslavingsmodel voor Compulsief Overeten De prevalentie van obesitas (Body Mass Index (BMI) > 30) is de afgelopen jaren sterk toegenomen. Waar in Nederland in 1981 bijvoorbeeld 4% van de mannen en 6% van de vrouwen aan obesitas leed, waren deze cijfers in 2004 reeds opgelopen tot respectievelijk 10% en 12% (Schokker et al., 2006). Obesitas brengt ernstige consequenties met zich mee, waaronder een vergrote kans op hart- en vaatziekten, diabetes, hypertensie en bepaalde vormen van kanker (Bray, 2004). Bovendien kost het veel geld: de zorgkosten voor mensen met obesitas zijn 36% hoger dan voor mensen met een normaal gewicht, en de kosten voor medicatie nemen zelfs met 77% toe indien sprake is van obesitas (Sturm, 2002). Logischerwijs zorgt de stijgende prevalentie van obesitas dan ook voor een toename in bezorgdheid over de impact die obesitas heeft op de algemene volksgezondheid. Aangezien obesitas het resultaat is van overmatige inname van voedsel en ondermaatse verbranding van energie die uit voedsel wordt gehaald (Bray, 2002), is het niet verrassend dat chronische overconsumptie van voedsel een fundamentele rol speelt in de etiologie van obesitas. Tegenwoordig wordt dit zogenaamde overeten, wanneer dit ongecontroleerd en compulsief wordt, steeds vaker bestempeld als eetverslaving (Taylor et al., 2010). Verscheidene aspecten van compulsief drugsgebruik blijken immers ook terug te vinden bij compulsief overeten, zoals slechte decision-making en impulsiviteit. Dit zijn typische kenmerken van middelenafhankelijkheid (Davis & Carter, 2009), die ook aanwezig zijn bij mensen met eet- en gewichtsproblemen. Uit neuropsychologisch onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat zowel patiënten met Boulimia Nervosa als vrouwen met obesitas, net als drugsverslaafden, keuzes maken die onmiddellijke beloning bieden ongeacht de negatieve consequenties (Davis & Carter, 2009). Een hoge mate van impulsiviteit blijkt daarnaast sterke links te hebben met zowel compulsief overeten als met drugsmisbruik (Davis & Carter, 2009). Er is bijvoorbeeld sprake van een positieve samenhang tussen de mate van impulsiviteit en de hoeveelheid voedsel die wordt geconsumeerd bij mensen met Binge Eating Disorder, een eetstoornis die gekenmerkt wordt door compulsieve eetbuien (Galanti et al., 2007). Vergelijkbaar hiermee blijkt dat een hoge mate van impulsief gedrag ook samenhangt met meer drugsgebruik (De Wit, 2008). Tot slot bestaat er nog een fenomeen dat sterk aanwezig is bij zowel compulsief overeten als drugsmisbruik: het intense, onweerstaanbare verlangen naar het voedsel dan wel de drug of choice, dat uiteindelijk kan leiden tot een eetbui dan wel drugsgebruik. De symptomatologie van compulsief overeten lijkt dus enigszins parallel te lopen aan de symptomatologie van middelenafhankelijkheid. Indien meerdere noodzakelijke criteria voor middelenafhankelijkheid, zoals vastgesteld in de DSM-IV, aanwezig blijken te zijn bij compulsief 2

4 overeten, zou dan ook kunnen worden beargumenteerd dat compulsief overeten eveneens een vorm van afhankelijkheid is. De term verslaving was oorspronkelijk enkel van toepassing op het misbruik van psychostimulante middelen die het mesolimbisch beloningssysteem in de hersenen activeren (Taylor et al., 2010), een systeem dat van fundamenteel belang is voor het initiëren en in stand houden van gedrag dat nodig is om te overleven (o.a. seksuele activiteit; eten). Vele neurotransmitters, waaronder noradrenaline en serotonine, zijn betrokken bij de modulatie van dit beloningssysteem. Dopamine (DA) speelt hierin echter de meest prominente rol. DA neuronen in het ventraal tegmentaal gebied (VTA) zenden subcorticale projecties naar striatale regio's van de basale ganglia (met name de nucleus accumbens) en naar verscheidene limbische structuren, zoals de amygdala. Vervolgens reguleert dit door DA gemoduleerde mesolimbische neurale netwerk zo alle emotionele, motivationele, en cognitieve processen die betrokken zijn bij beloning. Zo heeft een verhoogde DAconcentratie een toegenomen welzijnsgevoel tot gevolg(davis & Carter, 2009). Dit reflecteert de bekrachtigende effecten van DA, en wordt ook wel het liking van beloning genoemd. Daarnaast speelt DA een belangrijke rol in het coderen van stimuli die geassocieerd worden met beloning. Bovendien triggert DA bij blootstelling aan belonings-geassocieerde stimuli de drive of motivatie om de beloning te verkrijgen (Berridge, 2009); een fenomeen dat bekend staat als het wanting van beloning. Gebruik van (psycho-)stimulante middelen heeft veranderingen in de DA-huishouding tot gevolg, wat zowel de effecten van als de motivatie voor de bekrachtigende effecten van de drug verstoort. Dit kan uiteindelijk resulteren in middelenafhankelijkheid (i.e. Volkow et al., 2004; Davis & Carter, 2009). Hoewel de neurobiologische studie van overeten zich oorspronkelijk niet uitgesproken bezighield met de rol van het mesolimbisch beloningssysteem en de rol van DA in compulsief overeten, is het echter wel interessant om hier ook in dit onderzoeksgebied meer aandacht aan te besteden. Tenslotte beïnvloeden zowel kunstmatige- als natuurlijke beloningen (i.e. eten) de DA concentratie door het mesolimbisch beloningssysteem te activeren (Barry, 2004). Op basis van de gegevens dat (1) afwijkingen in het DA-systeem een prominente rol spelen in middelenafhankelijkheid d.i. compulsief drugsgebruik en (2) het liking en wanting van voedsel en drugs via hetzelfde systeem wordt gemoduleerd, kan dan worden verondersteld dat er bij compulsief overeten eveneens sprake is van een afwijkende DA-huishouding. In deze scriptie wordt daarom onderzocht wat de rol van DA inhoudt in compulsief overeten. Naar verwachting speelt DA in de etiologie en symptomatologie van compulsief overeten en middelenafhankelijkheid een vergelijkbare rol, wat het aannemelijk maakt dat er tevens sprake is van vergelijkbare afwijkingen of verstoringen in het dopaminerge systeem. Het klinisch belang van het onderzoeken van deze hypothese moge derhalve duidelijk zijn. Ten eerste biedt een verslavingsmodel van compulsief overeten immers mogelijke implicaties voor psychofarmacologische 3

