SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Trinovum, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke blisterverpakking bevat: *7 witte tabletten met 0,50 mg norethisteron en 0,035 mg ethinylestradiol *7 lichte perzikkleurige tabletten met 0,75 mg norethisteron en 0,035 mg ethinylestradiol *7 perzikkleurige tabletten met 1,0 mg norethisteron en 0,035 mg ethinylestradiol. Hulpstoffen: Witte tabletten bevatten 89 mg lactose. Lichte perzikkleurige tabletten bevatten 89 mg lactose en 0,006 mg oranjegeel S (E110). Perzikkleurige tabletten bevatten 88 mg lactose en 0,03 mg oranjegeel S (E110). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Witte, ronde tabletten met platte kant en afgeronde hoeken die op beide zijden bedrukt zijn met C 535. Lichte, perzikkleurige, ronde tabletten met platte kant en afgeronde hoeken die op beide zijden bedrukt zijn met C 735. Perzikkleurige, ronde tabletten met platte kant en afgeronde hoeken die op beide zijden bedrukt zijn met C KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticonceptie voor de vrouw. 4.2 Dosering en wijze van toediening HOE BEGINNEN MET TRINOVUM Volwassenen Om de maximale contraceptieve effectiviteit te bereiken, dienen de Trinovum tabletten exact zoals aangegeven, in de juiste volgorde en dagelijks op hetzelfde tijdstip, b.v. bij het slapengaan, ingenomen te worden. De tabletten dienen zonder onderbreking te worden ingenomen zoals hieronder beschreven: Eén actieve tablet wordt dagelijks gedurende 21 dagen, rond hetzelfde tijdstip ingenomen met een weinig vloeistof te beginnen met een witte actieve tablet gedurende 7 dagen, gevolgd door een licht perzikkleurige actieve tablet gedurende 7 dagen en tot slot een perzikkleurige actieve tablet gedurende 7 dagen. De tabletten worden genomen in de genummerde en met pijltjes aangegeven volgorde. Na de inname van de laatste perzikkleurige actieve tablet volgt een periode van 7 dagen waarin geen tabletten worden ingenomen. Tijdens die tabletvrije periode, meestal 2 tot 4 dagen na de inname van de laatste tablet, treedt er normaal een bloeding op. Na de pauze van 7 dagen wordt met een volgende strip Trinovum gestart, zelfs indien de bloeding uitblijft of nog niet beëindigd is. Indien het de eerste maal is dat men een oraal contraceptivum gaat gebruiken, wordt de behandeling gestart op de eerste dag van de menstruatie: één tablet dagelijks gedurende 21 dagen rond hetzelfde tijdstip (in de volgorde zoals hierboven beschreven) met water. De witte tablet met het nummer 1 wordt ingenomen en de 1

2 overeenkomstige dag op de verticale band met dagaanduiding aan de achterzijde wordt geperforeerd. Dat vergemakkelijkt de controle van de dagelijkse inname, omdat de tabletten 1, 8 en 15 altijd op dezelfde weekdag worden ingenomen. Wanneer deze wijze van toediening correct wordt uitgevoerd zal Trinovum een zwangerschap helpen voorkomen vanaf de eerste dag van inname en ook tijdens de 7 dagen waarop geen tabletten worden ingenomen. Het is ook toegestaan om de tweede tot vijfde dag van uw cyclus te beginnen, maar tijdens de eerste cyclus wordt ter aanvulling tevens een barrièremiddel aanbevolen op de eerste 7 dagen dat tabletten worden ingenomen. Zondagstart methode Neem de eerste actieve tablet op de eerste zondag van de cyclus, ook indien de bloeding nog niet zou zijn gestopt. Indien de cyclus op een zondag begint, neem dan dezelfde dag een eerste tablet. Indien zondag niet de eerste dag van de cyclus is, gebruik dan een ander voorbehoedsmiddel als back-up methode indien u geslachtsgemeenschap heeft in de periode tussen de zondag waarop u de eerste tablet inneemt en de daaropvolgende zondag (7 dagen). Pediatrische patiënten (17 jaar en jonger) De veiligheid en doeltreffendheid van Trinovum is aangetoond bij vrouwen op vruchtbare leeftijd. Er wordt verwacht dat de veiligheid en doeltreffendheid hetzelfde is voor adolescenten na de puberteit onder de leeftijd van 16 jaar en voor gebruikers van 16 jaar of ouder. Het gebruik van Trinovum voor de menarche is niet aangeraden. Ouderen Het gebruik van dit geneesmiddel is niet geïndiceerd bij vrouwen na de menopauze. Gelieve rubriek 4.5 te raadplegen voor meer informatie over geneesmiddelen interacties met Trinovum. Bij het overschakelen van een ander combinatie oraal anticonceptivum (OAC) Bij voorkeur moet worden begonnen op de dag na inname van de laatste actieve tablet van het voorafgaande OAC, maar uiterlijk op de dag na de gebruikelijke tabletvrije periode (of de laatste placebotablet) van het voorafgaande OAC. Indien meer dan 7 dagen verlopen tussen de laatste actieve pil van de vorige behandeling en de eerste tablet Trinovum, dient een betrouwbaar niet-hormonaal contraceptivum te worden gebruikt tot er 7 tabletten werden ingenomen zonder onderbreking. In geval van geslachtsgemeenschap gedurende een dergelijke verlengde pilvrije periode, dient men rekening te houden met een mogelijke bevruchting. Bij het overschakelen van een progestageenmethode (minipil, injectiepreparaat, implantaat) Bij het overschakelen van een minipil dient Trinovum te worden ingenomen op de eerstvolgende dag na de laatste minipil. Het is niet nodig een bijkomend niet-hormonaal contraceptivum te gebruiken gedurende de eerste 7 dagen. Artsen worden geadviseerd te verwijzen naar de voorschrijfinformatie in geval van overschakeling van een ander hormonaal contraceptivum (bijv. transdermaal contraceptief systeem, injectiepreparaten, enz.) Na een bevalling Vrouwen die geen borstvoeding geven mogen niet vroeger dan 3 weken na de bevalling starten met orale anticonceptie (zie rubrieken 4.4 en 4.6). Na een abortus of miskraam in het eerste trimester: Na een abortus of miskraam die heeft plaatsgehad in het eerste trimester, mag direct met een behandeling met Trinovum worden begonnen. Er hoeft geen extra anticonceptiemethode te worden toegepast, als direct met een behandeling met Trinovum wordt begonnen. Een ovulatie kan optreden binnen de 10 dagen na de abortus of miskraam. 2

