BULLETIN INFECTIEZIEI<TEN. IN H 0 U D... ;, Bljw rkln1en van m I rlaprofyl M.M. Riemsdijlc, 8.H.Ch. Sirlelter

Transcriptie

1 onderzoek in dienst van mens en milieu RIJKSINSTITUUT VOOR VOLKSGEZONDHEID EN MILJEU INFECTIEZIEI<TEN. BULLETIN IN H 0 U D... ;, 235 n z an1 nchap J.C.F.M. Weureljn... :.: ;. ~ Bljw rkln1en van m I rlaprofyl M.M. Riemsdijlc, 8.H.Ch. Sirlelter 245 R feraat Behandellna van ernstlae malaria troplca met kinine en wisseltransfusies 248 Kort nieuws Landelijk Coördinatiecentrum Reiziaersadviserin& 251 Berichten LCI/IGZ/RIVM Malariabulletin Sterfte bij explosies virale pstro-enteritls 253 Aankondiainaen Symposium 'Partnership in International Health' lmportinfecties, een probleem voor Nederland I Levensmiddelenmicrobiologie 254 Reaistratie-overz.ichten weken IGZ weken overzicht Laboratorium Surveillance Infectieziekten Virologische Laboratoria STAATSTOEZICHT OP DE VOLKSGEZONDHEID Inspectie voor de Gezondheidszorg

2 jaargang nummer 11 INFECTIEZIEKTEN BULLETIN Hoofdredactie Dr. M.J.W. Sprenger, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (MJW.Sprenger@rivm.nl) Mw. AA. Warris-Versteegen, Inspectie voor de Gezondheidszorg U.K.van.Wijngaarden@minvws.nl) Redactie Dr. J.F.P. Schellekens, namens het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu U.Schellekens@rivm.nl) J.E. van Steenbergen, arts. namens de Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziekten Uim.vansteenbergen@minvws.nl) Dr. M. Peeters, namens de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) W. Schop, namens de Vereniging voor sociaal verpleegkundigen J.W. Mouton, namens de Vereniging voor Infectieziekten A. Bosman, arts, namens de GGD's (Bosmana@GGD.rotterdam.nl) Redactiesecretarissen Mw. drs. L.M. Wijgergangs, Dr. W. Goettsch Centrum voor Infectieziekten Epidemiologie, RNM Lynette.Wijgergangs@rivm.nl Wim.Goettsch@rivm.nl Redactiesecretariaat Mw. R.M.O.M. Seidell-Wouters, Centrum voor Infectieziekten Epidemiologie (RNM) Postbus 1, 3720 BA Bilthoven tel: fax: Het Infectieziekten Bulletin op Internet h ttp:f [ Inzending van kopij Het Infectieziekten Bulletin ontvangt graag kopij uit de kring van zijn lezers. Auteurs worden verzocht rekening te houden met de volgende richtlijnen: Artikelen dienen beknopt, helder en ter zake te zijn en geschreven volgens de voorkeurspelling. Houd de titel bondig en vermijd te lange zinnen. Bij literatuurverwijzingen wordt gebruik gemaakt van nummering in de tekst. De literatuurlijst wordt toegevoegd aan het eind van het manuscript en bevat volgens het Vaneauver-systeem voor elke verwijzing achtereenvolgens: nummer, namen en voorletters, de volledige titel van het artikel. de naam van het tijdschrift (volgens officiële afkorting), het jaartal. het jaargangnummer (bij tijdschriften die niet doorgenummerd zijn het desbetreffende tijdschriftnummer) en de eerste en laatste bladzijde van het artikel. Bij meer dan zes auteurs volgt na de derde 'et al.'. 1 Bij boeken dient tevens de plaats van uitgifte, de uitgever en indien van toepassing de (eind)redactie, vermeld te worden. 2 Oorspronkelijk onderzoek dient bij voorkeur te worden gestructureerd in de paragrafen inleiding, methoden. resultaten en beschouwing. Geef een Nederlandse en Engelse samenvatting. Bij een case-report dient men zich zoveel mogelijk te beperken tot relevante informatie. Het artikel dient inzicht te geven in de aanleiding van een actie, de aanpak, en wie erbij waren betrokken. Het moet duidelijk zijn in welk kader het beschreven praktijkgeval moet worden geplaatst en wat de relevantie ervan is. De redactie kan een manuscript ter beoordeling voorleggen aan externe adviseurs. Graag een diskette met de tekst meezenden onder vermelding van het gebruikte tekstverwerkings-programma. Uitgebreide richtlijnen zijn op het redactiesecretariaat verkrijgbaar. Tevens is het secretariaat graag beschikbaar voor meer informatie en advies. ISSN-nummer: X Literatuurvoorbeelden 1) Rümke HC, Oostvogel PM, Veer M van der, Steenis G van, Loon AM van. Poliomyelitis in Nederland, : immuniteit en blootstelling. Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137: ) Hattum] van, Gast GC de. Virale hepatitis. In: Furth R, Geus A de, Hoepelman AIM, Meer jwm van der, Verhoefl, red. Leerboek infectieziekten. Houten: Bohn Staj1eu Van Loghum bv, 1992: Layout: Studio RIVM Ontwerp: Petra Esveld Productie: Drukkerij Rink en van Setten

3 Jaargang nummer Het voor u liggende Infectieziekten Bulletin is vrijwel volledig gewijd aan malaria. Malaria is een importziekte waarvan jaarlijks ongeveer 300 gevallen worden aangegeven en waarvan de verwachting is dat de incidentie verder zal toenemen, vanwege een toename in toerisme naar endemische gebieden. Resistentie-problematiek tegen de gangbare profylactische middelen maakt dat gebruik van andere medicijnen noodzakelijk wordt, waarover zowel in de leken als in de wetenschappelijke pers veel gepubliceerd wordt vanwege (ernstige) neuropsychiatrische bijwerkingen. Ook in dit bulletin besteden wij aandacht aan deze bijwerkingen. Verder een overzichtsartikel over mala- ria en zwangerschap en de beschrijving van een aantal patiënten met ernstige malaria tropica. In het volgende nummer verschijnen nog meer bijdragen over malaria. Directe aanleiding voor dit themanummer is de publicatie van het nieuwe malariabulletin eind november. Voorheen werd dit bulletin door de Inspectie voor de Gezondheidzorg (IGZ) uitgegeven; het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR) heeft deze taak overgenomen. In dit bulletin vindt u meer informatie over dit centrum en haar taken. Wij wensen u veel leesplezier. Malaria en zwangerschap J.C.F.M. Wetsteyn * Abstract "Malaria in pregnancy reflects an exarcerbated picture of malaria in the general population".1 Malarial infection is hazardous during pregnancy. Alternative drugs to chloroquine are required. Fear of potential toxocity has limited antimalarial drug use in pregnancy. Most data are based on "accidental exposure». Except for tetracycline and halofantrine, all the other drugs are safe, although documentation of the safety is quite limited. It is emphasized that malaria prophylaxis is necessary for pregnant women travelling to endemie malaria countries. In the fitst trimester one can use chloroquine, proguanil, or dapsone/pyrimethamine as prophylaxis. From the second trimester onwards mefloquine is safe as well. Malaria in pregnancy can be treated with kinine or chloroquine in the first trimester and in the second also with sulfadoxine/pyrimethamine. lnf Bull 8 (I I): Inleiding Al bijna 100 jaar is bekend dat malaria in de zwangerschap een bedreiging vormt voor moeder en kind. In de malaria-endemische gebieden zijn de nadelige effecten afhankelijk van de mate van endemiciteit (zie verder); bij zwangere vrouwen uit niet-malaria gebieden heeft malaria een slechte prognose door het * Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Dr. J.C.F.M. Wetsteyn, internist risico van verlies van de zwangerschap en een maternale sterfte van 10%. 2 Inmiddels is veel onderzoek gedaan naar het effect van malaria op zwangerschap en omgekeerd van zwangerschap op malaria. Om een zwangerschap te voldragen is een zekere immunosuppressie nodig om de (half)lichaamsvreemde foetus niet af te stoten. De tijdelijk verminderde cellulaire afweer leidt tot een verhoogde kans op bepaalde, parasitaire, bacteriële en virale infecties of een ernstiger beloop hiervan. Bij malaria is deze relatie het meest evident en het best bestudeerd. Wat de mechanismen precies zijn, is nog 235