5 behandelingen bijvoorbeeld dopamine-agonisten voor compulsief overeten. Ten tweede heeft de vondst van individuele, biologische verschillen in kwetsbaarheid voor middelenmisbruik sterk bijgedragen aan kennis over drugsverslaving, hetgeen een verslavingsmodel voor compulsief overeten mogelijk bruikbaar maakt bij het onderzoeken van de ontwikkeling van obesitas. In de eerste paragraaf wordt een aantal DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid toegepast op compulsief overeten, om na te gaan of de symptomatologie van compulsief overeten voldoende overeenkomt met de symptomen van middelenafhankelijkheid om bestempeld te worden als een verslaving. Vervolgens wordt de rol die DA speelt in middelenafhankelijkheid uiteengezet in de tweede paragraaf. Hierna wordt, in de derde paragraaf, onderzocht of de rol die DA speelt in compulsief overeten overeenkomt met de rol van DA in middelenafhankelijkheid. Concluderend zal worden beargumenteerd of en in hoeverre compulsief overeten kan worden beschouwd als verslaving, gebaseerd op overeenkomsten in de (dis)functionaliteit van DA tussen middelenafhankelijkheid en compulsief overeten. Overeenkomsten Tussen Compulsief Overeten en Drugsverslaving: De DSM-IV Compulsief overeten resulteert in veel gevallen in obesitas (Ziauddeen et al., 2012). Obesitas wordt vooralsnog echter niet erkend als psychische stoornis, ondanks de ernstige medische en psychologische consequenties ervan. Dit is opmerkelijk, aangezien de aard van de compulsieve eetbuien die kenmerkend zijn voor sommige vormen van obesitas opvallend veel overeenkomsten vertoont met de DSM-IV criteria voor middelenmisbruik en afhankelijkheid (Volkow & O Brien, 2007). Indien compulsief overeten daadwerkelijk classificeert als verslaving volgens de DSM-IV, heeft dit belangrijke klinische implicaties: niet alleen voor de behandeling van obesitas door compulsief overeten vanuit een verslavingsmodel, maar ook voor de eventuele opname van obesitas als zijnde een psychische stoornis in toekomstige classificatiesystemen. In deze paragraaf zal daarom worden onderzocht in welke mate de symptomen van compulsief overeten overeenkomen met de symptomatologie van middelenafhankelijkheid, aan de hand van de DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid. Compulsief overeten wordt, door een grote meerderheid, in ieder geval ervaren als een verslaving (Cassin & Von Ranson, 2007). Dit is geconcludeerd op basis van de resultaten van een aangepaste versie van de DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid, die telefonisch is afgenomen bij vrouwen met Binge Eating Disorder. Binge Eating Disorder (BED) is een door de DSM-IV erkende eetstoornis waarbij zich gemiddeld 2 keer per week periodes van compulsief overeten voordoen, gedurende minimaal 6 maanden. Het bleek dat compulsief overeten door 94% van de deelnemers 4

6 geclassificeerd werd als verslaving. Ter verduidelijking is onderstaande tabel van Cassin & Von Ranson (2007), waarin de DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid zijn toegepast op compulsief overeten, overgenomen. Hoewel het onderzoek van Cassin & Von Ranson (2007) laat zien dat de meerderheid van de vrouwen compulsief overeten ervaart als verslaving, kan op basis van deze resultaten echter nog niet worden geconcludeerd dat compulsief overeten een verslaving is. Het is bijvoorbeeld onbekend welke gevolgen de vervanging van het begrip middelenafhankelijkheid door compulsief overeten heeft voor de psychometrische eigenschappen van de gebruikte vragenlijst. De bruikbaarheid en kwaliteit van de psychometrische eigenschappen van de DSM-IV vragenlijst voor middelenafhankelijkheid wordt daarnaast ook ter discussie gesteld (i.e. Langenbucher et al., 2004; aangehaald in Cassin & Von Ranson, 2007), wat het zonder meer toepassen van deze criteria op compulsief overeten overhaast doet lijken. Zinvoller is om een aantal DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid apart toe te passen op compulsief overeten. Aangezien er van de DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid drie van de zeven aanwezig moeten zijn voor een diagnose(cassin & Von Ranson, 2007), worden er nu enkele onderzoeken gericht op drie specifieke DSM-IV criteria van middelenafhankelijkheid toegepast op compulsief overeten besproken. 5

7 Het willen stoppen met drugsgebruik maar hierin falen en derhalve geen controle hebben, is één van de meest kenmerkende eigenschappen van drugsverslaving (Lyvers, 2000). Dit kenmerk is in de DSM-IV vertaald naar een criterium voor middelenafhankelijkheid, namelijk loss of control of controleverlies. Dit uit zich met name in het toenemende compulsieve gebruik van het object van verslaving, ondanks het bewustzijn van de negatieve consequenties voor bijvoorbeeld persoonlijke gezondheid of sociale relaties (Davis & Carter, 2009). Vergelijkbaar met wat drugsverslaafden rapporteren over het gebrek aan controle over drugsgebruik (Lyvers, 2000) hebben mensen met BED eveneens grote moeite met het beheersen van excessief eetgedrag, ondanks de zwaarwegende consequenties ervan. Sterker nog, het blijkt dat loss of control, ofwel het gevoel niet te kunnen stoppen met eten of beheersen wat en/of hoeveel er wordt gegeten, centraal staat in de psychologische lijdensdruk behorend bij BED (Colles et al., 2007). De rol die loss of control (LOC) speelt in de emotionele stress geassociëerd met compulsieve eetbuien werd door Colles et al. (2007) onderzocht bij drie groepen deelnemers, die variëerden in BMI. Compulsief overeten werd gemeten met de Questionnaire on Eating and Weight Patterns (QEWP; Spitzer et al., 1992). Deelnemers met symptomen van compulsief overeten ondergingen vervolgens een semigestructureerd klinisch interview (Colles et al., 2007). Door dit interview werd de rol van vier factoren gerelateerd aan de psychologische lijdensdruk behorend bij compulsief overeten vastgesteld: de hoeveelheid voedsel die wordt geconsumeerd (i), gevoelens van LOC (ii), de mate van stress (iii), en de frequentie van compulsieve eetbuien (iv). De mate van stress geassociëerd met gevoelens van LOC over eten werd tot slot gemeten door de deelnemers dit op een schaal van 1 (geen emotionele stress door LOC) tot 5 (extreme emotionele stress door LOC) aan te laten geven. Psychologische lijdensdruk werd vertaald naar symptomen van depressie, lichaamsontevredenheid en kwaliteit van leven, die werden gemeten met respectievelijk de Beck Depression Inventory (BDI), de Multidimensional Body Self- Relations Questionnaire en de Medical Outcomes Trust Short Form-36 (SF-36). Gevoelens van LOC gerelateerd aan eten was de factor die het sterkst gerelateerd was aan de psychologische lijdensdruk behorend bij compulsief overeten. Deelnemers met veel of extreme emotionele stress gerelateerd aan gevoelens van LOC hadden namelijk significant meer symptomen van depressie, een grotere lichaamsontevredenheid, en een slechtere mentale gezondheids-gerelateerde kwaliteit van leven in vergelijking met deelnemers die weinig of geen emotionele stress gerelateerd aan gevoelens van LOC rapporteerden. Hoewel gesteld kan worden dat schaamte en schuldgevoelens over het verliezen van de controle tijdens een compulsieve eetbui voor grote emotionele stress zorgt, lijken deze negatieve gevoelens geen gevolgen te hebben voor de frequentie van de eetbuien. Dit is opmerkelijk; verwacht zou worden dat het bewustzijn van het feit dat deze gevoelens terugkeren bij een volgende eetbui, de frequentie van de eetbuien doet verminderen. Het controleverlies over eten en de bijbehorende 6