3 Na een bevalling of na een abortus of miskraam die heeft plaatsgevonden in het tweede trimester: In dit geval dient er rekening gehouden te worden met een verhoogd risico van trombo-embolie in het puerperium. Er wordt aangeraden om te starten tussen dag 21 en dag 28 na de partus (voor vrouwen die geen borstvoeding geven), of na de abortus of op de eerste dag van de menstruatie indien deze vroeger plaatsvindt. Als een vrouw later begint, dan wordt aangeraden om gedurende de eerste 7 achtereenvolgende dagen van de nieuwe cyclus gelijktijdig een niet-hormonaal anticonceptivum te gebruiken. Wanneer de vrouw later begint en de eerste geslachtsgemeenschap heeft reeds plaatsgevonden, dan moet een eventuele zwangerschap worden uitgesloten vooraleer de vrouw met het OAC begint of moet de eerste menstruatie worden afgewacht. In uitzonderlijke gevallen, wanneer onmiddellijke betrouwbare anticonceptie noodzakelijk is omwille van medische redenen, begint de behandeling met Trinovum binnen 1 week postabortum, rekening houdende met de verhoogde kans op trombo-embolie gedurende de periode direct na een abortus of miskraam (zie rubriek 4.4). Het gebruik van een OAC door vrouwen die borstvoeding geven wordt in het algemeen niet aangeraden (zie rubriek 4.6). Wanneer alternatieve anticonceptiemethoden niet geschikt zijn en er toch behoefte bestaat aan betrouwbare anticonceptie tijdens de periode van borstvoeding, dient de vrouw met een laaggedoseerd OAC te starten tussen de 21 ste en de 28 ste dag na de bevalling indien zij gedeeltelijke borstvoeding geeft. In geval van volledige borstvoeding mag een laaggedoseerd OAC niet later dan drie maanden na de bevalling gestart worden. In dat laatste geval dient men aan te bevelen om aanvullend een barrièremiddel te gebruiken tijdens de eerste 7 dagen dat tabletten worden ingenomen WAT TE DOEN NA HET VERGETEN VAN TABLETTEN Bij het vergeten innemen van één of twee tabletten: Als een tablet minder dan 12 uur te laat is ingenomen, is de anticonceptieve werking niet verminderd. De vrouw moet deze tablet alsnog innemen zodra zij eraan denkt en op het gebruikelijke tijdstip verdergaan met de resterende tabletten. Zo kan het zijn dat men twee tabletten op dezelfde dag moet innemen. Als de tablet meer dan 12 uur te laat is ingenomen, kan de anticonceptieve werkzaamheid verminderd zijn. Het beleid dient dan te worden bepaald aan de hand van de volgende basisregels: 1. Het innemen van tabletten mag nooit langer dan 6 achtereenvolgende dagen onderbroken worden. 2. Tabletten moeten 7 dagen zonder onderbreking worden ingenomen om de hypofyse-ovariumas voldoende te onderdrukken. Derhalve kunnen in de klinische praktijk de volgende adviezen worden gegeven: Eerste week De vrouw moet de laatst vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Bovendien dient gedurende de eerstvolgende 7 dagen na het vergeten aanvullend een barrièremiddel te worden gebruikt. Als er geslachtsgemeenschap heeft plaatsgehad in de week vóór het vergeten van de tabletten dan moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap. De kans op zwangerschap wordt groter naarmate er meer tabletten zijn vergeten en deze tabletten korter na het tabletvrije interval zijn vergeten. Tweede week De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Als de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de éérste vergeten tablet correct heeft ingenomen, is geen aanvullende anticonceptie nodig. Indien dit niet het geval is, of indien de vrouw meer dan 1 tablet vergeten is, moet haar aangeraden worden om gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Derde week Vanwege de naderende 7-daagse tabletvrije periode dreigt het gevaar van verminderde betrouwbaarheid. Door het aanpassen van het tabletinnameschema kan echter worden voorkomen dat de contraceptieve betrouwbaarheid daadwerkelijk vermindert. Bij het opvolgen van één van de volgende adviezen is dan ook geen aanvullende anticonceptie nodig, mits de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de 3

4 eerste vergeten tablet allemaal correct heeft ingenomen. Als dit niet het geval is, moet zij het eerste van de hierna gegeven adviezen volgen en bovendien gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel gebruiken. 1. De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten en moet na de laatste tablet meteen doorgaan met de volgende strip, m.a.w. er mag geen onderbreking zijn tussen de strips. De vrouw heeft waarschijnlijk geen onttrekkingsbloeding tot aan het einde van de tweede strip maar er kan wel enig bloedverlies ('doorbraakbloeding' of 'spotting') optreden tijdens het gebruik van deze strip. 2. De vrouw mag ook worden aangeraden om te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze kan dan een tabletvrije periode van maximaal 6 dagen inlassen, inclusief de dagen waarop zij tabletten was vergeten, en na die periode doorgaan met de volgende strip. Bij het vergeten van meer dan 2 tabletten In het geval dat meer dan 2 tabletten werden vergeten, ongeacht het tijdstip (week 1, week 2, week 3), zal men gewoonlijk een nieuwe strip beginnen. Gelijktijdig moet een aanvullend voorbehoedsmiddel worden gebruikt in de eerstvolgende 7 dagen. Als een vrouw na het vergeten van tabletten geen onttrekkingsbloeding heeft in de eerstvolgende normale tabletvrije periode dan moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap WAT TE DOEN NA BRAKEN EN/OF DIARREE In geval van braken binnen de 3 uur na inname van Trinovum of bij ernstige diarree die langer dan 24 uur aanhoudt is de doeltreffendheid van het preparaat niet meer gewaarborgd. In dat geval geldt het advies wat te doen na het vergeten van tabletten en dient er ter aanvulling tevens een niet-hormonaal anticonceptivum gebruikt te worden gedurende de eerste 7 achtereenvolgende dagen dat Trinovum tabletten worden ingenomen. Bij aanhoudend braken en/of diarree dient de arts te worden geraadpleegd aangezien de werkzaamheid van orale contraceptiva hierdoor verminderd kan zijn. Als de vrouw haar normale schema van tabletinname niet wil veranderen, moet ze de extra tablet(ten) uit een andere strip nemen UITSTELLEN OF VERSCHUIVEN VAN DE ONTTREKKINGSBLOEDING Om de onttrekkingsbloeding met enkele dagen uit te stellen of te verschuiven, moet de vrouw de behandeling enkele dagen langer dan normaal verderzetten, zonder een tabletvrije periode in te lassen. Naargelang haar wens kan zij met deze strip een aantal dagen of tot het einde van de tweede strip doorgaan. Tijdens de verlenging kan doorbraakbloeding of spotting optreden. Na de gebruikelijke tabletvrije periode van 7 dagen wordt de normale inname van Trinovum hervat. Om de menstruatie te verschuiven naar een andere dag van de week dan de vrouw gewoon is met het actuele schema, kan men haar aanraden het eerstvolgende tabletvrije interval te verkorten met het aantal gewenste dagen. Hoe korter het interval, hoe groter het risico dat er geen dervingsbloeding optreedt en dat er tijdens de volgende cyclus doorbraakbloeding en spotting optreedt (net als bij het uitstellen van de menstruatie) DOORBRAAKBLOEDING OF SPOTTING Als er doorbraakbloeding of spotting optreedt, dient de behandeling te worden voortgezet. Dit soort bloeding verdwijnt meestal na de derde cyclus, maar kan van persoon tot persoon verschillen. Als de doorbraakbloeding aanhoudt, dient een arts te worden geraadpleegd. Als er geen onttrekkingsbloeding optreedt, dient de behandeling te worden voortgezet. Als de pillen correct werden ingenomen, wijst de afwezigheid van een dergelijke bloeding niet noodzakelijk op zwangerschap. Niettemin moet de mogelijkheid van zwangerschap worden uitgesloten. 4.3 Contra-indicaties 4