4 jaargang nummer 11 INFECTIEZIEKTEN BULLETIN niet geheel opgehelderd. Een recent onderzoek 3 suggereert dat bepaalde subpopulaties van de parasiet verantwoordelijk zijn voor specifieke klinische beelden door een verschil in binding aan endotheel bindingsplaatsen (ligands). De subpopulatie met een voorkeur voor de placenta bindt zich niet aan de normale ligand CD36, maar aan chondroitine sulfaat A (CSA). De primigravida in een endemisch gebied is weliswaar immuun voor vele klinische vormen, maar blijft gevoelig voor de CSA-bindende subpopulatie totdat zij hieraan blootgesteld is geweest. Derhalve zijn (semi-immune) multigravidae minder kwetsbaar. Effect van malaria op de zwangerschap In hyper- en hola-endemische gebieden met malariatransmissie gedurende het hele jaar is de foetus het meest bedreigd, voornamelijk door een laag geboortegewicht. De moeder, en dan met name de primigravida heeft weliswaar een hoger risico op malaria, maar maternale sterfte is ongewoon. Vaak zijn de zwangeren niet erg ziek, maar ontstaat er wel een toenemende anemie leidend tot een laag geboortegewicht (<2500 gram) met een verhoogd risico op perinatale sterfte (gedefinieerd als sterfte na de 28e week tfm 7 dagen postpartum). Actieve placenta-infectie bleek in een multivariate analyse het hoogste risico op een laag geboortegewicht op te leveren. 4 In gebieden met seizoengebonden malaria transmissie (meso- en hypo-endemische gebieden) hebben moeder èn kind een verhoogd risico. Zwangeren (primi- en multigravidae) hebben een verhoogde sterftekans en de zwangerschap heeft een verhoogd risico te eindigen in abortus, vroeggeboorte (<37 weken) of een doodgeboren kind, alsmede in kinderen met een laag geboortegewicht. Bij niet-immune zwangeren, zoals toeristen en expatriate vrouwen komt gecompliceerde malaria, met name cerebrale malaria, vaker voor en is de mortaliteit hoger dan bij niet-zwangere vrouwen Effect van zwangerschap op de malaria Voor alle zwangere vrouwen geldt dat ze vaker spontane hypoglycemiëen hebben en bovendien gevoeliger zijn voor de door kinine geïnduceerde hypoglycemie, die berust op een verhoogd insulinegehalte.8 Ook acuut longoedeem en secundaire bacteriële infecties komen vaker voor bij zwangeren. 9 Deze factoren hebben directe consequenties voor de preventie en de behandeling van malaria in de endemische gebieden, maar ook voor de adviezen aan expatriate vrouwen, die in dergelijke gebieden gaan wonen. Vooralsnog ligt bij de niet-immune (aanstaande) zwangere vrouw de nadruk op preventie middels chemoprofylaxe en antimuggenmaatregelen, en in tweede instantie op tijdige diagnostiek en adequate therapie. Voor haar geldt "in de zwangerschap is malariaprofylaxe veiliger dan malaria". Bij niet-immune zwangeren met ernstige, gecompliceerde malaria trapica gaat de zwangerschap in 50% verloren. Ik zal me verder beperken tot deze niet-immune (aanstaande) zwangere vrouwen, die gaan reizen of wonen in een endemisch malariagebied. Bij de reizigster is de eerste vraag of zij echt naar bijvoorbeeld West Afrika moet afreizen nu ze zwanger is of zwanger wil worden. Voor de expatriate vrouw is die keuze er niet en zij zal goed geïnformeerd moeten zijn over de antimalariamiddelen, die veilig zijn in de zwangerschap, rond de partus en bij het geven van borstvoeding. In de zwangerschap is de vraag niet zozeer wel of niet malaria profylaxe, maar veeleer welk middel is veilig in welk trimester. Veiligheid van de antimalariamiddelen in de zwangerschap Globaal kan gesteld worden dat de gangbare middelen, met uitzondering van de tetracyclines en halofantrine, veilig zijn, al is de ervaring met de individuele middelen zeer wisselend. Over artemisinine is onvoldoende bekend. In tabel 1 wordt de veiligheid van de middelen schematisch weergegeven. De algemene contra-indicaties worden niet nogmaals genoemd. Kinine "La plupart des auteurs actmettent aujourdhui qu'une femme enceinte, affectée de paludisme est plus exposée a vorter si on ne lui donne pas de quinine, que si on lui en donne"(laveran, 1907). 10 (Het merendeel van de auteurs gelooft momenteel dat het onthouden van kinine aan een zwangere vrouw met malaria meer kans op verlies van de zwangerschap geeft dan het geven van kinine.) Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op abortus of voortijdige bevalling in de gebruikelijke dosering van kinine. Verhoogde weeën activiteit kon niet worden aangetoond. 11 Echter: kinine stimuleert bij een zwangere de afgifte van insuline nog sterker dan bij een niet-zwangere, terwijl de zwangere met malaria al neigt tot hypoglycemieën. 8 Borstvoeding: veilig: kinine wordt in de moedermelk uitgescheiden, maar in zo geringe concentratie dat het geen effect heeft op de pasgehorenep

5 Jaargang nummer Tabel 1. Veiligheid van antimalariamiddelen in de zwangerschap en tijdens borstvoeding. Antimalariamiddel Zwangerschap Borstvoeding le trimester 2e3e trimester Quinolinederivaten -kinine - chloroquine - mefloquine? ' - amodiaquine? - primaquine - Foliumzuurantagonisten proguanil/ chlorproguanil pyrimethamine? Sulphonamiden en sulphonen -sulfa's -? dapson - Antibiotica - tetracycline doxycycline clinrbrrmrinp? OVerige middelen - halofantrine? - artemisinine??? veilig? geen gegevens beschikbaar =zie tekst Chloroquine Bij proefdieren zijn teratogene effecten bekend bij hoge doses ( mgfkg) met name van de ogen, oren en skelet. Bij vrouwen die dagelijks een hoge dosis chloroquine gebruiken voor collageenziekten, is een enkele keer ototoxiciteit bij het kind beschrevenp In prospectieve onderzoeken bij dergelijke vrouwen is evenwel geen verhoogd risico vastgesteld In de gebruikelijke dosering van chloroquine zijn de percentages abortus en congenitale afwijkingen vergelijkbaar met de achtergrondgegevens in de samenleving. Er zijn geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op voortijdige bevalling, doodgeboren kinderen of perinatale sterfte. 16 Borstvoeding: veilig; tijdens profylaxe zijn minimale hoeveelheden chloroquine in de moedermelk te vinden, te weinig om het kind te beschermen. Amodioquine Amodiaquine wordt alleen therapeutisch gebruikt, ook in de zwangerschap, al zijn over het gebruik van amodiaquine in de zwangerschap weinig gegevens beschikbaar. Borstvoeding: geen gegevens in de literatuur. Mefloquine Congenitale afwijkingen zijn niet beschreven bij profylactisch mefloquine gebruik, ook niet in het eerste trimester van de zwangerschap. In een cohort vrouwen, die niet wisten dat ze zwanger waren en die mefloquineprotylaxe gebruikten trad bij 7.6% spontane abortus op (gelijk aan algemene risico) en werden geen congenitale afwijkingen vastgesteld. Uit de database van de farmaceutische firma, die de gegevens van nog eens 331 zwangere Europese vrouwen bevat, die mefloquineprotylaxe gebruikten in het eerste trimester komen vergelijkbare gegevens naar voren 17 spontane abortus: 9% (achtergrond: 7-12%). Gecontroleerde trials in de tweede helft van de zwangerschap laten zien dat mefloquine goed verdragen wordt en effectief is. In een kleine studie van Nosten et ai.1 8 bleek dat de klaring van mefloquine in de zwangerschap verhoogd is, tengevolge van verminderde eiwitbinding of verhoogd plasmavolume, zodat de spiegels lager waren dan bij niet-zwangere vrouwen. Deze gegevens zijn nog niet in grotere studies bevestigd. Nog steeds geldt dat zwangerschap vermeden moet worden tot 3 maanden na het stoppen van de mefloquine; toch schaart de auteur zich achter het standpunt van de Wereldgezondheidsorganisatie 237