8 compulsieve eetbuien lijken dus een onweerstaanbaar verlangen naar voedsel te reflecteren. Dit verlangen naar voedsel loopt verrassend parallel met het verlangen naar drugs door verslaafden: een onweerstaanbare drang om de drug te gebruiken ( craving ) kan al worden opgewekt door een kleine dosis of door omgevingsstimuli (cues), en staat centraal in de instandhouding van en terugval in drugsverslaving (American Psychiatric Association, 1994). De volledige definitie van craving stelt dat er een intens verlangen naar een specifiek psycho-stimulant middel aanwezig is (Pelchat et al., 2004). Deze definitie lijkt tevens toepasbaar op voedsel-craving ; er is dan sprake van een intens verlangen naar een specifiek soort eten in veel gevallen smakelijk eten, zoals chocola en voedsel dat veel suikers en vetten bevat (Yanovski, 2003). Waar craving naar een bepaald psycho-stimulant middel dus middelenmisbruik bevordert, beïnvloedt craving naar een specifiek soort eten de compulsieve eetbuien die eetverslaving karakteriseren. Het blijkt bovendien dat bij voedsel-craving dezelfde hersengebieden geactiveerd worden als bij drug-craving (Pelchat et al., 2004). Met fmri brachten Pelchat et al. (2004) de hersenactiviteit van 20 gezonde proefpersonen in kaart, om de functionele neuroanatomie van voedsel-craving te onderzoeken. Craving werd opgewekt middels een tweedelige techniek. Eerst werd de kans op craving vergroot in de experimentele groep door deze voor een periode van 36 uur een monotoon (homogeen, voedzaam eten) dieet te laten volgen, terwijl de controlegroep at zoals gebruikelijk. Vervolgens werd craving getriggerd door proefpersonen in beide groepen de sensorische eigenschappen van hun persoonlijke favoriete soorten voedsel te laten inbeelden tijdens fmri. Parallel hieraan rapporteerden de proefpersonen de mate van craving. In de groep met een monotoon dieet bleek, naast zelf-gerapporteerde craving, sprake van craving-specifieke hersenactiviteit in de hippocampus, de insula en de caudate drie hersengebieden die consequent specifieke activiteit vertonen tijdens craving naar drugs. In de controlegroep was er geen sprake van craving-gerelateerde hersenactiviteit. Met de bevinding dat er bij craving naar voedsel en drugs sprake is van eenzelfde craving-specifieke hersenactiviteit, illustreren Pelchat et al. (2004) dus dat niet enkel de symptomatologie, maar ook het neurobiologisch substraat van middelenafhankelijkheid en compulsief overeten overeenkomsten vertoont. Zowel bij craving naar voedsel als bij craving naar psychostimulante middelen is de respons op craving het bevredigen van het verlangen, ofwel door te eten ofwel door het psychostimulante middel te gebruiken. Een onderliggend mechanisme werkt via deze weg de escalatie van drugsgebruik vervolgens verder in de hand. Craving kan namelijk leiden tot herhaaldelijk gebruik van het (psycho-) stimulante middel, wat uiteindelijk een verminderde respons op het (psycho-) stimulante middel tot gevolg heeft (Davis et al., 2009) doordat de DA-regulatie verstoord raakt. Er zijn daarom steeds grotere hoeveelheden nodig om hetzelfde gewenste effect te krijgen, een symptoom dat in de DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid beschreven wordt als tolerantie. 7

9 Bij compulsief overeten is er met name een intens verlangen naar voedsel dat rijk is aan suiker (Guertin et al., 1999; Pelchat et al., 2004). Aangezien suiker leidt tot een toename in DA en dus bekrachtigend werkt (Avena et al., 2008) is het niet ondenkbaar dat zich bij mensen die lijden aan compulsief overeten ook tolerantie ontwikkelt, in dit geval voor suikerrijk voedsel, en dat dit bijdraagt aan de escalatie van voedselinname. Dier-experimenteel onderzoek heeft bijvoorbeeld uitgewezen dat suikertolerantie kan optreden: bij ratten blijkt een dieet dat rijk is aan suiker de voedselinname te doen toenemen over tijd (Avena et al., 2008). De ratten kregen dagelijks met tussenpozen toegang tot zowel rattenvoer als een suikeroplossing. Er vond een progressieve toename plaats in de consumptie van de suikeroplossing; deze was verdubbeld na 30 dagen. De consumptie van rattenvoer nam af. Deze resultaten illustreren hoe het herhaaldelijk eten van voedsel met sterk bekrachtigende effecten tijdens eetbuien kan leiden tot een verminderde respons op de bekrachtigende effecten van het voedsel (d.i. tolerantie). Om hetzelfde gewenste effect van een eetbui te krijgen zullen er steeds grotere hoeveelheden moeten worden gegeten. Gezien de gelijkenis met de escalatie van drugsgebruik door herhaaldelijk gebruik, kan dus worden verondersteld dat de toegenomen consumptie van suiker door de ratten een tolerantie voor suiker reflecteert: er moet steeds meer suiker worden gegeten voor hetzelfde bekrachtigende effect. In combinatie met studies waaruit blijkt dat het overgrote deel van de soorten voedsel die het object zijn van craving bij mensen rijk zijn aan suiker (i.e. Guertin et al., 1999; Pelchat et al., 2004; Yanovski, 2003) doet het onderzoek van Avena et al. (2008) derhalve vermoeden dat het DSM-IV criterium tolerantie voor middelenafhankelijkheid eveneens aanwezig is bij compulsief overeten. Samengenomen illustreren de besproken onderzoeken een duidelijke overlap tussen de symptomatologie van middelenafhankelijkheid en van eetverslaving. Compulsief overeten wordt door een overgrote meerderheid in ieder geval ervaren als verslaving, als uitgegaan wordt van aangepaste DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid.. Bovendien is gebleken dat in ieder geval drie criteria van middelenafhankelijkheid ook kunnen worden toegepast op compulsief overeten. Ten eerste blijkt Loss of Control het steeds compulsiever wordende karakter van de verslaving ondanks bewustzijn van de negatieve consequenties centraal te staan in de psychologische lijdensdruk behorend bij compulsief overeten, net als bij middelenafhankelijkheid. Ten tweede is een van de meest kenmerkende eigenschappen van drugsverslaving, namelijk het intense, onweerstaanbare verlangen naar de drug (craving), ook aanwezig bij compulsief overeten. Bovendien zijn bij voedselcraving dezelfde hersengebieden actief als bij drug-craving. Tot slot doet dier-experimenteel onderzoek vermoeden dat mensen, net als voor psychostimulante drugs, voor bepaalde soorten voedsel tolerantie kunnen ontwikkelen, wat bijdraagt aan de escalatie van voedselinname. De symptomatologie van compulsief overeten komt dus voldoende overeen met gedragssymptomen van middelenafhankelijkheid om als verslaving te kunnen worden beschouwd. 8