5 Combinatie orale contraceptiva (COAC) mogen niet gebruikt worden bij aanwezigheid van één van de hieronder vermelde toestanden. Als één van deze toestanden voor het eerst optreedt tijdens het gebruik van het COAC, dient de inname van het product onmiddellijk gestaakt te worden. Aanwezigheid van of risico op veneuze trombo-embolie (VTE) a. Veneuze trombo-embolie bestaande VTE (bij antistollingsmiddelen) of eerder doorgemaakte VTE (bijv. diepe veneuze trombose [DVT] of longembolie [PE]) b. Bekende erfelijke of verworven predispositie voor veneuze trombo-embolie, bijvoorbeeld APCresistentie (waaronder factor V-Leiden), antitrombine-iii-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie c. Zware operatie met langdurige immobilisatie (zie rubriek 4.4) d. Een hoog risico op veneuze trombo-embolie door de aanwezigheid van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) Aanwezigheid van of risico op arteriële trombo-embolie (ATE) a. Arteriële trombo-embolie bestaande arteriële trombo-embolie, eerder doorgemaakte arteriële trombo-embolie (bijv. myocardinfarct) of prodromale aandoening (bijv. angina pectoris) b. Cerebrovasculaire ziekte bestaande beroerte, eerder doorgemaakte beroerte of prodromale aandoening (bijv. transient ischaemic attack (TIA)) c. Bekende erfelijke of verworven predispositie voor arteriële trombo-embolie, bijvoorbeeld hyperhomocysteïnemie en antifosfolipiden-antistoffen (anticardiolipine-antistoffen, lupus anticoagulans) d. Voorgeschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen e. Een hoog risico op arteriële trombo-embolie als gevolg van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) of door de aanwezigheid van een ernstige risicofactor, zoals: - diabetes mellitus met vasculaire symptomen - ernstige hypertensie - ernstige dyslipoproteïnemie Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Aanwezigheid of verdenking van mammacarcinoom, alsook een voorgeschiedenis daarvan. Aanwezigheid of verdenking van andere oestrogeenafhankelijke neoplasmata (bijv. endometriumcarcinoom). Genitale bloedingen waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. Cholestatische icterus tijdens de zwangerschap of icterus bij vroeger gebruik van de pil. Leverfunctiestoornissen samenhangend met een acute of chronische hepatocellulaire aandoening zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Aanwezigheid of anamnese van goed- of kwaadaardige leverceltumoren. Aanwezigheid of vermoeden van zwangerschap. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het gebruik van orale contraceptiva biedt GEEN bescherming tegen hiv-infecties (aids) of andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Dit geneesmiddel bevat lactose: patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Trinovum tabletten bevatten ook oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken WAARSCHUWINGEN Vooraleer de behandeling te starten of te hervatten moet een volledige anamnese (met inbegrip van familiale antecedenten) worden afgenomen en moet een zwangerschap worden uitgesloten. Tijdens de inname van de orale contraceptie dient de patiënte op regelmatige tijdstippen te worden onderzocht. De bloeddruk moet steeds worden gemeten. Bij het herhaald optreden van doorbraakbloedingen of het voorkomen van onverwachte vaginale bloedingen is een verder onderzoek aangewezen. De rest van het klinisch onderzoek 5

6 hangt af van de medische antecedenten van de patiënte en de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Bij aanwezigheid van één van de hierna vermelde toestanden / risicofactoren, dienen in elk individueel geval de voordelen van de COAC s tegen de mogelijke risico s te worden afgewogen en met de vrouw te worden besproken voordat zij besluit het COAC te gaan gebruiken. In geval van verergering, exacerbatie of voor het eerst optreden van één van deze toestanden of risicofactoren, moet de vrouw contact opnemen met haar arts. De arts dient dan te beslissen of het gebruik eventueel stopgezet moet worden. Roken en leeftijd Roken verhoogt het risico op ernstige cardiovasculaire aandoeningen bij COAC gebruik. Dit risico stijgt met de leeftijd, in het bijzonder bij vrouwen boven een leeftijd van 35 jaar, en met het aantal gerookte sigaretten. Om die reden mogen COAC s, waaronder Trinovum, niet worden gebruikt bij vrouwen ouder dan 35 jaar die roken. Reeds bestaande aandoeningen Bij het afwegen van de voor- en nadelen van het gebruik van orale contraceptiva moet de arts vertrouwd zijn met de volgende aandoeningen die het risico op complicaties die gepaard gaan met het gebruik van contraceptiva, mogelijk vergroten: Aandoeningen die het risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolische complicaties vergroten, bijv. langdurige immobilisatie of grote chirurgische ingrepen Risicofactoren voor arteriële aandoeningen, bijv. roken, hyperlipidemie, hypertensie (aanhoudende bloeddrukwaarden 140 mm Hg systolisch of 90 mm Hg diastolisch) en zwaarlijvigheid Diabetes mellitus Ernstige depressie of een geschiedenis van deze aandoening Roken. Het risico op cardiovasculaire complicaties neemt toe met de leeftijd en het aantal gerookte sigaretten. Trombo-embolische en andere vaataandoeningen Er is een duidelijk verhoogd risico vastgesteld op trombo-embolische en trombotische aandoeningen die in verband worden gebracht met het gebruik van orale contraceptiva. Patiënt-controle studies hebben uitgewezen dat het relatieve risico van gebruiksters vergeleken met niet-gebruiksters 3 is voor de eerste episode van oppervlakkige veneuze trombose, 4 tot 11 voor diepe veneuze trombose of longembolie, en 1,5 tot 6 voor vrouwen met predisponerende factoren voor veneuze trombo-embolische aandoening. Uit studies is gebleken dat het relatieve risico ietwat kleiner is: ongeveer 3 voor nieuwe gevallen en ongeveer 4,5 voor nieuwe gevallen waarvoor ziekenhuisopname nodig is. Het risico op een trombo-embolische aandoening door het gebruik van orale contraceptiva is niet gerelateerd aan de gebruiksduur en verdwijnt nadat het pilgebruik wordt stopgezet. Een verdubbeling tot verviervoudiging van het relatieve risico op postoperatieve trombo-embolische complicaties werd gemeld bij het gebruik van orale contraceptiva. Het relatieve risico op veneuze trombose bij vrouwen met predisponerende factoren, is twee maal zo groot als bij vrouwen zonder die medische aandoeningen. Indien mogelijk, moet het gebruik van orale contraceptiva minstens vier weken voor en gedurende twee weken na electieve chirurgie, die wordt geassocieerd met een verhoogd risico op tromboembolie en tijdens en na langdurige immobilisatie, worden stopgezet. Daar de onmiddellijke postpartumperiode ook in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op trombo-embolie, mogen vrouwen die ervoor kiezen geen borstvoeding te geven, ten vroegste 3 weken na de bevalling met orale contraceptiva starten. Na een geïnduceerde of spontane abortus op of na 20 weken zwangerschap kan men starten met hormonale contraceptiva op dag 21 na de abortus of op de eerste dag van de eerste spontane menstruatie indien deze vroeger plaatsvindt. Symptomen van een veneuze of arteriële trombose kunnen zijn: pijn en/of een zwelling in één van de benen; plotselinge hevige pijn in de borst, al dan niet uitstralend naar de linkerarm; plotselinge ademnood; plotselinge hoestaanval; elke ongewone, ernstige, langdurige hoofdpijn; plots geheel of gedeeltelijk verlies 6