6 jaargang nummer I I INFECTIEZIEKTEN BULLETIN (WHO), dat er geen indicatie is voor zwangerschapsonderbreking na gebruik van mefloquineprotylaxe. Bij therapeutisch gebruik moet een risk-benefit afweging de doorslag geven. Er zijn inmiddels gegevens van >1000 zwangerschappen waarbij de moeder met mefloquine werd behandeld, "on record" en er zijn geen aanwijzingen voor teratogene of embryotoxische effecten. 19 In een recent onderzoek in Thailand is overigens wel een verhoogde (3-4x) kans op een doodgeboren kind na de 28e week vastgesteld (Prof. P A.Kager, persoonlijke mededeling). Mefloquine in therapeutische dosering zou geen hypoglycemie veroorzaken. 20 In een studie bij nietzwangere vrijwilligers werd overigens wel een daling van de bloedsuiker van 0,5 mmoijl vastgesteld na 4 weken mefloquine protylaxe. 21 Borstvoeding: kleine hoeveelheden worden in de moedermelk gevonden. De werkzaamheid is onbekend; er zijn geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de pasgeborene Primaquine Acute intravasale hemolyse is de ernstigste bijwerking van primaquine; de ernst is direct gerelateerd aan de dosis en de mate van Glucose-6-Phosphaat-Dehydrogenase-deficiëntie. Omdat de foetus relatief G-6- P-D-deficiënt is, moeten zelfs standaarddoseringen worden vermeden. Proguanil en chlorproguanil In de normale doseringen zijn geen toxische effecten bekend; evenmin zijn er meldingen in de literatuur over negatieve effecten in de zwangerschap. Wel is er een veranderde farmacokinetiek: de concentratie van cycloguanil, de actieve metaboliet, is lager bij zwangeren. 24 Chlorproguanil wordt voornamelijk gebruikt in combinatie met dapsone. 25 Pyrimethamine Van standaard doseringen zijn geen nadelige effecten bekend. Bij zwangeren met toxoplasmose in het eerste trimester, die behandeld werden met hoge doses was het percentage abortus zelfs lager dan bij de onbehandelde patiënten. Sulfonamiden Als antimalariamiddel worden de sulfa's altijd gegeven in combinatie met foliumzuur-antagonisten en in een lagere dosering dan bij de antibacteriële toepassing. Hoewel sulfa's in proefdieren in hoge doses congenitale afwijkingen veroorzaken, hebben de langwerkende sulfonamiden in lage doses (sulfalene, sulfadoxine, sulfamethoxine) geen teratogeen effect. Het theoretische risico van kernicterus is nooit bevestigd. noch na sulfagebruik rond de partus, noch bij de behandeling van toxoplasmose. 6 Borstvoeding: geen gegevens bekend. Dapsone Dapsone wordt gebruikt als profylacticum in combinatie met pyrimethamine (Maloprim; Deltaprim) en als therapie gecombineerd met chlorproguanil. 25 Er zijn slecht enkele studies over dapsone in de zwangerschap, voornamelijk in patiënten met lepra. Er zouden geen aanwijzingen zijn voor een verhoogd risico op bijwerkingen. Borstvoeding: contra-indicatie: er komen voldoende grote hoeveelheden in de moedermelk om dapsone toxiciteit (methemoglobinemie en anemie) te veroorzaken. Combinatiepreparaten Van de combinatiepreparaten sulfadoxine-pyrimethamine (Fansidar7) en sulfalenefpyrimethamine (Metakelfin7) zijn in hoge doses geen bijwerkingen bekend; er zijn geen meldingen over kernicterus. Diverse studies zijn verricht met (standaarddoses) Sulfadoxine - pyrimetharnine in Malawi 26 en chlorproguanil/ dapsone 27 in Kenya. Ook van de combinatie dapsone/pyrimethamine(maloprim, Deltaprim) zijn geen bijwerkingen gerelateerd aan de zwangerschap bekend, zelfs niet bij een dosering van tweemaal per week. 28 Tetracycline Tetracycline passeert de placenta, ook in de normale doseringen: 50% van de oorspronkelijke dosis komt bij de foetus terecht en wordt neergeslagen in groeiend bot in utero vanaf het eerste trimester met groeistoornis tot gevolg. Vanaf het derde trimester wordt het ook -irreversibel- opgeslagen in de tanden. Bovendien is tijdens de zwangerschap het risico op tetracycline-hepatotoxiciteit bij de moeder verhoogd, met name in het derde trimester. Borstvoeding: contra-indicatie: tetracycline wordt uitgescheiden in de moedermelk met mogelijk effect op de tanden van de pasgeborene. Doxycycline De effecten van doxycycline zijn gelijk aan die van tetracycline. Omdat de absorptie van doxycycline beter is dan van tetracycline kan met een lagere dosering worden volstaan. Er zijn geen case reports of studies voorhanden over doxycycline in de zwangerschap. Borstvoeding: contra-indicatie: doxycycline wordt uitgescheiden in de moedermelk maar in een lagere concentratie dan tetracycline.

7 jaargang nummer Clindamycine Clindamycine wordt alleen therapeutisch (in combinatie met kinine) gebruikt bij kinderen onder 8 jaar ter vervanging van tetracycline of doxycycline, maar heeft meer bijwerkingen. Er zijn geen literatuurgegevens over bijwerkingen en toxiciteit in de zwangerschap, al passeert clindamycine de placenta en zou het kunnen accumuleren in de foetale lever. Omdat er weinig ervaring is, wordt zwangerschap vooralsnog als contra-indicatie beschouwd, al zal in de individuele patiënt een afweging tussen het risico op overli} den/bijwerking moeten worden gemaakt. Borstvoeding: onvoldoende gegevens: clindamycine wordt uitgescheiden in de moedermelk, maar literatuur over toxische effecten is er niet. Halofantrine In studies bij dieren zijn congenitale skeletafwijkingen vastgesteld en dosis-afhankelijke groeivertraging en sterfte. Er zijn geen literatuurgegevens over behandeling met halofantrine in de zwangerschap bij de mens. Zwangerschapsonderbreking is volgens de WHO niet geïndiceerd. Borstvoeding: geen gegevens. Artemisinine en derivaten In studies bij ratten, die behandeld werden na de 6e dag van de zwangerschap werd een toegenomen foetale sterfte vastgesteld. Bij de mens zijn slechts beperkte gegevens voorhanden. In 6 kinderen wier moeder in het tweede trimester Artemisinine kreeg, werden geen afwijkingen vastgesteld (Chinese literatuur). Een Engelstalige publicatie over 21 kinderen (inclusief de bovengenoemde 6) vermeldt ook dat er geen afwijkingen werden waargenomen. 29 Er is geen indicatie voor zwangerschapsonderbreking. Ook hier zal een afweging van risico en curatief effect gemaakt dienen te worden. Borstvoeding: geen gegevens. Conclusie De noodzaak voor malariaprofylaxe bij niet-immune zwangeren, die naar malariagebieden reizen, is buiten kijf. Effectieve malariaprofylaxe beschermt moeder en kind tegen de nadelige invloeden van malaria. Chloroquine resistentie heeft noodgedwongen geleid tot het gebruik van alternatieve antimalariamiddelen, die onvoldoende nadruk hebben gekregen uit angst voor potentiële toxiciteit. Er zijn geen gecontroleerde klinische trials in de literatuur over de veiligheid en werkzaamheid in het eerste trimester; de meeste gegevens zijn gebaseerd op "accidental exposure". In een grote prospectieve studie (de zogenaamde Malpro-studie) met meer dan niet-immune reizigers werden slechts 236 vrouwen zwanger tijdens het gebruik van (diverse) malaria chemopro:tylactica. Deze "accidental" gegevens zullen nooit voldoende data opleveren om een goede afweging te maken tussen risico op bijwerkingen en gunstig preventief effect op de malaria. Zwangere vrouwen staan in het algemeen afkerig tegen gebruik van medicijnen. Echter uit de beschikbare schaarse literatuur komt een foetaal verlies van 5-10% naar voren, gelijk aan dat in de algemene populatie (8-14%) en aanzienlijk lager dan de geschatte 50% abortus in niet-immune vrouwen met malaria_l'i Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op congenitale afwijkingen, behalve voor de tetracyclines, dat wil zeggen er is geen indicatie voor zwangerschapsonderbreking bij vrouwen die per ongeluk toch sulfadoxinefpyrimethamine, mefloquine of halofantrine hebben gebruikt in het eerste trimester. De keuze in middelen voor chemopro:tylaxe is niet groot. In het eerste trimester is alleen te kiezen tussen chloroquine, proguanil, de combinatie van beide of dapsonefpyrimethamine (Maloprim). Maloprim is als combinatietablet niet verkrijgbaar in Nederland, wel beide bestanddelen apart. Vanaf de 13e week is mefloquinepro:tylaxe ook veilig. Malaria in de zwangerschap moet snel en optimaal behandeld worden. In het eerste trimester zijn alleen kinine en chloroquine bruikbaar, maar nadien ook sulfadoxinefpyrimethamine of mefloquine, al lijkt in Thailand mefloquinetherapie geassocieerd met een verhoogd risico op een doodgeboren kind (Prof. P.A. Kager, persoonlijke mededeling). Literatuur 1) McGregor IA. Epidemiology, malaria and pregnancy. Am] Trop Med Hyg 1984; 33: ) Brabin B]. The risks and severity of malaria in pregnant women. Applied Field Research in Malaria; Reports, No.1 UNDPfWorld Bank/WHO-Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases, Geneva, ) Fried M, Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondroitin Sulfate A in the human placenta. Science 19%; 272: ) Matteelli A, Donato F, Shein A, Muchi JA et al. Malarial infection and birthweight in urban Zanzibar, Tanzania. Ann Trop Med Parasitol1996; 90: ) Gilles HM, Warrel! DA. Bruce-Chwatt's Essential malariology, 1993; 3e ed. blz.46. 6) Phillips-Howard PA, Wood D. The safety of antimalarial drugs in pregnancy. Drug Safety 1996; 14:

8 Jaargang 8 I 997 nummer I I INFECTIEZIEKTEN BULLETIN 7) Gilles HM. Lawson 1B, Sibelas M et al. Malaria, anaemia and pregnancy. Ann Trop Med Parasitol1969; 63: ) White N1. Warrel! DA, Chanthavanice P et al. Severe hypoglycemia and hyperinsulinaemia in falciparum malaria. N Eng! 1 Med 1983; 309: ) Nathwani D, Currie DF, Do u glas 1G et al. Plasmodium falciparum malaria in pregnancy: a review. Br] Obstet Gynaecol 1992; 99: ) Anonymous. Malaria in pregnancy. Lancet 1983; ii: ) Looareesuwan S, Phillips RE, White NJ et al. Q]Jinine and severe falciparum malaria in late pregnancy. Lancet 1985; ii: } Phillips RE, Looareesuwan S, White NJ et al. Quinine pharmacokinetics and taxicity in pregnant and lactating wamen with falciparum malaria. Br] Gin Pharmacol 1986; 21: ) Hart W. Naunton RF. The ototoxicity of chloroquine phosphate. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1%4; 80: ) Parke A. Antimalarial drugs and pregnancy. Am 1 Med 1988; 85 Suppl 4A: ) Lery M, Buskila D, Gladman DD et al. Pregnancy outcome following first trimester exposure to chloroquine. Am 1 Perinatol 1991 ; 8: ) Wolfe M, Cordero 1- Safety of chloroquine in chemosuppression of malaria during pregnancy. BM1 1985; 290: ) Phillips-Howard PA, Steffen R, Kerr L, et al. Safety of mefloquine and other antimalarial agents in the firs t trimester of pregnancy. Bull World Health Organ. in press. 18} Nosten F, Karbwang 1. Wh i te N1 et al. Mejloquine antimalarial prophylaxis in pregnancy: dose finding and pharmacokinetic study. Br 1 Gin Pharmacol 1990; 30: } WHO drug information 19%;10:58-61.Mefloquine, an update on safety issues. 20) Collignon P, Hehir 1. Mitchell D. Successful treatment of faleiparum malaria in pregnancy with mejloquine. Lancet 1989; I: ) Davis TME, Dembo LG, Kaye-Eddie SA, et al. Neurological, cardiovascular and metabolic efects of mejloquine in healthy volunteers: a double-blind, placebo-controlled trial. Br 1 Gin Pharmacol1996; 42: ) Edstein MD, Veenendaal JR. Hyslop R. Excretion of mefloquine in human breast milk. Chemotherapy 1988; 34: ) Karbwang 1. Wh i te N]. Ginical pharmacokinetics of mejloquine. Ginical Pharmacokinetics 1990; 19: } Wangboomkul ], Wh i te N1, Nosten F, et al. Single do se pharmacokinetics of proguanil and its metabolites in pregnancy. Eur 1 Gin Pharmacol1993; 44: ) Watkins WM, Brandling-Bennett AD, Nevill CG, et al. Chlorproguanilfdapsone for the treatment of non-severe Plasmodium fa lciparum infection in Kenya: a pilot study. Trans Roy Soc Trap Med Hyg 1988; 82: ) Schultz L1, Steketee RW. Macheso A, et al. The efficacy of antimalarial regimens containing sulfadoxinefpyrimethamine andfor chloroquine in preventing peripheral and placenta! Plasmodium falciparum infection among pregnant women in Malawi. Am 1 Trop Med Hyg 1994; 51: ) Keuter M, van Eijk A, Hoogstrate M, et al. Comparison of chloroquine, pyrimethamine-sulfadoxine, and chlorproguanil and dapsone in the treatment of pregnant and non-pregnant wamen, Kakamega district, Kenya. BM] 1990; 301: ) Greenwood AM, Menendez C, Todd j, et al. The distributton of birth weights in Gambian wamen who received malaria chemoprophylaxis during their first pregnancy and in control wamen. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1994; 88: ) Guo-Qjao L, Xing-Bo G, Lin-Chun F, et al. Ginical trials of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1994;88 Suppl.1:

9 INFECTIEZIEHEN BULLETIN Jaargang nummer I I Malaria in Nederland 350r ~ ,... t---r-- 2so _r t--- J! 200 "Q, :; "'150 r r f r Figuur 1. Aangifte van malaria, (Bron: RIF) t C1995 D l~ :g V ~~ :Sl N " ' ~ < Figuur 2. Continent waar infectie met malaria is opgelopen, (Bron: RIF) V " ~ 100 a "' :J1995 ot9% :-l 1 1 I n I' Figuur 3. Soorten malaria (Bron:RIF) 241

10 Jaargang nummer 11 INFECTIEZIElTEN BULLETIN Bijwerkingen van malariaprofylaxe M.M. Riemsdijk*, B.H.Ch. Stricker* Abstract Malaria prophylaxis becomes more and more important because of an increase of travelers to endemie malaria countries. The drugs that are used as prophylaxis are discussed and their sideeffects are mentioned. There is a high incidence of side-effects from mefloquine, but in general not very serious. The results of three recently pu- blished Dutch studies are discussed. They all show that side-effects of mefloquine can occur. To detect possible side-effects one can start taking prophylaxis three weeks befare departure. If necessary the prophylaxis can be changed in time. lnf Bull 8( I I): Inleiding Het profylactisch gebruik van geneesmiddelen tegen malaria wordt steeds belangrijker gezien de sterke toename van het aantal reizigers dat naar tropische gebieden. In de onderstaande tekst bespreken wij de bijwerkingen van de geneesmiddelen die ter profylaxe van malaria gebruikt worden. De veiligheid van het gebruik van deze middelen tijdens de zwangerschap of borstvoeding wordt elders in dit bulletin behandeld. Malariaprofylaxe Foliumzuurantagonisten De foliumzuurantagonisten antagoneren het enzym dihydrofolaat-reductase waardoor de parasiet geen folinezuur meer kan vormen en er een elementaire bouwsteen voor nucleïnezuren gaat ontbreken. Een voorbeeld hiervan is proguanil (Paludrine ). Proguanil wordt snel geresorbeerd en omgezet in de werkzame metaboliet cycloguanil. Maximale bloedspiegels van proguanil worden binnen 3-4 uur bereikt en van cycloguanil binnen 5 uur. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 20 uur. De dosering van proguanil is afhankelijk van de leeftijd (volwassenen en kinderen vanaf 14 jaar: 200 mg per dag, kinderen 9-14 Afdeling Epidemiologie & Biostatistiek, sectie Farmaca-epidemiologie, Erasmus Universiteit Rotterdam. Drs M.M. Riemsdijk, apotheker - Sectie Geneesmiddelenbewaking, Inspectie voor de Gezond heidszorg, Dr B.H.Ch. Stricker, apotheker jaar 150 mg per dag, 5-8 jaar 100 mg per dag; 1-4 jaar 50 mg per dag en kinderen jonger dan 1 jaar 25 mg per dag). Het verdient de voorkeur proguanil steeds op hetzelfde tijdstip in te nemen, na een maaltijd en met water. Proguanil wordt vaak gebruikt in combinatie met chloroquine wanneer de resistentie voor chloroquine in het gebied wijd verbreid is. De profylaxe begint op de dag van vertrek naar het malariagebied en moet voortgezet worden tot ten minste vier weken na vertrek uit het desbetreffende gebied. 4-aminochinolinederivaten Chloroquine en hydroxychloroquine zijn voorbeelden van de 4-aminochinolinederivaten en zijn structureel verwant aan kinine. Het werkingsmechanisme van deze stoffen bij malaria is nog niet geheel opgehelderd. De middelen hebben een bloedschizonticide werking. Ze doden aseksuele erythrocytaire vormen van plasmadia en histolytische amoeben en hebben tevens anti-inflammatoire eigenschappen. Chloroquine wordt na orale toediening vrijwel volledig geresorbeerd en in hoge concentraties onveranderd opgeslagen in lever, nieren, milt, longen en melanine bevattende cellen in ogen, huid, hersenweefsel en ruggemerg. De plasma halfwaardetijd is dosisafhankelijk en kan 3-5 dagen bedragen. De dosering is afhankelijk van de leeftijd. Bij volwassenen bedraagt deze 300 mg per week na een startdosis van 300 mg per dag op 2 achtereenvolgende dagen. De profylaxe start bij voorkeur 1-2 weken voor aankomst in het endemisch gebied en wordt voortgezet tot vier weken na vertrek uit het endemisch gebied. 242

11 Jaargang nummer Tabel 1. Bijwerkingen van malariaprofylactica Proguanil (hydroxy) Chloroquine Mefloquine Misselijkheid/braken Maagpijn Diarree Buikpijn Anorexie Ulceratie van mond en keelholte Stornatiti Huidreacties Haaruitval Malaise Lichtovergevoeligheid Gehoorverlies / gewrichtspijn Zweten Visusstoornissen Evenwichtsstoornis Slaperigheid Slaapstoornissen Angst Verwardheid Rusteloosheid Concentratiestoornis Depressie Hallucinaties Psychotische reactie Paranoïde reactie Convulsie Persoonlijkheidsveranderingen bij epileptici 4-aminochinoline methanol-derivaten Mefloquine (Lariam ) is een 4-aminochinoline methanol-derivaat en is structureel verwant aan kinine en chloroquine. Het is werkzaam tegen alle soorten van malaria inclusief chloroquine- of multiresistente stammen van P.faldparum. Het werkingsmechanisme van mefloquine is tot op heden niet opgehelderd maar wordt verondersteld vergelijkbaar te zijn met dat van chloroquine. Mefloquine wordt snel geresorbeerd en zeer traag uitgescheiden. De halfwaardetijd ligt tussen de 11 en 37 dagen. Bij een wekelijkse dosering neemt de plasmaspiegel geleidelijk toe om na ongeveer zeven weken een 'steady state' te bereiken. De profylactische dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht maar bedraagt doorgaans 250 mg per week. De behandeling dient drie weken voor vertrek naar het endemische gebied te worden gestart en na vertrek uit dit gebied vier weken te worden voortgezet. Bijwerkingen In tabel 1 zijn de bijwerkingen weergegeven die in de literatuur toegeschreven zijn aan het gebruik van proguanil, chloroquine en mefloquine. Tijdens het 243