10 Uit neuropsychologisch onderzoek is echter gebleken dat er bij drugsverslaafden ook consistent sprake is van afwijkende hersenactiviteit; meer specifiek verstoringen in de activiteit van dopamine (DA), een neurotransmitter die het beloningssysteem in de hersenen moduleert (o.a. Koob & Bloom, 1988; Volkow et al., 1999). Derhalve zal in de volgende paragrafen uiteen worden gezet hoe DA en drugsverslaving in verhouding staan tot elkaar en of bij compulsief overeten sprake is van een soortgelijke link. De Rol van Dopamine in Drugsverslaving Toediening van psychostimulante drugs heeft een onmiddellijke, sterke toename van DA in het limbisch systeem tot gevolg (Koob & Bloom, 1988). Deze toename in DA wordt door gebruikers ervaren als een subjectief gevoel van plezier, of high. Dit zogenaamde liking van drugs heeft een sterk bekrachtigend effect en vormt een belangrijke factor in de instandhouding van drugsgebruik (Koob & Bloom, 1988). Het bekrachtigende effect van verhoogde DA concentratie is niet alleen bevestigd in dierexperimenteel onderzoek (De Wit & Wise, 1977; Richardson et al., 1994; Self et al., 1996; aangehaald in Volkow et al., 1999), maar ook in onderzoek bij mensen. De subjectieve high die optreedt na toediening van een psychostimulante drug (methylphenidaat, MP) vertoont een sterke samenhang met de toename in DA (Volkow et al.,1999). Niet-verslaafde proefpersonen kregen methylphenidaat (MP) toegediend, waarbij veranderingen in DA-concentratie werden bijgehouden met behulp van PET-scans. Het subjectieve gevoel van liking werd gemeten aan de hand van een vragenlijst waarop deelnemers op een schaal van 1 tot 10 aangaven hoe high ze zich voelden. Het bleek dat, hoe groter de toename in DA, hoe sterker het subjectieve gevoel van liking. DA codeert echter niet alleen voor de bekrachtigende effecten, maar eveneens voor de meer overkoepelende saillantie van een stimulus, ofwel de motivationele waarde ervan. (McClure et al., 2003). De saillantie van een stimulus in dit geval een bepaalde drug wordt bepaald door de noviteit, geconditioneerde verwachtingen behorend bij de drug, en de bekrachtigende effecten van de drug (Berridge, 2009), wat vervolgens de motivationele waarde van deze specifieke drug bepaalt. Doordat het vuren van DA-cellen als respons op drugsgebruik daarnaast eveneens herinneringen gelinkt aan de drug consolideert (Volkow et al., 2009), wordt DA-afgifte in het vervolg getriggerd door cues die geassociëerd worden met de drug (Berridge et al., 2009). Anders gezegd betekent dit dat bepaalde cues die in verband worden gebracht met de drug, zoals bijvoorbeeld de omgeving waarin is gebruikt, DA-afgifte triggeren. Deze toename in DA moduleert vervolgens de motivatie om de beloning te verkrijgen (Volkow et al., 2002). De saillantie van bepaald voedsel werd door Volkow 9

11 et al. (2002) beïnvloed door het al dan niet verhogen van de DA-concentratie door toediening van methylfenidaat (MP), voorafgaand aan de presentatie van voedsel-gerelateerde stimuli. Voedselgedepriveerde proefpersonen werden verdeeld over twee condities. De MP-groep kreeg oraal methylfenidaat toegediend, en de controlegroep kreeg een placebo. Vervolgens kregen beide groepen plaatjes te zien van voedsel. Met PET werden veranderingen in DA-concentratie als respons op de voedselstimulatie gemeten. Parallel hieraan rapporteerden de deelnemers, voor en na toediening van placebo/mp, hun verlangen naar het voedsel. Het bleek dat bij de MP-groep zowel een toename in DA als een toegenomen verlangen naar het voedsel volgde na het zien van de plaatjes, terwijl hiervan geen sprake was in de controlegroep. Bovendien correleerde de toename in DA significant met toegenomen zelf-gerapporteerd verlangen naar het voedsel in de MP-groep. Aangezien het voedsel op de plaatjes niet kon worden geconsumeerd en de plaatjes derhalve geen bekrachtigende effecten hadden (het liking van beloning), concludeerden Volkow et al. (2002) dat DA codeert voor de motivatie een beloning te verkrijgen (het wanting van beloning), los van de bekrachtigende effecten van de beloning. Hoewel uit deze studies blijkt dat een toename in DA tijdens middelengebruik samenhangt met zowel het liking - als het wanting -aspect van drugsgebruik, vormt dit echter nog geen verklaring voor verslaving. Een toename in DA tijdens intoxicatie komt immers niet alleen voor bij verslaafden, maar ook bij niet-verslaafden. Verslaving, d.i. chronisch problematisch gebruik, zou eerder het resultaat kunnen zijn van neurobiologische veranderingen als gevolg van langdurig herhaaldelijk drugsgebruik (Volkow et al., 2004). Chronisch drugsgebruik veroorzaakt namelijk suprafysiologische ontregelingen in het DA-systeem, in de vorm van steeds wisselende toenamen en afnamen in de DA-concentratie. Dit kan vervolgens leiden tot verstoring van door DA-gereguleerde circuits. Een veelvoorkomende verstoring in DA-regulatie bij drugsverslaafden uit zich in een verminderde dichtheid van DA D 2 receptoren, een klasse dopaminereceptoren die de bekrachtigende effecten van zowel drugs als natuurlijke beloningen overbrengt (Volkow et al., 1999). Een lage dichtheid van DA D 2 receptoren is in verband gebracht met een afname in het bekrachtigende effect van drugs (Volkow et al., 2004). Zij toonden een negatieve associatie aan tussen de dichtheid van DA D 2 receptoren in het striatum en de mate waarin de effecten van methylphenidaat (MP) als bekrachtigend werden ervaren, door met PET de baseline-levels van DA D 2 receptoren in het striatum bij niet-verslaafde proefpersonen te meten en vervolgens de respons op toediening van MP te beoordelen middels zelfrapportage. Bij proefpersonen die het effect van MP als plezierig beschreven, was sprake van een significant lagere dichtheid van DA D 2 receptoren op de baseline-meting in vergelijking met proefpersonen die hun respons op MP als onplezierig beschreven. Replicatie van het onderzoek bij een andere groep niet-verslaafde proefpersonen wees eveneens uit dat zelfgerapporteerde liking van MP negatief correleerde met de dichtheid van DA D 2 receptoren. De 10