7 van het gezichtsvermogen; dubbelzien; moeizaam spreken of afasie; duizeligheid; collaps met of zonder focaal epileptisch insult; spierzwakte of een zeer uitgesproken gevoelloosheid die plotseling intreedt aan één kant of in een gedeelte van het lichaam; stoornis van de motoriek; acute buik. Daarnaast houdt het gebruik van COAC s een verhoogd risico in op arteriële trombo-embolie (cerebrovasculaire pathologie, cerebrovasculaire accidenten (zowel hemorragisch als trombotisch), coronaire pathologie en myocardinfarct). Uiterst zelden is bij pilgebruiksters het optreden gemeld van trombose in andere bloedvaten zoals de hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen of arteriën. Er bestaat geen consensus of het optreden van deze aandoeningen verband houdt met het gebruik van hormonale anticonceptiva. Het risico voor trombo-embolie (veneus of arterieel) verhoogt met: - de leeftijd; - roken (bij zwaarder roken en toenemende leeftijd stijgt het risico verder, vooral bij vrouwen die ouder zijn dan 35 jaar); - een positieve familieanamnese (d.w.z. veneuze of arteriële trombo-embolie op relatief jonge leeftijd bij een eerstegraadsfamilielid). Bij het vermoeden van een erfelijke predispositie dient de vrouw voor advies te worden doorverwezen naar een specialist voordat ze beslist een COAC te gebruiken. - obesitas (Body Mass Index groter dan 30 kg/m²); - hypertensie; - hypercholesterolemie; - hartklepaandoening; - atriumfibrillatie; - langdurige immobilisatie, grote chirurgische ingrepen, elke chirurgische ingreep aan de benen of grote traumata. In deze situatie wordt geadviseerd het pilgebruik te staken (bij electieve heelkunde zal men de behandeling ongeveer 4-6 weken vooraf stopzetten) en niet eerder te hervatten dan 2 weken na volledige mobilisatie gezien het relatieve risico op post-operatieve trombo-embolische complicaties, gerapporteerd bij gebruik van orale contraceptiva. Het risico op vaataandoeningen kan minder ernstig zijn met formuleringen van orale contraceptiva die lagere dosissen oestrogeen en progestogeen bevatten, hoewel dit niet op afdoende wijze is vastgesteld. Het is niet bekend hoe Trinovum het risico op VTE beïnvloedt in vergelijking met andere COAC s. Een toename van de bloeddruk werd gemeld bij sommige vrouwen die orale contraceptiva namen. Voor vele vrouwen zal de verhoogde bloeddruk terug normaal worden nadat ze gestopt zijn met de contraceptiva. Er is geen verschil in het voorkomen van hypertensie bij voormalige pilgebruiksters en bij vrouwen die de pil nooit hebben gebruikt. Vrouwen met hypertensie [persistente systolische waarden van of persistente diastolische waarden van mm Hg] moeten hun aandoening onder controle hebben alvorens een therapie met orale contraceptiva kan worden gestart. De therapie met orale contraceptiva moet worden stopgezet als zich een significante persistente toename van de bloeddruk ( 160 mm Hg systolisch of 100 mm Hg diastolisch) voordoet en deze niet naar behoren onder controle kan worden gehouden. Over het algemeen moeten vrouwen die hypertensie ontwikkelen tijdens een therapie met hormonale contraceptiva overschakelen op een niet-hormonaal contraceptivum. Als andere anticonceptiemethoden niet geschikt zijn, kan een therapie met hormonale contraceptiva worden verder gezet in combinatie met therapie tegen hypertensie. Regelmatige controle van de bloeddruk gedurende de hele therapie met hormonale contraceptiva is aanbevolen. Er zijn klinische verslagen van retinale trombose in verband met het gebruik van orale contraceptiva. Orale contraceptiva moeten worden stopgezet als er een onverklaard, voorbijgaand, gedeeltelijk of volledig verlies van zicht is, als de patiënt troebel of dubbel begint te zien en bij papilledeem of retinale vasculaire letsels. Er moeten onmiddellijk gepaste diagnostische en therapeutische maatregelen worden genomen. 7

8 Er is geen consensus over de mogelijke rol van variceuze venen en oppervlakkige tromboflebitis bij veneuze trombo-embolie. Er dient rekening gehouden te worden met het verhoogde risico van trombo-embolie in het puerperium (zie rubrieken 4.2 en 4.6). Andere medische aandoeningen die in verband zijn gebracht met circulatoire accidenten zijn diabetes mellitus, gegeneraliseerde lupus eryhematodes, hemolytisch uremisch syndroom, chronische inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn of colitis ulcera) en sikkelcelziekte. Enkele biochemische factoren die kunnen wijzen op een erfelijke of verworven predispositie voor veneuze of arteriële trombose zijn geactiveerd proteïne (APC)-resistentie, hyperhomocysteïnemie, antitrombine-iiideficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipineantilichamen, lupus anticoagulans). Bij het beoordelen van de voor- en nadelen moet de arts er rekening mee houden dat een afdoende behandeling van een aandoening, het daarmee gepaard gaande tromboserisico kan verlagen, en dat het met zwangerschap gepaard gaande risico hoger is dan dat verbonden met COAC-gebruik. Wanneer een COAC wordt voorgeschreven, dient de gebruikster nadrukkelijk worden geadviseerd onmiddellijk haar arts te contacteren in het geval symptomen van een trombose (zoals gespecifieerd in de bijsluiter voor de gebruikster) optreden. Het gebruik van het COAC dient stopgezet te worden en een betrouwbare alternatieve contraceptiemethode moet worden aanbevolen wanneer een trombose wordt vermoed of manifest wordt. Men zal de behandeling onmiddellijk staken in geval van: - vroege tekens wijzend op trombotische of trombo-embolische aandoeningen, tromboflebitis, cerebrovasculair accident, pulmonale embolie (bijv. thoracale pijn, pijn bij het ademen, dyspnoe) of retinale trombose; - optreden van ernstige hypertensie; - optreden van migraine of verergering van bestaande migraine. Optreden van hoofdpijn (van een ander type dan eventueel voorafbestaande hoofdpijn) die voorkomt onder terugkerende, persisterende of ernstige vorm; - papiloedeem of andere tekens wijzend op letsels ter hoogte van de retinale bloedvaten; - (vermoeden van) zwangerschap; - vermoeden van aanwezigheid van levertumoren, zeker in geval men ruptuur vermoedt: abdominale pijn, shock; - optreden van icterus. Lever-en galaandoeningen Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen een onderbreking van het COAC gebruik noodzakelijk maken tot 3 maanden nadat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Bij hepatitis dienen de waarden van de leverfunctie-testen tenminste 3 maanden genormaliseerd te zijn vooraleer met de inname van orale contraceptie mag worden gestart. De incidentie van zowel goedaardige als kwaadaardige levertumoren (leveradenomen en hepatocellulaire carcinomen) is zeldzaam. Uit patiënt-controle studies is gebleken dat het risico op deze tumoren kan toenemen in verband met het gebruik en de gebruiksduur van orale contraceptiva. Een ruptuur van goedaardige leveradenomen kan tot de dood leiden ten gevolge van abdominale bloeding. Een levertumor moet in de differentiële diagnose worden opgenomen wanneer bij vrouwen die COAC s gebruiken hevige pijn boven in de buik, leververgroting of verschijnselen die wijzen op een abdominale bloeding optreden. Galblaasaandoeningen, waaronder cholecystitis en cholelithiasis, werden gemeld bij het gebruik van orale contraceptiva. Patiënten met voorgeschiedenis van galblaaslijden hebben een verhoogd risico op galblaaspathologie. Als cholestatische geelzucht optreedt nadat deze eerst is opgetreden tijdens een zwangerschap of tijdens vroeger gebruik van geslachtssteroïden, moet het COAC gebruik beëindigd worden. 8