12 ~ Jaargang gebruik van proguanil komen voornamelijk ulceraties van mond- en keelholte en maag-darmklachten voor. De incidentie van deze bijwerkingen wordt geschat op 1040%. (Hydroxy) Chloroquine heeft een smalle therapeutische breedte en veroorzaakt veel bijwerkingen wanneer het in hoge doseringen gebruikt wordt. Maagdarrnstoornissen, huidreacties en afwijkingen van het bloedbeeld kunnen voorkomen. Tevens zijn visusstoornissen en retinopathie bekende bijwerkingen van chloroquine. Neurologische symptomen beginnen met duizeligheid, braken en hoofdpijn en verergeren snel tot depressie van het centrale zenuwstelsel. Bijwerkingen van mefloquine De incidentie van bijwerkingen tijdens het gebruik van rnefloquine is hoog, en wordt in de literatuur aangegeven als variërend van 47-90% bij volwassenen tot 57-61% bij kinderen. Deze bijwerkingen zijn over het algemeen mild van aard en de incidentie van bijwerkingen halveert ongeveer wanneer het gebruik gecontinueerd wordt. In twee vergelijkende trials is aangetoond dat de incidentie van bijwerkingen gedurende het profylactisch gebruik van rnefloquine vergelijkbaar is met het optreden van bijwerkingen gedurende het gebruik van chloroquine (37-47% versus 47-49%). De incidentie van ernstige neumpsychiatrische bijwerkingen wordt geschat op 1-5 per gebruikers en van milde neumpsychiatrische klachten wordt zeer wisselend opgegeven, variërend van 2-22% van de gebruikers. De incidentie van misselijkheid werd geschat op % van de gebruikers bij profylactisch gebruik. Dermatologische klachten zoals exantheem, pruritus en urticaria zijn gemeld bij 1-11% van de gebruikers. De afgelopen jaren is mefloquine regelrnatig in de lekenpers aan de orde gesteld, waarbij de vraag steeds speelt of de neumpsychiatrische effecten van rnefloquine naar ernst en frequentie aanvaardbaar zijn. Helaas is op dit moment onvoldoende bekend over de frequentie van deze effecten. Neumpsychiatrische effecten, zowel na therapeutische als profylactische behandeling met rnefloquine, werden meerdere keren beschreven. De meldingen hadden voornamelijk betrekking op jonge mensen zonder psychiatrische voorgeschiedenis die veelal geen andere geneesmiddelen gebruikt hadden. De klachten die gemeld werden betroffen voornamelijk milde vormen van depressiviteit, angst en slapeloosheid. Op dit moment wordt geschat dat ernstige neumpsychiatrische klachten, zoals psychosen, voorkomen bij 1 op de gebruikers. Onlangs is er een artikel verschenen waarin gesuggereerd werd dat bij rnefloquinegebruik niet meer klachten zouden optreden dan bij gebruik van andere malariaprofylaxe. 9 Het doel van dit onderzoek was het nummer I I INFECTIEZIEHEN BULLETIN in kaart brengen van gezondheidsklachten tijdens en na de reis bij gebruikers van mefloquine en deze te vergelijken met die bij andere reizigers naar de tropen. In het onderzoek werden 450 reizigers benaderd met vragenlijsten waarvan 321 hun medewerking verleenden (92 reizigers die geen malariaprofylaxe gebruikten, 109 reizigers die proguanil of de combinatie proguaniljchloroquine gebruikten en 120 reizigers die mefloquine gebruikten). In dit onderzoek had 16% van de rnefloquine en 8% van de proguanil of proguaniljchloroquine gebruikers last van duizeligheid en 11 versus 3% slaapstoornissen. De conclusie van dit onderzoek was dat mefloquine niet meer slaapstoornissen en somberheid veroorzaakt dan proguanil of de combinatie van proguanil en chloroquine. In dezelfde tijd werden er twee andere Nederlandse onderzoeken beschreven met een vrijwel gelijkluidende vraagstelling, uitgevoerd in de Travel Clinic van het Havenziekenhuis in Rotterdam10 en bij de GGD Maastricht.U Het Rotterdamse onderzoek heeft 1791 reizigers benaderd waarvan er 1501 (84%) gereageerd hebben. In dit onderzoek werd duidelijk onderscheid gemaakt tussen gebruikers van proguanil en de combinatie van proguanil en chloroquine. De resultaten toonden dat slaapstoornissen vaker voorkomen bij het gebruik van rnefloquine dan bij het gebruik van proguanil en bij reizigers die geen malariaprofylaxe gebruikten. Ernstige neuropsychiatrische klachten werden niet gevonden in dit onderzoek. Het Maastrichtse onderzoek heeft 454 reizigers telefonisch benaderd (300 reizigers namen deel aan het onderzoek) en heeft dezelfde onderzoeksgroepen vergeleken. De conclusies van dit onderzoek waren dat bijwerkingen (zoals depressie, en jeuk) tijdens het gebruik van rnefloquine veelvuldig voorkwamen en dat de cornpliance verminderd was door deze bijwerkingen. De resultaten van het Rotterdamse en het Maastrichtse onderzoek worden ondersteund door de internationale literatuur waaruit blijkt dat neuropsychiatrische bijwerkingen tijdens het gebruik van mefloquine kunnen voorkornen Aanbeveling Geneesmiddelen die ter profylaxe van malaria worden gebruikt kunnen bijwerkingen veroorzaken. Een goede malariaprofylaxe is belangrijk maar het dient zoveel mogelijk vermeden te worden dat dit gepaard gaat met ernstige bijwerkingen. Mefloquine kan waarschijnlijk milde tot ernstige neuropsychiatrische verschijnselen veroorzaken. Een mogelijkheid om deze bijwerkingen nog voor de reis te detecteren is het starten van profylactische toediening drie

13 Jaargang nummer 11 weken voor de vertrekdatum. De eventueel optredende bijwerkingen kunnen dan nog voor vertrek beoordeeld worden door de reiziger en (GGD) arts. Zonodig kan de malariaprofylaxe gewijzigd worden en de reitoch goed beschermd op reis gaan. Literatuur 1) Cook GC. Ad verse of chemotherapeutic agents used in tropical medicine. Drug 13(1): ) Phillips-Howard PA, ter Kuile FO. CNS adverse events associated with antimalarial agents. Faet Drug 1995; 12(6): ) Palmer SM, its antimalarial aetivity, pharmacokinetic properties and therapeutic 1993; ) Barrett adverse events associated with use and combinati on rjhnrnnwrnp and proguanil as antimalarial prcrphylaxis: tei<'vh,one survey of travellers. BMJ 1996;.>uuu.Jol. 5} R, Fuchs E, Schildknecht ], et al. Me.floquine compared with other malaria chemoprophylaetic regimens in tourists visiting east comments]. Lancet 1993; 341(8856): ) Luzzi GA, Peto TE. Adverse of antimalarials. An update ) Kuy A vd (ed) Farmacotherapeutisch Kompas 1997 Medische farmaceutische voorlichting 14e editie. Centrale Medische Phar maceutische Commissie van de Ziekenfondsraad, Amstelveen ) IGZ-Bulletin Malariaprofylaxe 9) Walters BA, Bosje T, Luinstra-Passchier MJ. Niet meer klachten bij me.floquine-gebruik dan bij malariaprofylaxe nmet andere middelen. NtvG 1997; 141(7): ) Riemsdijk MM. van, Klauw MM. van der, Heest JAC van, Reede RMC, Stricker BHCh. Neurops Clin Pharmacol 1997; 52: ) Hoebe C, Munter]. de, Thijs C. Adverse and compliance with me.floquine or Clin Pharmacol1997; 52: antimalarial chp mc nrlmn.vl~txi> Behandeling van ernstige malaria tropica met kinine en wisseltransfusie R.j.Ligthelm *, D.Overbosch Samenvatting Drie patiënten worden gepresenteerd die zeer succesvol voor hun ernstige gecompliceerde malaria tropica behandeld werden met een combinatie van intraveneuze kinine therapie en wisseltransfusies. De patiënten werden geselecteerd op de daarvoor gestelde criteria (infectiepercentage en orgaan complicaties) en behandeld vol gens een geprotocolleerd behandelingsschema dat in het Havenziekenhuis en Instituut voor Tropenziekte, Rotterdam gebruikt wordt voor alle gecompliceerde van malaria tropica. lnf Bull 1997; 8( 11 ): Abstract Three patients with malignant malaria faleiparum are discussed who successfully were treated with a combination of standard intravenons quinine and exchange transfusion. These patients were selected according to standard criteria (infection percentage and organ failure) and treated according to the protocol we have introduced in the Haven Hospita! and Institute for Tropical Diseases, Rotterdam for these patients. lnf Bult 1997; 8(11 ): ") Havenziekenhuis en Instituut voor Tropische Ziekten, Rotterdam. Dr R.j. Lighthelm, internist. Dr D. Overbosch, internist 245