12 zogenaamde hypodopaminerge staat als gevolg van een lagere dichtheid van DA D 2 receptoren in het striatum, kan dus resulteren in een verminderde gevoeligheid van het beloningssysteem voor zowel natuurlijke bekrachtigers als voor psychostimulante middelen. Dit vergroot het risico op herhaaldelijk drugsgebruik als zelf-medicatie : gebruik van psychostimulante middelen zoals MP leidt tot een tijdelijke toename van de DA-concentratie, wat zowel het subjectieve gevoel van liking als de motivatie om het belonende effect van het middel te verkrijgen (d.i. wanting ) doet toenemen. Door het gebruik van psychostimulantia wordt het gedesensitiseerde beloningssysteem dus tijdelijk weer geactiveerd (Volkow et al., 2004), wat de kans op herhaaldelijk gebruik waarschijnlijk vergroot. Ondanks dat Volkow et al. (2004) aantoonden dat een lage dichtheid van DA D 2 receptoren in het striatum samenhangt met disregulatie van het beloningssysteem en dat daardoor de kans op herhaaldelijk drugsgebruik vergroot, is hiermee nog niet gezegd dat neurobiologische veranderingen door herhaaldelijk drugsgebruik verslaving veroorzaken. Het feit dat niet-verslaafde proefpersonen eenzelfde lage dichtheid van striatale DA D 2 receptoren hadden als drugsverslaafden geeft immers weer dat een gedesensitiseerd beloningssysteem weliswaar een kwetsbaarheidsfactor, maar geen noodzakelijke oorzaak is van verslaving. Naast afwijkingen in het beloningssysteem, wat bovenal een verstoring in het liking -aspect van drugs reflecteert, is het aannemelijk dat ook het wanting -aspect afwijkend functioneert door verstoringen in het DA-systeem. Het wanting van de drug wordt immers gemoduleerd door DA, doordat er een toename plaatsvindt bij drug-gerelateerde cues (Berridge et al., 2009; Volkow et al., 2002). Bij alcoholverslaafden hangt de dichtheid van DA D 2 receptoren bijvoorbeeld sterker samen met een intens verlangen (craving) naar alcohol bij het zien van alcohol-gerelateerde cues dan bij gezonde mannen (Heinz et al., 2002). Met PET en fmri toonden Heinz et al. (2002) aan dat een lage dichtheid van DA D 2 receptoren geassociëerd was met sterkere alcohol-craving. Bovendien bleek een lage dichtheid van DA D 2 receptoren samen te hangen met meer activiteit in de orbitofrontale cortex (OFC) en de cingulate gyrus (CG) bij het zien van alcohol-cues. Vergelijkbaar met wat Heinz et al. (2002) aantoonden bij alcoholverslaafden, is hyperactiviteit van de OFC bij cocaïneverslaafden eveneens positief geassociëerd met zelfgerapporteerde craving (Volkow et al., 1991; aangehaald in Volkow et al., 2004). De OFC is voornamelijk betrokken bij motivatie en drive, het leren van stimulus-beloning associaties en de daarop volgende geconditioneerde responsen (Volkow et al., 2004). Bovendien zijn afwijkingen in de OFC in verband gebracht met obsessief-compulsief gedrag (Saxena et al., 2002, aangehaald in Volkow et al., 2009). De CG is met name betrokken bij de inhibitie van gedrag, dus verstoringen hierin dragen logischerwijs ook bij aan verlies van controle en compulsief gedrag. Samengenomen vormen deze resultaten sterk bewijs voor de hypothese dat een drug-geïnduceerde toename in DA naast 11

13 geassociëerd te zijn met de bekrachtigende effecten, eveneens de OFC activeert, wat samenhangt met een sterk verlangen naar de drug en het daaropvolgende compulsieve gebruik. De besproken onderzoeken geven weer hoe belangrijk de rol van DA is bij het moduleren van de bekrachtigende effecten van drugs. Bovendien illustreren de resultaten dat DA een grote rol speelt in motivatie en drive voor het verkrijgen van de drug. Het blijkt daarnaast dat er bij drugsverslaafden sprake is van neurobiologische veranderingen in DA door chronisch drugsgebruik; meer specifiek heeft drugsgebruik een verminderde dichtheid van DA D 2 receptoren tot gevolg. Deze hypodopaminerge staat kan vervolgens leiden tot desensitisatie van het beloningssysteem, wat een risicofactor vormt voor drugsgebruik. Daarnaast hangt een verminderde dichtheid van DA D 2 ook samen met verstoorde activiteit in de OFC en de CG, wat mogelijkerwijs ten grondslag ligt aan de compulsiviteit, respectievelijk slechte inhibitie van het gebruik van drugs. Samenvattend blijkt de rol die DA speelt in drugsverslaving zeer gevarieerd te zijn. DA moduleert immers niet enkel de bekrachtigende effecten van drugs: afwijkingen in het DA-systeem liggen blijkbaar zelfs ten grondslag aan verslaving (i.e. Heinz et al., 2002; Volkow et al., 2004). Het feit dat DA niet enkel de bekrachtigende effecten van drugs, maar ook die van natuurlijke beloningen zoals voedsel moduleert, geeft weer dat er een gemeenschappelijk beloningssysteem is voor de bekrachtigende effecten van drugs en eten. Op basis van deze overlap kan worden verondersteld dat er sprake is van dezelfde afwijkingen in het DA-systeem bij eetverslaafden als bij drugsverslaafden. Daarom zal in de volgende paragraaf worden onderzocht of de neurobiologische afwijkingen behorend bij drugsverslaving, ook aanwezig zijn in het geval van eetverslaving of compulsief overeten. De Rol van Dopamine in Compulsief Overeten Verstoringen in het DA-systeem volgend op het gebruik van psychostimulante drugs spelen een fundamentele rol in drugsverslaving. Een verminderde beloningsgevoeligheid, die zich uit in een lage dichtheid van DA D 2 receptoren en een verminderde afgifte van DA, levert onder andere een grote bijdrage aan compulsief drugsgebruik. Eten activeert echter hetzelfde door DA-gemoduleerde beloningssysteem als psychostimulante drugs (Pelchat et al., 2002). Eten is tenslotte een natuurlijke bekrachtiger; het consumeren van voedsel heeft een toename in extracellulaire DA tot gevolg en creëert zo een subjectief gevoel van plezier (Barry et al., 2009). Uitgaand van een overeenkomend onderliggend DA-systeem voor de bekrachtigende effecten van drugs en eten, wordt in deze paragraaf onderzocht of er bij compulsief overeten sprake is van dezelfde neurobiologische afwijkingen als bij drugsverslaving. 12