9 Carcinoom van de voortplantingsorganen en borsten In het geval van aanhoudende of herhaalde abnormale vaginale bloeding dienen geschikte maatregelen genomen te worden om maligniteit uit te sluiten. Er werden talrijke epidemiologische studies uitgevoerd rond de incidentie van borst-, endometrium, eierstok- en baarmoederhalskanker bij vrouwen die orale contraceptiva gebruiken. Terwijl er tegenstrijdige meldingen zijn, blijkt uit de meeste studies dat het gebruik van orale contraceptiva niet in verband wordt gebracht met een algemene toename van het risico op het ontwikkelen van borstkanker. Sommige studies hebben een toegenomen relatief risico op het ontwikkelen van borstkanker aangetoond, vooral op jongere leeftijd. Er werd aangtoond dat dit toegenomen relatieve risico verband hield met de gebruiksduur. Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies heeft gerapporteerd dat bij vrouwen die een COAC gebruiken een licht verhoogd relatief risico (RR = 1,24) bestaat dat borstkanker wordt gediagnosticeerd. Het verhoogd risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het beëindigen van COAC-gebruik. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen onder de 40 jaar, is het extra aantal borstkankerdiagnoses in vrouwen die een COAC gebruiken of in een recent verleden gebruikt hebben klein, ten opzichte van het levenslange risico voor borstkanker. Deze studies verschaffen geen bewijs voor een oorzakelijk verband. Het waargenomen verhoogde risicopatroon zou het gevolg kunnen zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij COAC gebruiksters, van de biologische effecten van COAC s, of van een combinatie van beide. Er is een tendens dat borstkanker, gediagnosticeerd bij vrouwen die ooit een COAC hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevorderd stadium bevindt dan kanker gediagnosticeerd bij vrouwen die nooit een COAC hebben gebruikt. Uit deze meta-analyse blijkt ook dat de leeftijd waarop vrouwen het gebruik van gecombineerde orale contraceptiva stopzetten, een belangrijke risicofactor is voor borstkanker; hoe hoger de leeftijd waarop ze stoppen, hoe meer diagnoses van borstkanker er worden gesteld. De gebruiksduur werd als minder belangrijk beschouwd. De mogelijke toename van het risico op borstkanker moet met de vrouwen worden besproken en worden afgewogen tegen de voordelen van gecombineerde orale contraceptiva. Uit sommige studies blijkt dat het gebruik van orale contraceptiva bij sommige vrouwenpopulaties in verband wordt gebracht met een toename van het risico op cervicale neoplasie, inclusief baarmoederhalskanker. Er blijft evenwel controverse bestaan over de mate waarin dergelijke bevindingen mogelijk te wijten zijn aan verschillen in seksueel gedrag en andere factoren. Metabole effecten Orale contraceptiva kunnen een daling van de glucosetolerantie veroorzaken. Er is aangetoond dat dit effect rechtstreeks verband houdt met de oestrogeendosis. Daarnaast kunnen de progestagenen de insulinesecretie verhogen en leiden tot insulineresistentie; dit effect varieert met verschillende progestagene stoffen. Bij vrouwen die niet aan diabetes lijden lijken orale contraceptiva evenwel geen effect te hebben op de bloedsuikerwaarden in nuchtere toestand. Omwille van deze aangetoonde effecten moeten met name vrouwen met prediabetes en diabetes zorgvuldig worden gecontroleerd terwijl ze orale contraceptiva nemen. Een klein gedeelte van de vrouwen zal lijden aan persistente hypertriglyceridemie terwijl ze de pil nemen. Veranderingen in serumtriglyceride- en lipoproteïnespiegels werden gemeld bij gebruiksters van orale contraceptiva. Hoofdpijn Als er migraine opkomt of verergert of zich hoofdpijn met een nieuw patroon ontwikkelt dat terugkerend, persistent of ernstig is, moet het gebruik van de orale contraceptiva worden stopgezet en moet de oorzaak worden geëvalueerd. Onregelmatige bloedingen Bij alle patiënten die orale contraceptiva gebruiken, kan onregelmatig bloedverlies (doorbraakbloeding of spotting en/of het uitblijven van de menstruatie) optreden, vooral tijdens de eerste drie maanden van gebruik. Wanneer dit zich voordoet, moet men de tabletten verder innemen. De doorbraakbloeding treedt frequenter 9