14 jaargang nummer 11 INFECTIEZIEKTEN BUllETIN Inleiding Malaria tropica blijft een zorg in Nederland. Door het voortdurend toenemende aantal reizigers en de resistentie problemen van de verwekker Plasmodium falciparum tegen vele antimalaria middelen neemt de incidentie nog steeds toe. De ernst van het beloop van malaria tropica wordt bepaald door de mate van parasitaemie. In 1974 werd voor het eerst beschreven hoe het toepassen van wisseltransfusies naast de gebruike lijke therapie een verbetering van de prognose gaf. 1 De literatuur daarna heeft echter geen duidelijkheid geschapen over de voordelen van het toevoegen van wisseltransfusies aan de therapie. De literatuur is moeilijk te beoordelen door het ontbreken van standaard methoden voor het toedienen van de wisseltransfusies en het ontbreken van een controlegroep. 2 Dit laatste is overigens een moeilijk oplosbaar dilemma. Onze ervaring met de eerste drie patiënten die wij volgens een protocol behandelden voor hun ernstige malaria trapica wordt besproken. Op grond van criteria die in het artikel worden besproken werden deze drie patiënten geselecteerd voor behandeling met een combinatie van intraveneus toegediende kinine en wisseltransfusies. In ons protocol worden patiënten uitsluitend behandeld met gefiltreerde erythrocyten in de hoop om de problematiek van de poly-transfusé te voorkomen. Casus 1: Een 17 jarige vrouw werd opgenomen een week na terugkeer van een vakantie in Malawi. Zij was daar met haar ouders te voet en per openbaar vervoer rondgetrokken. Geen van hen had preventieve rnaatregelen tegen malaria genomen daar men meende een dusdanige tropenervaring te hebben dat men geen risico liep. Drie dagen na terugkeer was haar vader elders opgenomen met een P.falciparum infectie. Vanaf die dag was patiënte ziek thuis gebleven met koude rillingen, hoofdpijn en een droge hoest, er bestond anorexie en in de loop van de dagen kreeg zij frequente brijïge ontlasting. Uiteindelijk werd door een familielid een beoordeling in het ziekenhuis geregeld. Bij opname werd een zieke, bleke jonge vrouw gezien, die alhoewel zij adequaat reageerde licht soporeus was. Zij maakte een matig gedehydreerde indruk. De temperatuur bedroeg 41 graden Celsius, de bloeddruk 100/50, de pols 100 regulair aequaal per minuut. Aan hart en longen werden normale bevindingen gedaan, de lever tikte net aan, de milt was niet vergroot, verdere bevindingen bij lichamelijk onderzoek waren allen normaal. Het laboratorium onderzoek liet een infectie zien met P.falciparum: 12%. Voor de verdere laboratorium uitslagen zie tabel1. In de uren na opname werd zij behandeld met een oplaad dosis kinine van 20 mgfkg lichaamsgewicht in 4 uur toegediend, daarna 10 mg kinine/kg lichaamsgewicht in 8 uur per continu infuus toegediend. Daarnaast werden er wisseltransfusies toegediend, 3 liter bloed werd afgenomen en zij kreeg 6 gefiltreerde erythrocyten (GE) en 4 fresh frozen plasma (FFP) toegediend in de eerste 12 uur van opname, het percentage parasieten was toen reeds gedaald tot 2%. De wisseltransfusies werden daarna gestaakt (zie tabel 2). De Tabel1. Laboratorium uitslagen. casus 1 Hemoglobine rnrnolfl 4.9 Hernatocri te 0.20 Hemoglobine na 24 uur 6.7 Thrornbocyten 13 Kreatinine rnrnolfl 74 Bilirubine urnolfl 76 LDHE/1 340 casus 2 casus Tabel 2. Percentage parasieten bij opname, na 12, 24 en 48 uur. casus 1 casus 2 casus 3 % parasieten opname 12% 13% 20% schizonten 3 % parasieten 12 uur 2 % 11 % 9 % % parasieten 24 uur 0.1 % 5 % < 1 % % parasieten 48 uur 0.1 % 1 % 0.1 %

15 Jaargang nummer I I dag daarop werd de kinine gestaakt, na 24 uur werd nog 1500 mg halfan toegediend. Casus 2 :Een 38 jarige zeeman was reeds 7 dagen ziek op zee en sinds 3 dagen bestond anurie. Op de 2e dag dat hij ziek was, werd een Franse havenarts geconsulteerd die geen diagnose stelde. Het schip bleek in de voorafgaande weken meerdere West Afrikaanse haven steden aangedaan te hebben. Bij opname werd een ernstig zieke man gezien met 39 graden koorts. Er bestond een anurie. Er bleek een P.falciparum infectie van 16% met 3 schizonten te bestaan. Voor verdere uitslagen zie tabell. Gestart werd met kinine behandeling en wisseltransfusies (zie tabel 2). Na 6 uur begon de diurese goed op gang te komen. In totaal werden 10 GE's en 7 FFP's toegediend. Casus 3 : een 39 jarige vrouw geboren in Mozambique en sedert 5 jaar in Nederland woonachtig, was recent teruggekeerd van een verblijf van 3 weken in Mozambique. Tijdens deze reis had zij geen profylaxe gebruikt. De dag na terugkeer kreeg zij koorts met griepachtige verschijnselen, hoesten, spierpijn en later hoofdpijn en braken. Bij opname toen zij ongeveer 6 dagen ziek was werd een zeer zieke vrouw gezien met 40 graden koorts, een normale bloeddruk en een pols van 92 regulair aequaal. Het laboratorium onderzoek (zie tabell) liet verder een sterke links verschuiving en tekenen van intravasale stolling zien. In de bloeduitstrijk werd een infectie met P.falciparum : 20% gezien zonder schizonten. Zij werd behandeld met kinine intraveneus en wisseltransfusies. Zij kreeg in totaal 6 GE en 4 FFP toegediend. Binnen 16 uur was de parasitaemie gedaald tot onder de 1% en waren de intravasale stolling en leverfuncties gecorrigeerd. Bespreking De kans op ernstige complicaties bij malaria tropica, verwekt door P.falciparum, hangt nauw samen met het infectiepercentage. De achtergrond van de toepassing van wisseltransfusies in de behandeling van deze patiënten berust op 3 gedachten: een snelle daling te bewerkstelligen van het infectiepercentage, het corrigeren van de vaak ernstige anemie en de theoretische gedachte dat toxische factoren die bijdragen aan de aan de ernstige ziektetoestand van de patiënt zo verwijderd worden Over de toepassing van wisseltransfusies bij kinderen is iets meer literatuur voorhanden 4 die overigens door het ad hoc toepassen ervan geen duidelijke uitspraak mogelijk maakt over de gunstige resultaten hiervan. Ten aanzien van volwassenen is veel minder gepubliceerd en bovendien vaak anekdotisch. In onze kliniek is daarom een prospectieve studie gestart om een uitspraak te kunnen doen over de toepasbaarheid van de behandeling en het effect op het herstel. De eerste melding over het toepassen van wisseltransfusies dateert al uit De resultaten in kleine groepen patiënten die over het algemeen niet goed gestandaardiseerd waren1 zijn wisselend en wat moeilijk te interpreteren. Alle patiënten die bij ons voldoen aan de hierboven gestelde criteria zullen met wisseltransfusies behandeld worden in combinatie met standaard doseringen intraveneus toegediende kinine. In dit artikel wordt melding gemaakt van de eerste 3 patiënten. De procedure van de wisseltransfusies uitgevoerd op de intensive care afdeling verliep bij alle drie de patiënten zonder problemen. De daling van de parasitaemie was bij alle drie zeer snel (zie tabel 2). De klinische toestand van alle drie de patiënten verbeterde zienderogen in de eerste 24 uur. Patiënte 1 was 6 uur na de start van de therapie geheel helder, patiënt 2 begon 3 uur na de start van de therapie te plassen en bij patiënte 3 was 24 uur na op name de intravasale stolling en de leverfunctie stoornis volledig gecorrigeerd. lndicoties wisseltronsfusies Patiënten komen in aanmerking voor wisseltransfusies bij een van de volgende kenmerken : meer dan 10% oude trofozoiëten, aanwezigheid van delingsvormen (schizonten) en orgaanschade zoals nierinsufficiëntie, shock, coma, convulsies, longoedeem, diepe anaemie, ernstige acidose ( ph < 7.25 ) diffuse intravasale stolling, macroscopische hemoglobinurie en hyperbilirubinaemie (> 50 Tmolfl). Procedure Terwijl via een lijn bloed wordt afgenomen wordt via de andere lijn de kinine gegeven, de gefiltreerde erythrocyten (GE) en fresh frozen plasma (FFP). Afgenomen bloed wordt zorgvuldig gewogen en in de vorm van GE en FFP teruggegeven. De ervaring leert dat om een reductie in de parasitaemie te krijgen van 50 % ongeveer 5 GE's met 4 FFP nodig zijn. De wisseltransfusie wordt gecontinueerd tot een parasitaemie van < 5 % is verkregen. Literatuur 1) Burchard G], Kroeger ], Knobloch] et al. Exchange blood transfusion in severe falciparum malaria : retrospeetive evaluation of 61 patients treated with, compared to 63 patients treated without, exchange transfusion. Trap Med Int Health 1997; 2(8):