14 Aangezien de bekrachtigende effecten van drugs en voedsel worden gemoduleerd door hetzelfde onderliggende systeem, kan verondersteld worden dat de verstoringen in het DA-systeem die een rol spelen in compulsief drugsgebruik, ook aanwezig zijn bij mensen die compulsief overeten. Zo blijken mensen die lijden aan morbide obesitas bijvoorbeeld over een significant lagere dichtheid van DA D 2 receptoren te beschikken dan mensen met een gezond gewicht (Wang et al.,2001). Door Wang et al. (2001) werd, met behulp van PET-scans, de hersenactiviteit van morbide obese proefpersonen (BMI (Body Mass Index) >40) vergeleken met de hersenactiviteit van proefpersonen met een gezond gewicht. Uit exploratieve analyses bleek bovendien dat de dichtheid van DA D 2 receptoren negatief geassociëerd was met BMI: hoe lager de dichtheid van DA D 2 receptoren, hoe hoger de BMI. Aangezien een hoge BMI een groter gewicht reflecteert, wekt de negatieve samenhang tussen DA D 2 receptoren en BMI de suggestie dat DA D 2 receptoren betrokken zijn bij eetgedrag. Mensen met overgewicht hebben immers een ander eetpatroon dan mensen met een gezond gewicht. Bevestiging voor deze suggestie werd geleverd door Volkow et al. (2003), die lieten zien dat de dichtheid van DA D 2 receptoren in het striatum eetgedrag moduleert bij mensen met een gezond gewicht. De baseline dichtheid van DA D 2 receptoren, in kaart gebracht met PET, werd vergeleken met scores op de Dutch Eating Behavior Questionnaire (DEBQ; Van Strien et al., 1986), een zelfinvullijst die de attitude tegenover voedsel meet. In het bijzonder bleek de neiging om te eten als respons op negatieve emoties negatief te correleren met de dichtheid van DA D 2 receptoren: hoe lager de dichtheid van DA D 2 receptoren, hoe groter de neiging om te eten als respons op negatieve emoties. Deze samenhang sluit naadloos aan op het eerdergenoemde verband tussen een lage dichtheid van DA D 2 receptoren en een verminderde gevoeligheid van het beloningssysteem voor (psycho-) stimulante middelen (Volkow et al.,2004): de ontstane hypodopaminerge staat leidt dan in het geval van compulsief overeten tot een grotere neiging om te eten bij negatieve emoties, aangezien het gedesensitiseerde beloningssysteem hierdoor tijdelijk wordt geactiveerd. Bijeen genomen suggereren de resultaten van Wang et al. (2001) en Volkow et al. (2003) dat een lage dichtheid van DA D 2 receptoren een risicofactor vormt voor compulsief overeten. Een lage dichtheid van DA D 2 receptoren is immers in verband gebracht met een gedesensitiseerd beloningssyteem bij drugsverslaafden, wat leidt tot het gebruik van drugs om hiervoor te compenseren (Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2009). Voortbouwend op het feit dat de bekrachtigende effecten van eten en drugs beide worden overgebracht door DA (Barry et al., 2009), is overeten daarom mogelijkerwijs een manier om te compenseren voor een minder gevoelig beloningssyteem. Bij drugsverslaafden bleek een lage dichtheid van DA D 2 receptoren echter ook consequent samen te hangen met verstoorde activiteit in de orbitofrontale cortex (OFC) en de cingulate gyrus (CG), prefrontale hersengebieden die sterk betrokken zijn bij o.a. de (dis)inhibitie van gedrag en compulsiviteit (Volkow et al., 2009). Dit is een interessant gegeven, aangezien de door DA 13