10 op bij ovulatieremmers met een laag oestrogeengehalte. Dit soort bloeding verdwijnt vaak na de derde cyclus, maar kan individueel verschillend zijn. Indien de doorbraakbloedingen aanhouden na verscheidene maanden pilgebruik of pas optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, is verder gynaecologisch onderzoek aangewezen om een maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Bij sommige vrouwen kan het voorkomen dat er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens het tabletvrije interval. In dit geval moet men de tabletten verder blijven innemen. Het eventueel uitblijven van een dergelijke bloeding is, bij een correcte inname, waarschijnlijk geen aanwijzing voor een zwangerschap. Niettemin dient zwangerschap uitgesloten te worden als het COAC niet volgens de aanwijzingen ingenomen werd in de periode voorafgaand aan de eerste uitgebleven ontrekkingsbloeding of indien er twee ontrekkingsbloedingen uitblijven. Sommige vrouwen kunnen amenorree of oligomenorree na pilgebruik ervaren, vooral wanneer een dergelijke aandoening reeds eerder bestond. Chloasma Chloasma kan occasioneel optreden, vooral bij vrouwen met chloasma gravidarum in de anamnese. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UV-straling te vermijden zolang ze een COAC gebruiken. Chloasma is vaak niet helemaal omkeerbaar. Andere situaties Bij vrouwen met hypertriglyceridemie of een positieve familieanamnese hiervan, kan een verhoogd risico voor pancreatitis bestaan indien zij een COAC gebruiken. De volgende aandoeningen zijn zowel tijdens de zwangerschap als tijdens COAC gebruik gerapporteerd, maar er is geen eenduidig bewijs dat er een verband bestaat met het gebruik van COAC s: aan cholestase gerelateerde geelzucht en/of pruritus; galstenen; porfyrie; gegeneraliseerde lupus erythematodes; het hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies. Er is tijdens COAC gebruik melding gemaakt van een verslechtering van endogene depressie, epilepsie, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Indien een van de volgende toestanden voor het eerst optreedt tijdens het gebuik van het COAC, moet de inname van het product onmiddellijk gestaakt worden en moet een arts gecontacteerd worden: Valvulaire hartaandoening met complicaties Familiaal voorkomende icterus: Dubin-Johnson-syndroom, Rotor-syndroom Uterien leiomyoom Hyperlipidemieën Met oedeem gepaard gaande aandoeningen Hematologische stoornissen: porfyrie, sikkelcelanemie Sommige geneesmiddelen of kruidenproducten kunnen de plasmaconcentraties van contraceptieve hormonen verlagen of verhogen of vice versa en op die manier de doeltreffendheid van hormonale contraceptiva of gelijktijdig toegediend geneesmiddel verlagen, of doorbraakbloedingen of het optreden of de intensiteit van bijwerkingen verhogen. E.g., fytotherapeutica die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, dienen niet gebruikt te worden tijdens een behandeling met Trinovum, omdat dit kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties en een verminderde werkzaamheid van Trinovum (zie rubriek 4.5). Ook het optreden van neuro-oculaire laesies zoals optische neuritis of retinale trombose is beschreven MEDISCH ONDERZOEK EN CONTROLE 10

11 Regelmatige controle van alle patiënten die Trinovum innemen is aangewezen (tenminste jaarlijks). Periodiek medisch onderzoek is ook van belang omdat contra-indicaties (bijv. transient ischaemic attack) (zie rubriek 4.3) of risicofactoren (bijv. een positieve familieanamnese van veneuze of arteriële trombose) zich tijdens het gebruik van het COAC voor het eerst kunnen voordoen (zie rubriek 4.4). Deze controle omvat: bloeddrukmeting, gewichtscontrole, borstonderzoek, gynaecologisch onderzoek (inclusief cervixcytologie). Dit medisch toezicht zal meer nauwgezet en uitgebreider zijn in geval van roken, migraine, hypertensie (persisterende waarden / mmhg), glucose-intolerantie, hyperlipidemieën, galblaaslijden, leverlijden,... Men moet de vrouw erop wijzen dat COAC's niet beschermen tegen hiv-infecties en andere seksueel overdraagbare aandoeningen VERMINDERDE BETROUWBAARHEID Bij optimaal gebruik, d.w.z. correcte inname van de tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, is de kans op zwangerschap minder dan 0,1% per jaar (minder dan 1 zwangerschap per 1000 vrouwen per jaar). Bijkomende anticonceptieve maatregelen moeten genomen worden in situaties waar de betrouwbaarheid van Trinovum verminderd is: hevig braken en/of diarree (Paragraaf 4.2.3), vergeten innemen van één of meerdere tabletten (Paragraaf 4.2.2) of associaties van bepaalde medicaties (Paragraaf 4.5.1). De kans op falen van contraceptie in het algemeen bedraagt 5% in het eerste jaar rekening houdende met vrouwen die Trinovum niet op de juiste manier gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie INTERACTIES Veranderingen in contraceptieve werkzaamheid geassocieerd met gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen of kruidenproducten kunnen de plasmaconcentraties van contraceptieve hormonen doen dalen, en op die manier de doeltreffendheid van hormonale contraceptiva of toegenomen doorbraakbloedingen veroorzaken. Als een vrouw die hormonale contraceptiva gebruikt, zo n geneesmiddel of kruidenproduct neemt, moet zij de raad krijgen van haar arts bijkomende anticonceptie of een andere anticonceptiemethode te gebruiken. Verminderde plasmaconcentraties van contraceptieve hormonen werden waargenomen na gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die enzymen induceren die contraceptieve hormonen metaboliseren, inclusief CYP3A4, en met sommige geneesmiddelen waarvoor het mechanisme van de interactie onzeker is.geneesmiddelen of kruidenmiddelen die de werkzaamheid van hormonale contraceptiva kunnen verminderen, zijn: sommige anti-epileptica (bijv. carbamazepine, eslicarbazepine acetaat, felbamaat, oxcarbazepine, natriumfenytoïne, rufinamide, topiramaat) (fos)aprepitant barbituraten bosentan griseofulvine sommige (combinaties van) hiv-proteaseremmers (bijv. nelfinavir, ritonavir, ritonavir gebooste proteaseremmers) sommige HCV-proteaseremmers (bijv. boceprevir, telaprevir) modafinil sommige niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (bijv. nevirapine) rifampicine en rifabutine Sint-Janskruid: fytotherapeutica die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum) mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met Trinovum. Beperkte gegevens suggereren dat galzuurbindende harsen de blootstelling aan ethinyl estradiol kunnen verminderen. De tijd tussen de inname van gecombineerde orale contraceptiva en galzuurbindende harsen 11

12 moet zo lang mogelijk zijn (raadpleeg de productinformatie van de gelijktijdig gebruikte galzuurbindende harsen voor details). Stijgingen in plasmahormoonconcentraties geassocieerd met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: Sommige geneesmiddelen en pompelmoessap kunnen de plasmaconcentratie van ethinyloestradiol verhogen bij gelijktijdig gebruik. Voorbeelden omvatten: paracetamol ascorbinezuur CYP3A4-remmers (waaronder itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol en pompelmoessap) etoricoxib sommige hiv-proteaseremmers (bijv. atazanavir, indinavir) HMG-CoA-reductaseremmers (waaronder atorvastatine en rosuvastatine) sommige niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (bijv. etravirine). Veranderingen in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: Hormonale combinatiecontraceptiva kunnen ook de farmacokinetiek beïnvloeden van sommige andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. Voorbeelden van geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen stijgen (door CYP-inhibitie) zijn: cyclosporine omeprazol prednisolon selegiline theofylline tizanidine voriconazol. Voorbeelden van geneesmiddelen waarvan de plasmaconcentraties kunnen dalen (door inductie van glucuronidatie) zijn: paracetamol clofibrinezuur lamotrigine (zie hieronder) morfine salicylzuur temazepam. Lamotrigine: Hormonale combinatiecontraceptiva bleken de plasmaconcentratie van lamotrigine significant te verlagen bij gelijktijdige toediening, waarschijnlijk door de inductie van glucuronidatie van lamotrigine. Daardoor kan de controle over epilepsie-aanvallen verminderen en kunnen doseringsaanpassingen van lamotrigine nodig zijn. Artsen wordt aangeraden om de voorschrijfinformatie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te raadplegen voor aanbevelingen over interacties met hormonale contraceptiva of mogelijke enzym interacties en de mogelijke noodzaak om doseringen aan te passen LABORATORIUMBEPALINGEN De oestrogeencomponent van orale contraceptiva kan een aantal laboratoriumuitslagen (endocriene testen, leverfunctietesten, bloedcomponenten) beïnvloeden. Hoewel de waarden na stopzetting normaliseren, zal men ermee rekening houden dat de veranderde labowaarden een onderliggende ziekte kunnen maskeren. 12