16 Jaargang nummer 11 INFECTIEZIEKTEN BULLETIN I 2) Wilkinson R1, Brown 1L, Pasvol G, et al. Severe falciparum malaria: predicting the effect of exchange transfusion. QJM 1994; 87 (9): Fontes C], Munhoz S. Severe falciparum malaria with hyperparasitaemia; management without exchange blood transfusion. Trop Med Int Health 19%; 1{6): ) McCaslin RI, Pikis A, Rodriquez JA]. Pediatrie Plasmodium faleiparum malaria: a ten year experience from Washington, DC. Pediatr Infect Dis ; 13{8) : ) Kager PA, Zijlmans CWR, Boele van Hensbroek M, et al. De behandeling van malaria. Ned Tijdschr Geneesk. 1997; 141 {37): ) White N]. The Treatment of Malaria. New Eng 1 Med 19%; 335{11): ) Miller KD, Greenberg AE, Campbell CC. Treatment of Severe malaria in the United States with a continuous inji.lsion of quinidine gluconate and exchange transfusion. New Eng 1 Med 1989; 321{2): KORT NIEUWS Het Landelijk Coöordinatiecentrum Reizigersadvisering H. Schilthuis * Inleiding Jaarlijks gaan zo'n Nederlanders naar bestemmingen in Afrika, Azië en Zuid-Amerika. 1 Meer dan de helft van deze reizigers krijgt te maken met een of ander gezondheidsprobleem. Het meest voorkomende probleem is reizigersdiarree; men kan zich hiertegen niet van te voren beschermen. Maar ook andere infectieziekten vormen een belangrijk probleem voor de reiziger. In Nederland wordt bij ongeveer 700 reizigers per jaar malaria geconstateerd. 2 Het toenemende reisverkeer vergroot ook de mogelijkheden voor import van infectieziekten die zich vervolgens in Nederland verspreiden zoals hepatitis A. In 1995 besloot de Inspectie Gezondheidszorg (IGZ) haar uitvoerende taken op het gebied van de reizigersgeneeskunde over te dragen aan een groep deskundigen, de zogenaamde 'Brede Werkgroep Reizigersadvies- en Vaccinatiebeleid'. Voor de uitvoerende taken werd het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR) opgericht. Dit Bureau LCR is een samenwerkingsverband van de LVGGD en de GG&GD Amsterdam en is ondergebracht bij deze GG&GD. Doelstelling en werkwijze Het belangrijkste doel van het LCR is het uniformeren en verbeteren van de kwaliteit van de reizigersadvisering in Nederland. Hiertoe geeft het LCR een aantal standaarden (protocollen) uit. Deze protocollen liggen niet vast; de steeds veranderende epidemiolo- gie van tropische- maar ook andere ziekten, het ontstaan van resistentie van met name de malariaparasiet en de ontwikkeling van nieuwe vaccins en andere producten maken dat de protocollen steeds moeten worden aangepast. Het Bureau LCR houdt de ontwikkelingen bij op het gebied van de reizigersgeneeskunde en past de protocollen aan. Daarnaast kan het Bureau LCR behulpzaam zijn de juiste informatie te verstrekken voor die mensen die om wat voor reden dan ook, een specifiek advies nodig hebben dat niet in het standaard advies past. Met name voor reizigers die medicijnen gebruiken, of voor hen die overgevoelig zijn voor een bepaald geneesmiddel of vaccin of voor degene die een bijzondere reis gaat maken, is het van belang om een advies "op maat~ te kunnen geven. De eerder genoemde Brede Werkgroep bepaalt het inhoudelijk beleid van het LCR. In deze werkgroep hebben vrijwel alle medische groepen die werkzaam zijn op het gebied van de reizigersadvisering zitting. Uit deze groep is de Kleine Werkgroep gevormd die de protocollen en andere adviezen voorbereidt en voorlegt aan de Brede Werkgroep. Het Bureau LCR vormt het secretariaat van zowel de Brede als de Kleine Werkgroep. Door deze constructie wordt een breed draagvlak gewaarborgd waardoor de standaarden van het LCR als normgevend kunnen worden aangemerkt. De reizigersgeneeskundigen worden door de Inspectie Gezondheidszorg (IGZ) getoetst aan de hand van richtlijnen zoals die door het LCR zijn uitgegeven. Het personeel van het Bureau LCR werkt mee op ) Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering, Amsterdam. H. Schil thuis, arts

17 INFECTIHIEKTEN BULLETIN Jaargang nummer Reizigers 1995 bestemmingen waarvoor vaccinatieadviezen gelden 110 Europa 52 Midden Amerika 45 Zuid Amerika 1000 tallen totaal reizigers het vaccinatiebureau van de GGD Amsterdam om praktijkervaring op te doen, om knelpunten in de standaarden op te sporen en om de LCR-adviezen in de praktijk toetsen. Daarnaast neemt het bureau LCR ook deel aan het Landelijk Overleg Infectieziekten (LOI). Het Praeventiefonds heeft het Bureau LCR een startsubsidie toegekend om een deel van de lopende kosten de eerste drie jaar te dekken. Deze is onvoldoende om de totale kosten te dekken en instanties die gebruik maken van het Bureau LCR moeten een bijdrage leveren. Welke informatie biedt het bureau LCR? Er is een aantal kernactiviteiten van het Bureau LCR aan te geven. Pit betreft in de eerste plaats de standaarden aan de hand waarvan reizigersadviseurs een advies geven. Daarnaast bestaat de landenlijst die per land aangeeft welke vaccinaties en malariaprofylaxe gelden en die enkele land-specifieke gezondheidsrisico's beschrijft, zoals hepatitis B, bilharzia en Japanse encefalitis. Deze lijst dient actueel gehouden te worden en moet regelmatig worden herzien. De protocollen "Reizigersadvisering" bevatten uitgebreide informatie over de diverse vaccins, over indicaties en contra-indicaties. Er zijn protocollen geschreven over de reiziger met speciale gezondheidsproblemen, over het opzetten van een vaccinatiebureau en over de preventie van ziektes waartegen niet gevaccineerd kan worden. Deze protocollen worden zo nodig herzien. Het Bureau LCR geeft aanvullend informatie aan professionals over epidemieën en andere gezondheirlsproblemen die van belang zijn voor de reiziger. Er bestaat een telefoondienst voor de reizigersadviseurs om zo nodig een advies op maat te kunnen geven. Een faxdienst zorgt dat spoedeisend zaken zo snel mogelijk aan reizigersadviseurs worden doorgegeven. Het gaat vooral om het melden van epidemieën. Naast deze kernactiviteiten onderneemt het Bureau LCR ook een aantal zaken om de reizigersgeneeskunde te bevorderen zoals het uitbrengen van voorlichtingsmateriaal. Het Bureau LCR werkt ook mee aan de totstandkoming van folders van ándere instanties om ervoor te zorgen dat de informatie die dergelijke folders bevat strookt met de landelijke richtlijnen. Ook kan advies worden ingewonnen over producten op gebied van reizigersgeneeskunde. 249

18 Jaargang nummer 11 INFECTIEZIElTEN BULLETIN Voor wie is het bureau LCR? Het Bureau LCR geeft informatie aan allen die op een verantwoorde manier reizigers adviseren ten aanzien van hun gezondheid op reis. In eerste instantie betreft het de GGD's, travel-clinics en bedrijfsgeneeskundige diensten. Daarnaast kunnen ook huisartsen gebruik rnaken van het Bureau LCR. Reisorganisaties, reisbureaus en touroperators kunnen informatie van het Bureau LCR krijgen over gezondheidsaspecten van hun reizen. Apothekers, farmaceutische industrieën of importeurs van farmaceutische producten kunnen informatie over medicijnen of producten inwinnen. Het LCR geeft geen directe informatie aan de individuele reiziger. Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering National Coordination Centre for Traveliers Health P.O. Box 1008 NL BA Amsterdam Tel: 31-2ü Fax: 31-2Q Hschilth@lcr.nl Tenslotte Het LCR heeft een aantal uitvoerende taken die voorheen door de Inspectie werden uitgevoerd, overgenomen. Het LCR is opgezet om de reizigersadvisering in Nederland te uniformeren en om de kwaliteit ervan te verbeteren. Het Bureau LCR, die de uitvoerende instelling van de LCR structuur is, biedt ondersteuning aan alle reizigersadviseurs in Nederland. Literatuur 1) CBS Tabellenrapport lange vakanties ) Reep - van den Bergh, CMM, Doeters van Leeuwen WM, Kessel RPM van, Lelijveld ]LM. Malaria : onderrapportage en risico schatting voor tropenreizigers. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1996; 140: LANDELIJK COÖRDINATIECENTRUM REIZIGERSADVISERING BREDE WERKGROEP REIZIGERSADVIES & VACCI ATIEBELEID = vert g nwoordiging beroep groep I Malaria Werkgro p (Huisartsen) ~ Bureau LCR (Apothekers) (Reiswereld)