15 gemoduleerde OFC en de CG tevens een rol spelen in de regulatie van voedselconsumptie. Eten is immers ook gedrag, dus de inhibitie ervan wordt gereguleerd door deze prefrontale hersengebieden. Derhalve leiden verstoringen in DA niet enkel tot compulsief overeten via een gedesensitiseerd beloningssysteem, maar eveneens via verstoringen in de OFC en de CG. Uit onderzoek bij mensen met ernstige obesitas is bijvoorbeeld gebleken dat de OFC en de CG een prominente rol spelen in de extreme toename van voedselconsumptie (Tataranni et al., 1999, Tataranni & DelParigi, 2003; aangehaald in Volkow et al., 2008). De dichtheid van DA D 2 receptoren blijkt daarnaast geassociëerd te zijn met verstoorde activiteit in prefrontale hersengebieden (Volkow et al., 2008). Uit PET-scans bleek dat, bij proefpersonen met morbide obesitas (BMI >40), een lage dichtheid van DA D 2 receptoren samenhing met minder activiteit in de OFC en CG. Bij gezonde controles was geen sprake van deze correlatie. Feitelijk gezien zijn de afwijkingen in prefrontaal metabolisme van mensen met obesitas niet verrassend. Ten eerste wordt obesitas namelijk, net als verslaving, gekenmerkt door een onvermogen het gedrag te beheersen ongeacht bewustzijn van de negatieve consequenties. Dit uit zich onder andere in compulsieve eetbuien. Mogelijkerwijs heeft een lage dichtheid van DA D 2 receptoren dus invloed op compulsief overeten via de verstoorde modulatie van de CG en de OFC, en de daarop volgende disinhibitie. Ten tweede kan de compulsiviteit van de eetbuien verder worden verklaard vanuit verstoorde activiteit in de OFC, aangezien schade aan de OFC leidt tot een toename in perseveraties van gedrag (Rolls, 2000). Bovendien worden verstoringen in zowel de OFC als de CG bij mensen in verband gebracht met obsessief en compulsief gedrag (Saxena et al., 2002; aangehaald in Volkow et al., 2008), waaronder compulsief drugsgebruik en wellicht ook compulsief overeten. Samenvattend lijkt het erop dat er, met betrekking tot DA, bij mensen die lijden aan compulsief overeten sprake is van dezelfde neurobiologische afwijkingen als bij drugsverslaafden. Bij mensen die compulsief overeten is ten eerste bijvoorbeeld, net als bij mensen die compulsief drugs gebruiken, een verminderde dichtheid van DA D 2 receptoren gevonden. Net als het geval is bij drugsverslaving, heeft dit bij compulsief overeten derhalve ook desensitisatie van het beloningssysteem tot gevolg. Een hypodopaminerge staat vormt op deze manier dus een risicofactor voor zowel compulsief drugsgebruik als compulsief overeten; de door voedsel en drugs gestimuleerde afgifte van DA heeft immers het vermogen om het beloningssysteem tijdelijk te activeren. Tot slot blijkt zelfs dat de verminderde dichtheid van DA D 2 receptoren samenhangt met afwijkingen in het prefrontaal metabolisme: de OFC en de CG. Bij compulsief overeten vormt de afwijkende activiteit in de OFC en de CG door de verstoorde DA-modulatie een verklaring voor zowel de disinhibitie als de compulsiviteit van de eetbuien, gezien de functies van deze hersengebieden. 14

16 Conclusie & Discussie Concluderend kan worden gezegd dat compulsief overeten classificeert als verslaving. Er is immers, naast een grote overlap tussen de DSM-IV criteria voor middelenafhankelijkheid en de symptomatologie van compulsief overeten, zelfs sprake van eenzelfde onderliggend neurobiologisch mechanisme voor drugsverslaving en compulsief overeten: afwijkende DA-activiteit. Ten eerste beschikken zowel drugsverslaafden als mensen die compulsief overeten namelijk over een verminderde dichtheid van DA D 2 receptoren. Ten tweede is de lagere dichtheid van DA D 2 receptoren in beide stoornissen geassocieerd met een gedesensitiseerd beloningssysteem, dus er lijkt sprake van een reward-deficiency syndrome bij drugsverslaving en obesitas door compulsief overeten. Tot slot correleert de verminderde dichtheid van DA D 2 receptoren met afwijkende activiteit in de OFC en de CG, wat de disinhibitie en de compulsiviteit van zowel drugsverslaving als compulsief overeten op vergelijkbare wijze verklaart. Hoewel de rol van DA in compulsief overeten vergelijkbaar is met de rol van DA in drugsverslaving, moet de conclusie dat compulsief overeten een verslaving is echter wel enigszins worden genuanceerd. Om te beginnen komen de DSM-IV criteria van middelenafhankelijkheid weliswaar grotendeels overeen met de symptomen van compulsief overeten, maar is deze overlap niet compleet. De DSM-IV beschrijft zeven symptomen van middelenafhankelijkheid, waarvan er minstens drie aanwezig moeten zijn (Diagnostic and Stastistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV)). Hoewel bepaalde criteria van middelenafhankelijkheid, zoals controleverlies en een intens verlangen naar voedsel (craving), ook toepasbaar blijken op compulsief overeten, is het criterium besteedt veel tijd aan het verkrijgen van de drug bijvoorbeeld niet toepasbaar. Voedsel is immers noodzakelijk voor overleving en het is, in tegenstelling tot drugs, de norm om bezig te zijn met het vergaren ervan. Overigens hebben Avena et al. (2008) weliswaar aangetoond dat ratten een suikerverslaving kunnen ontwikkelen, maar de omgeving van mensen is veel variabeler dan de sterk gecontroleerde omgeving waarin lab-ratten leven. Zo kregen de ratten bijvoorbeeld een aantal keer per dag, gedurende een periode, toegang tot rattenvoer of een suikeroplossing, waar mensen de hele dag toegang hebben tot voedsel dat rijk ik aan zowel suikers, vetten, als een combinatie van de twee. De mate waarin de resultaten van Avena et al. (2008) kunnen worden gegeneraliseerd naar mensen moet derhalve nog worden ondergezocht. 15

17 Een derde noot heeft betrekking op de veronderstelde gedeelde diathese van drugsverslaving en compulsief drugsgebruik: het reward-deficiency syndrome. Bij drugsverslaafden is aangetoond dat een verminderde dichtheid van DA D 2 receptoren samenhangt met een minder sterke respons op de drug, wat een directe weergave is van verminderde beloningsgevoeligheid. De relatie tussen de dichtheid van DA D 2 receptoren en beloningsgevoeligheid bij compulsief overeten daarentegen, is niet zo eenduidig. Uit de studie van Wang et al. (2001) bleek weliswaar dat de dichtheid van DA D 2 receptoren negatief samenhangt met BMI, maar BMI is in tegenstelling tot de respons op een drug geen directe maat van beloningsgevoeligheid. De hypothese dat compulsief overeten wellicht een manier is om te compenseren voor een minder gevoelig beloningssysteem, blijft derhalve controversieel. Het allerbelangrijkste overziend is een verslavingsmodel voor compulsief overeten weliswaar aannemelijk, mits de focus ligt op de verstoorde DA-huishouding. Ondanks de fundamentele en vergelijkbare rol die DA speelt in drugsverslaving en compulsief overeten, kan enkel op basis hiervan echter niet geconcludeerd worden dat de etiologie van compulsief overeten hetzelfde is als de etiologie van drugsverslaving. Compulsief overeten is namelijk een unieke vorm van verslaving: het zijn immers niet alleen de neurobiologische effecten van eten die bekrachtigend zijn, ook de activiteit zelf is bekrachtigend, net als shoppen of gokken. Compulsief overeten heeft daarom behalve overlap met drugsverslaving, ook kenmerken van gedragsverslavingen. Vervolgens is het belangrijk om de onderzoeken waarom sommige mensen verslaafd raken aan gokken, andere aan drugs, en weer andere aan eten. De inzichten met betrekking tot de rol die DA speelt in compulsief overeten en het nieuwe verslavingsperspectief bieden in ieder geval wel interessante implicaties voor behandeling. Zowel op psycho-farmacologisch- als op psycho-educatief vlak is het immers interessant om te onderzoeken in hoeverre succesvolle behandelingen voor drugsverslaving ook toepasbaar zijn op de behandeling van eetverslaving. 16