13 Stollingsfactoren: verhoogd protrombine en factoren II, VII, VIII, IX en X, XI, XIII; gedaald antitrombine 3; verhoogde norepinefrine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Schildkliertesten: toegenomen schildklierbindende globuline (TBG) die leidt tot een verhoogd circulerend totaal schildklierhormoon, zoals gemeten door aan eiwit gebonden jodium (PBI), T4 door kolom of door radio immuno assay. De vrije T3-harsopname daalt, wat de verhoogde TBG weerspiegelt, de vrije T4-concentratie is ongewijzigd. Cortisol-bindend globuline (CBG), insuline-achtige groeifactor bindend eiwit (IGFBP-1) en mogelijk andere bindende eiwitten kunnen gestegen zijn in serum. Het geslachtshormoonbindende globuline stijgt en leidt tot verhoogde spiegels van totale circulerende geslachtssteroïden; vrije of biologisch actieve spiegels dalen echter of blijven onveranderd. Verminderde pregnandiol-excretie. Verhoogde sulfobromoftaleïne-retentie. Daling van de foliumzuurconcentraties in het serum. Dit kan klinisch relevant zijn als een vrouw zwanger wordt kort nadat ze is opgehouden met het gebruik van hormonale contraceptiva. Alle vrouwen worden tegenwoordig geadviseerd vóór de bevruchting foliumzuursupplementen te gebruiken. De glucosetolerantie kan verminderen. High-density lipoproteïne (HDL-C) en totale cholesterol (Total-C) kunnen stijgen, low-density lipoproteïne (LDL-C) kan dalen of stijgen, terwijl de verhouding LDL-C/HDL-C mogelijk daalt en triglyceriden mogelijk onveranderd blijven. Deze effecten houden verband met de dosissen oestrogeen en progestativum, en met het progestativumtype. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Trinovum is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat er geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen bestaat bij kinderen van wie de moeder vóór de zwangerschap orale voorbehoedsmiddelen heeft ingenomen. Uit de meeste recente onderzoeken blijkt ook geen teratogeen effect, vooral voor zover het hartanomalieën en congenitale reductiedefecten van de ledematen betreft, wanneer de pil onopzettelijk wordt genomen in het begin van de zwangerschap. Er moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie (VTE) in het puerperium bij het opnieuw starten van gecombineerde orale contraceptiva (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Borstvoeding Contraceptieve steroïden en/of hun metabolieten kunnen via de moedermelk worden uitgescheiden. Bovendien kunnen hormonale combinatiecontraceptiva die gegeven worden in de postpartum periode de borstvoeding verstoren door de kwantiteit en kwaliteit van de moedermelk te verlagen. Indien mogelijk moet aangeraden worden het gebruik van Trinovum of andere hormonale combinatiecontraceptiva uit te stellen tot na het stopzetten van de borstvoeding. Vruchtbaarheid Trinovum is geïndiceerd voor de preventie van zwangerschap. Sommige, maar niet alle vrouwen kunnen een vertraging in de conceptie ervaren na het stoppen van orale contraceptiva. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Trinovum heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen 13

14 De veiligheid van Trinovum werd geëvalueerd bij personen die deelnamen aan 5 klinische studies (3 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met actieve controle, 1 gerandomiseerde, dubbelblinde studie met 4 verschillende Trinovum formulaties en 1 ongecontroleerde open label studie). Op basis van de veiligheidsgegevens uit deze klinische studies, waren de vaakst gemelde bijwerkingen (zeer vaak) hoofdpijn, braken, dysmenorroe, metrorragie, en premenstrueel syndroom. In het algemeen is de incidentie van bijwerkingen het hoogst tijdens de eerste cyclus en verminderde tijdens de verdere behandelingscycli. Uitzonderingen hierop zijn: de incidentie van braken nam toe in cyclus 5 (van 1,96% naar 6,61%) en de incidentie van dysmenorroe vertoonde een lichte toename in cyclus 3 (van 14,29% naar 14,51%). Premenstrueel syndroom werd niet gerapporteerd na de 4 de cyclus. Onderstaande tabel geeft alle bijwerkingen weer die gemeld werden bij gebruik van Trinovum in klinische studies of tijdens post-marketing. Sommige van de bijwerkingen werden geïdentificeerd tijdens klinische studies met de hieronder aangegeven frequentiecategorieën. Sommige van de bijwerkingen werden echter spontaan gemeld tijdens post-marketing gebruik. Een frequentiecategorie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald en is daarom geklasseerd als niet bekend. De weergegeven frequentiecategorieën gebruiken de volgende conventie: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 14

15 Systeem/orgaan klassen Infecties en parasitaire aandoeningen Neoplasmata, benigne, maligne en nietgespecifieerd (inclusief cysten en poliepen) Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, <1/10) Bijwerkingen/ Frequentiecategorie Soms Zelden ( 1/1.000, < ( 1/10.000, 1/100) <1/1.000) Vulvovaginale candiasis a Borstgezwel Cervicale dysplasie Zeer zelden (<1/10.000) Borstkanker, borstneoplasma, cervixcarcinoom, leveradenoom, lever neoplasma maligne Niet bekend Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Depressie, zenuwachtigheid Overgevoeligheid Vochtretentie, verminderde eetlust Angst, stemmingswisselingen, verminderd libido, stemming veranderd Gestimuleerde eetlust, onvermogen gewicht te verliezen Anafylactische reactie, anafylactoïde reactie Dyslipidemie, glucosetolerantie aangetast Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Hartaandoeningen Hoofdpijn b Duizeligheid Migraine Cerebrovasculair accident Contactlensintolerantie Retina vasculaire trombose Myocardinfarct 15

16 Bloedvataandoeningen Hypertensie Diepe veneuze trombose Ademhalingsstel sel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Braken Abdominale pijn c, abdominale distensie, diarree Nausea Longembolie Pancreatitis, trombose mesenterisch vat Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel - en bindweefselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene Dysmenorroe, metrorragie, premenstrueel syndroom Acne Rugpijn, spierspasmen Amenorroe, borstgevoeligheid, borstpijn, genitale afscheiding d, menorragie, bekkenpijn, baarmoederhalserosie, vulvovaginale pruritus, onttrekkingsbloeding Alopecia, chloasma, pruritus, rash, urticaria Asthenie, Cholelithiasis, hepatitis Hirsutisme Borstvergroting, galactorroe, vulvovaginale droogte Budd-Chiarisyndroom Angio-oedeem, erythema nodosum, fotosensiviteitsreactie, rash pruritus Onregelmatige menstruatie, verlate menstruatie, onderdrukte borstvoeding, vaginale bloeding 16