19 Jaargang nummer Malariabulletin Eind november zal een herzien malariabulletin verschijnen. Het bulletin heeft in grote lijnen dezelfde opzet als het bulletin uit 1996, er wordt echter meer aandacht geschonken aan alternatieve preventie strategiën om de rol van mefloquine (Lariam"') terug te dringen. Door de veronderstelde en ten dele ook reële bijwerkingen van mefloquine is het middel voor veel reizigers minder aanvaardbaar geworden als profylaxe. Het malaria-advies is nu meer gedifferentieerd naar verblijfsplaats en verblijfsduur dan eerder het geval was. Dit betekent dat mefloquine in het algemeen niet meer aan zal worden voorgeschreven die slechts kortdurend een laag risico lopen. Verder is het noodbehandelingsbeleid aangepast naar aanleiding van het van de markt nemen van Fansidar. Het landelijk beleid met betrekking tot malariaprofylaxe wordt bepaald door de Malaria Werkgroep. Deze groep bestaat uit een aantal experts op het gebied van de malaria behandeling en profylaxe en kwam tot stand op initiatief van de Inspectie Gezondheideszorg (IGZ). Deze werkgroep maakt sinds 1997 deel uit van de Brede Werkgroep Reizigersadvies en vaccinatiebeleid (zie bijdrage Landelijk Coördinatie centrum Reizigersadvisering (LCR)). In de toekomst zal het malariabulletin via het Bureau LCR worden uitgegeven en uitsluitend nog worden verspreid onder de bij het LCR aangesloten reizigersadviseurs. j. van Wijgaarden, Inspectie Gezondheidszorg Sterfte bij explosies van virale gastro-enteritis: een onderschat probleem? Explosies van virale gastra-enteritis komen veel voor, met name in situaties waar veel personen met verhoogd risico bij elkaar zijn, zoals ziekenhuizen, kinderdagverblijven, en verpleeg/verzorgingstehuizen. Hoewel explosies van gastra-enteritis worden gezien als belastend - mede door het hoge ziekteverzuim vanwege getroffen personeelsleden- wordt algemeen aangenomen dat de aandoening relatief onschuldig is. De vraag is of dat wel terecht is. Het is bekend dat gastra-enteritis kan leiden tot sterfte. Ouderen hebben daarbij door hun afnemende weerstand een verhoogd risico 1 2, met name wanneer zij in een verpleeghuis/verzorgingstehuis wonen2.3: in die situatie kan de case fatality rate tot 10 keer zo hoog zijn als bij explosies in andere groepen 3. Gangarosa et aj.l schatten de case-fatality rate van gastra-enteritis bij gehospitaliseerde ouderen (<:: 70 jaar) op 2.4%, gebaseerd op ontslagdiagnoses van ziekenhuizen. Zij vonden dat 85% van alle sterfte ten gevolge van diarree in de VS niet bij jonge kinderen voorkomt maar juist bij ouderen. Een belangrijke risicofactor was het wonen in een instelling. Overigens wordt in het merendeel van de sterftegevallen geen oorzakelijk agens genoemd. Wel was er een duidelijke winterpiek in de gastra-enteritis-geassocieerde sterfte, ook nadat gecorrigeerd werd voor het voorkomen van pneumonie als indicator voor influenza-gerelateerde sterfte. Zij suggereren dat deze winterpiek (deels) door enterale virussen veroorzaakt wordt. In Engeland en Wales zijn in de periode sterfgevallen ten gevolge van infectieuze gastraenteritis bij ouderen geregistreerd op in totaal gevallen van gastro-enteritis. 4 In Nederland worden- op basis van ICD-9 codes -jaarlijks gemiddeld 0.3 sterfgevallen per personen van alle leeftijden geregistreerd voor gastro-enteritis. 5 Dit is vermoedelijk een onderrapportage, omdat veel sterfgevallen niet nauwkeurig worden opgegeven en bij 251

20 Jaargang nummer 11 INFECTIEZIEKTEN BUllETIN onderliggend lijden de uiteindelijke doodsoorzaak moeilijk is aan te geven. 5 bestaande registraties kan hierin duidelijkheid ver schaffen. In 1996 hebben wij structureel de explosies van gastrcrenteritis, die door behandelend artsen aan GGD's werden gemeld, onderzocht op het aandeel van virusinfecties. In totaal werden door 27 van de 60 GGD's 69 explosies gemeld. Daarbij werden bij 60 van de 69 explosies (87%) small-round-structured virussen (SRSV) als vermoedelijke oorzaak aangemerkt. 6 7 Het merendeel (84%) van de explosies vond plaats in instellingen, zoals verpleeg/verzorgingstehuizen (59%) en ziekenhuizen (25%). In totaal was van 22 SRSV-geassocieerde explosies in instellingen bekend hoeveel bewoners daadwerkelijk ziek werden. Dit waren 1100 personen. In totaal zijn bij deze 22 explosies 10 personen met diarree (0.9%) overleden. Dit is waarschijnlijk een onderschatting. aangezien deze informatie niet actief door ons werd verzameld. Ook Djuretic et al. melden SRSV-geassocieerde sterfte. 8 Uiteraard is hiermee niet gezegd dat infecties met SRSV een belangrijke doodsoorzaak zijn voor ouderen. Bovenstaande getallen zijn slechts indicatief, de exacte doodsoorzaken bij de 10 gemelde gevallen zijn niet vastgesteld, en er is niet gekeken naar sterfte in dezelfde periode in soortgelijke groepen personen zonder gastrerenteriris als controlegroep. De anamnese bij de 10 gemelde gevallen was echter suggestief (sterf te tijdens een episode van diarree). wat zou kunnen betekenen dat SRSV explosies niet zo onschuldig zijn als wellicht wordt aangenomen. Onderzoek gericht op gastrcrenteritis-geassocieerde sterfte aan de hand van M. Koopmans, Laboratorium voor Infectieziekteonderzoek (L/0), RIVM Literatuur 1) Gangarosa GE, Glass RI, Lew ]F, Boring jr. Hospitalizations in volving gastraenteritis in the USA, 1985: the special burden among the elderly. Am] Epidemiol1992;135: ) Lew, ].F., Glass, R.I., Gangarasa, R.E., Cohen, I.P., Bern, C., Moe, C.L. Diarrheal deaths in the USA, 1979 through A special problem for the elderly. ]AMA 1991 ;265: ) Levine WC, Smart ]F, Archer DL, Bean NH, Tauxe RV Foodbor ne disease outbreaks in nursing homes, 1975 through JAMA 1991;266: ) Djuretic T, Ryan M, Felming DM, Wal! P. Infectious intestinal disease in elderly people. Commun. Dis Rep CDR 19%;6:R Rev 5) Hoogenboom AMM. Infectieziekten van het maagdarmkanaal In: Ruwaard D en Kramers P. Volksgezondheid Toekomst Verkenningen. Sdu Uitgeverij, Den Haag 1993: ) Vinjé, ]., and Koopmans, M. The role of SRSV in outbreaks of gastraenteritis in The Netherlands. Proceedings ESVV symposium on caliciviruses, Reading, UK September, 19%: ) Vinjé ], Altena S, Koopmans M. The incidence of outbreaks of gastraenteritis associated with SRSV JID 1997, in press. 8) Dj uretic T, Wal! PC, Ryan M, Evans HS, Adak GK, Cowden ]M. General outbreaks of infectious intestinal disease in England and Wales 1992 to Commun. Dis Rep CDR Rev 19%;6:R Rectificatie 8. I 0 Helaas sluipt er in elk bulletin een aantal fouten. In het afgelopen nummer (8.10) waren dat de volgende: Pagina 213: tabel 2 laatste kolom betreft Percentage MRSA Pagina 213: tabel 3 laatste kolom betreft Onderzocht aantal Pagina 213: figuur 1 X-as: û-25-3Q-35% Pagina 214, 2e alinea: Het grote verschil in resistentie tegen amoxicilline en penicilline komt niet alleen doordat amoxicilline een iets sterkere werking heeft tegen enterakokken dan penicilline maar ook doordat het vastgestelde gevoeligheidsbreekpunt van penicilline (0,25 mg/l) veel lager ligt dan dat van amoxicilline (2,0 mg/l) waardoor meer stammen als gevoelig voor amoxicilline worden aangemerkt. Pagina 220: Het artikel op deze pagina betrof een persbericht van de Wereld Gezondheidsorganisatie. Meer informatie te vinden op het Internet op de WHO home page 252