18 Literatuur Avena, N. M., Rada, P., & Hoebel, B. G. (2008). Evidence For Sugar Addiction: Behavioral and Neurochemical Effects of Intermittent, Excessive Sugar Intake. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 32, Barry, D., Clarke, M., & Petry, N.M. (2009). Obesity and its Relationship to Addictions: Is Overeating a Form of Addictive Behavior? The American Journal on Addictions, 18, Berridge, K. C. (2009). Liking and Wanting Food Rewards: Brain Substrates and Roles in Eating Disorders. Physiology & Behavior, 97(5), Blum, K., Gardner, E., & Oscar-Berman, M. (2012). Liking and Wanting Linked to Reward Deficiency Syndrome (RDS): Hypothesizing Differential Responsivity in Brain Reward Circuitry. Current Pharmaceutical Design, 18, Cassin, S.E., & Von Ranson, M. (2007). Is Binge Eating Experienced as an Addiction? Appetite, 49, Colles, S. L., Dixon, J. B., & O Brien, P. E. (2008). Loss of control is central to psychological disturbance associated with binge eating disorder. Obesity, 16, Davis, C., Levitan, R.D., Kaplan, A.S., Carter, J., & Reid, C. (2008). Reward Sensitivity and the D2 Dopamine Receptor Gene: A Case-Control Study of Binge Eating Disorder. Progress in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 32, Davis, C., Strachan, S., & Berkson, M. (2004). Sensitivity to Reward: Implications for Overeating and Overweight. Appetite, 42, Goodman, (1990). Addiction: Definition and Implications. British Journal of Addiction, 85, Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grusser, S.M., Flor, H., Braus, D.F., 17

19 Buchholz, H.G., Grunder, G., Schreckenberger, M., Smolka, M.N., Rosch, F., Mann, K., Bartenstein, P. (2004). Correlation Between Dopamine D(2) Receptors in the Ventral Striatum and Central Processing of Alcohol Cues and Craving. American Journal of Psychiatry, 10, Ogden C.L., Yanovski S.Z., Carroll M.D., & Flegal K.M. (2007). The epidemiology of obesity. Gastroenterology, 132, Pelchat, M.L. (2002). Of Human Bondage: Food Craving, Obsession, Compulsion, and Addiction. Physiology & Behavior, 76, Pelchat, M.L., Johnson, A., Chan, R., Valdez, J., Ragland, J.D. (2004). Images of Desire: Food Craving Activation During fmri. Neuroimage, 23, Small, D.M., Jones-Gotman, M., & Dagher, A. (2003). Feeding-Induced Dopamine Release in Dorsal Striatum Correlates with Meal Pleasantness Ratings in Healthy Human Volunteers. Neuroimage, 19, Spitzer, R.L., Devlin, M., Walsh, B.T., Hasin, D., Wing, R., Marcus, M., Stunkard, A., Wadden, T., Yanovski, S., Agras, S., Mitchell, J., & Nonas, C. (1992). Binge Eating Disorder: A Multi-Site Field Trial of the Diagnostic Criteria. International Journal of Eating Disorders, 11, Stice, E., Yokum, S., Burger, K.S., Epstein, L.H., & Small, D.M. (2011). Youth at Risk for Obesity Show Greater Activation of Striatal and Somatosensory Regions to Food. The Journal of Neuroscience, 31, Strien, van, T., Frijters, J. E. R., Bergers, G. P. A., & Defares, P. B. (1986). The Dutch Eating Behaviour Questionnaire (DEBQ) for Assessment of Restrained, Emotional, and External Eating Behaviour. International Journal of Eating Disorders, 5, Verbeken, S., Braet, C., Lammertyn, J., Goossens, L., & Moens, E. (2012). How is Reward Sensitivity Related to Bodyweight in Children? Appetite, 58, Volkow, N.D., Fowler, J.S., Wang, G-J., & Goldstein, R. (2002). Role of Dopamine, the Frontal 18

20 Cortex and Memory Circuits in Drug Addiction: Insight from Imaging Studies. Neurobiology of Learning and Memory, 78, Volkow, N.D., Fowler, J.S., Wang, G-J, Hitzemann, R., Logan, J., Schlyer, D., Dewey, S., Wolf, A.P. (1993). Decreased Dopamine D 2 Receptor Availability is Associated With Reduced Frontal Metabolism in Cocaine Abusers. Synapse, 14, Volkow, N.D., Fowler, J.S., Wang, G.J., and Swanson, J.M. (2004). Dopamine in Drug Abuse and Addiction: Results from Imaging Studies and Treatment Implications. Molecular Psychiatry, 9, Volkow, N.D., Wang, G-J., Fowler, J.S., Logan, J., Gatley, S.J., & Hitzemann, R. (1997). Decreased Striatal Dopaminergic Responsivity in Detoxified Cocaine Abusers. Nature, 386, Volkow, N.D., Wang, G.-J., Fowler, J.S., Logan, J., Gatley, J., Wong, C., Hitzemann, R., & Pappas, N.R. (1999). Reinforcing Effects of Psychostimulants in Humans Are Associated with Increases in Brain Dopamine and Occupancy of D2 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 291, Volkow N.D., Wang G.J., Fowler J.S., Logan J., Jayne M., Franceschi D. (2002). Nonhedonic Food Motivation in Humans Involves Dopamine in the Dorsal Striatum and Methylphenidate Amplifies This Effect. Synapse, 44, Volkow, N.D., Wang, G.J., Telang, F., Fowler, J.S., Thanos, P.K., Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y-S, Wong, C., Ma, Y., & Pradhan, K. (2008). Low Dopamine Striatal D2 Receptors are Associated with Prefrontal Metabolism in Obese Subjects: Possible Contributing Factors. Neuroimage, 42, Volkow, N., Wang, G-J., Maynard, L., Jayne, M., Fowler, J.S., Zhu, W., Logan, J., Gatley, J., Ding, Y-S., Wang, G-J, Geliebter, A., Volkow, N., Telang, F.W., Logan, J., Millard, C.J., Galanti, K., Selig, P.A., Han, H., Zhu, W., Wong, C.T., & Fowler, J.S. (2011). Enhanced Striatal Dopamine Release During Food Stimulation in Binge Eating Disorder. Obesity, 19, Wang, G.J., Volkow, N.D., Logan, J., Pappas, N.R., Wong, C.T., Netusll, N., & Fowler, J.S. (2001). Brain Dopamine and Obesity. The Lancet, 357, Wong, C, & Pappas, N. (2003). Brain Dopamine is Associated with Eating Behaviors in Humans. 19