17 aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken vermoeidheid, prikkelbaarheid, malaise, oedeem, perifeer oedeem Gewicht verhoogd Gewicht verlaagd a De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: vulvovaginale candidiasis en candidiasis. b De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: hoofdpijn en spanningshoofdpijn. c De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: abdominale pijn en buikpijn onderaan. d De frequentie werd bepaald op basis van een combinatie van voorvallen voor de volgende bijwerking terminologie: genitale afscheiding, cervicale afscheiding, en vaginale afscheiding. 17

18 Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten ( 4.9 Overdosering Ernstige ziekte-effecten werden niet vastgesteld in gevallen van ingestie van hoge doses orale contraceptiva door jonge kinderen. Bij overdosering kan, zowel bij volwassen vrouwen als bij jonge meisjes, nausea en braken optreden; en, bij jonge meisjes kan een onttrekkingsbloeding optreden. Er zijn geen antidota en de behandeling dient symptomatisch te zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: progestagenen en oestrogenen in vaste verhouding ATC-code: G03AA05. Trinovum behoort tot de trifasische oestro-progestagene orale contraceptiva. De oestrogene component ervan, ethinylestradiol, wordt over de gehele cyclus in dezelfde dosis (met name 0,035 mg) gegeven. Het progestageen, norethisteron, wordt in een progressief stijgende dosis toegediend. Daardoor wordt het fysiologisch cyclusverloop benaderd en is de totaal toegediende dosis hormoon lager dan met de klassieke hormonale contraceptiva (combinatiepreparaten, sequentiële preparaten), zonder dat de contraceptieve betrouwbaarheid in het gedrang komt. Werkingsmechanisme Het anticonceptief effect van Trinovum berust essentieel op inhibitie van de ovulatie, via het mechanisme van suppressie van de gonadotropinesecretie (FSH-LH) ten gevolge van de oestrogene en progestagene activiteit van de twee componenten. Veranderingen ter hoogte van de genitale tractus dragen eveneens bij tot de contraceptieve effectiviteit. Deze omvatten een verminderde spermapenetratie ter hoogte van het cervicaal secreet en een verminderde kans op implantatie ter hoogte van het endometrium. De wijzingen in het baarmoederhalsslijmvlies, de motiliteit van de eileiders en het endometrium dragen ook bij tot de doeltreffendheid van het product. Farmacodynamische effecten Studies over de receptorbinding en binding aan het sex hormone binding globulin (SHBG) evenals studies bij mens en dier, hebben aangetoond dat norethisterone, een hoge progestagene activiteit uitoefent met een minimale intrinsieke androgene activiteit, wat het selectief werkingsmechanisme van Trinovum verklaart. Norethisterone, in combinatie met ethinylestradiol, inhibeert niet de oestrogeen geïnduceerde toename van SHBG, wat resulteert in een lagere concentratie vrij testosteron in vergelijking met baseline. Klinische werkzaamheid en veiligheid Bij optimaal gebruik van orale contraceptiva, d.w.z. zonder een tablet te vergeten, is de kans op zwangerschap minder dan 1% (minder dan 1 zwangerschap per 100 vrouwen in het eerste jaar van gebruik). De kans op falen van contraceptie in het algemeen bedraagt 8% in het eerste jaar. De kans om zwanger te worden neemt toe bij elk gemiste pil tijdens een menstruele cyclus Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Norethisterone en ethinylestradiol worden snel geabsorbeerd na orale inname. Piek plasma of serum concentraties worden bereikt binnen 1-2 uur na inname. 18

19 Distributie: Norethisterone en ethinylestradiol worden wijd gedistribueerd. Norethisterone is gebonden aan albumine (79 tot 95%) en SHBG. Ethinylestradiol is ongeveer 98% gebonden aan albumine. Biotransformatie: Norethisterone en ethinylestradiol worden initieel gemetaboliseerd door first-pass metabolisme, voornamelijk in de darmen, maar ook in de lever. Dit vermindert de biologische beschikbaarheid tot 65 à 80% voor norethisterone en 40 à 50% voor ethinylestradiol. Beiden worden verder gemetaboliseerd. Norethisterone wordt voornamelijk gemetaboliseerd door aromatische reductie, gevolgd door conjugatie om glucuronide en sulfaat conjugaten te vormen. Ethinylestradiol wordt gemetaboliseerd tot verschillende gehydroxyleerde metabolieten en hun glucuronide en sulfaat conjugaten. Eliminatie: De eliminatiehalfwaardetijd van norethisterone varieert van 5 tot 14 uur in de meeste patiënten, terwijl de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ethinylestradiol varieert van 6 tot 20 uur. De metabolieten van norethisterone en ethinylestradiol worden geëlimineerd via de urine en faeces. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Een uitvoerige reeks toxiciteitsstudies werd uitgevoerd op elk van de componenten individueel en in combinatie. Enkelvoudige dosis studies met de combinatie bij meerdere species indiceren een zeer lage orale toxiciteit. Effecten in herhaalde dosis studies in muizen, ratten, honden en apen werden enkel waargenomen bij een blootstelling aan dosissen die de maximale menselijke blootstelling voldoende overschrijden of die het resultaat waren van overdreven farmacologische effecten bij dosissen die ver boven de therapeutische dosissen lagen en bijgevolg in de klinische praktijk weinig relevant zijn. Reproductie en embryonale toxiciteitsstudies bij knaagdieren en niet-menselijke primaten tonen aan dat combinatie orale contraceptiva embryolethaal zijn, maar niet teratogeen. Oestrogenen en progestagenen werden getest op genetische toxiciteit in een aantal in vitro en in vivo testsystemen met contradictorische resultaten. Deze hormonale stoffen interageren niet direct met het DNA, maar kunnen niet specifieke chromosomale schade veroorzaken onder bepaalde omstandigheden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Witte tabletten Pregelatineerd maïszetmeel, magnesiumstearaat en lactose. Lichte perzikkleurige tabletten Pregelatineerd maïszetmeel, magnesiumstearaat, oranjegeel S (E110) en lactose. Perzikkleurige tabletten Pregelatineerd maïszetmeel, magnesiumstearaat, oranjegeel S (E110) en lactose. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen onverenigbaarheden bekend. 6.3 Houdbaarheid De houdbaarheid van Trinovum bedraagt 2 jaar. Het geneesmiddel kan gebruikt worden tot de vervaldatum vermeld op de verpakking. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. 19

20 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke blisterverpakking bevat 7 witte tabletten, 7 lichte perzikkleurige tabletten en 7 perzikkleurige tabletten. De blisterverpakking is gemaakt van aluminiumfolie voorzien van een heat-sealing coating en een PVCfilm. Verpakking met 1 x 21, 3 x 21 en 6 x 21 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Janssen-Cilag NV Antwerpseweg B-2340 Beerse 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 13/11/1985 Datum van laatste verlenging: 06/12/ DATUM VAN HERZIENING/GOEDKEURING VAN DE TEKST Datum van herziening van de tekst:18/03/2016 Datum van goedkeuring van de tekst: 04/